彭 宇，江志紅，王志海

(湛江中心人民醫(yī)院 a.新生兒科；b.康復(fù)科，廣東 湛江 524045)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)起源于胚胎和胎兒早期，其發(fā)育過程很復(fù)雜，在不同的胚胎發(fā)育期受到不同的影響可導(dǎo)致不同的畸形，如神經(jīng)管發(fā)育、胼胝體發(fā)育不良、腦灰質(zhì)異位等，臨床表現(xiàn)不一，預(yù)后普遍不良[1]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形是最主要的先天性胎兒畸形，在活產(chǎn)兒中的發(fā)生率0.1%～0.2%，而胎兒的檢出率可達(dá)0.4%，其中以神經(jīng)管發(fā)育不良(neural tube defects，NTDs)最常見，各種畸形往往伴發(fā)腦積水，也是引起胎死宮內(nèi)、新生兒死亡以及新生兒殘疾等重要原因[2-4]。胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，主要認(rèn)為是遺傳因素以及環(huán)境因素等共同作用的結(jié)果。

VANGL基因包括VANGL1和VANGL2，是平面細(xì)胞極性(planar cell polarity, PCP)過程中的核心基因之一，對(duì)神經(jīng)胚形成時(shí)建立PCP和調(diào)節(jié)匯聚延伸過程起關(guān)鍵作用。而VANGL1基因定位在染色體1p13.1, 由521個(gè)氨基酸組成，包括4個(gè)跨膜(TM)區(qū)和胞漿區(qū)，一個(gè)PDZ結(jié)構(gòu)域，屬于高度保守的膜蛋白，如果在PCP過程中其受到干擾，就有可能導(dǎo)致不同程度NTDs的發(fā)生[5]。目前人 類基因突變信息庫(HGMD，http://www.hgmd.cf.ac.uk)已報(bào)道VANGL1中的一些錯(cuò)義突變與NTDs 相關(guān), 國內(nèi)外有文獻(xiàn)報(bào)道VANGL1的錯(cuò)義突變檢出超過10種，目前國內(nèi)兒科界未見致病性VANGL1錯(cuò)義突變引起NTDs的報(bào)道，本文報(bào)道1例包含VANGL1基因致病性錯(cuò)義突變c.542G>A(p.R181Q)的先天性中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)合畸形患兒的臨床特征、預(yù)后和遺傳學(xué)分析，為本病診治提供參考。

1 臨床資料

1.1病例介紹 患兒男，3天，39+1周，因“發(fā)現(xiàn)腦膜膨出10 min”于2017-08-21轉(zhuǎn)外院新生兒科?；純合礕3P2，2017-08-18因“疤痕子宮”行在外院剖宮產(chǎn)出生，出生史無特殊。父母體健，非近親結(jié)婚。母孕期按時(shí)產(chǎn)檢，孕21周起胎兒彩色超聲發(fā)現(xiàn)胎兒腦室增寬及腦膜膨出，剖宮產(chǎn)1次，曾孕2月余胎兒宮內(nèi)胚胎停育1次，平素月經(jīng)規(guī)律，否認(rèn)家族史，有一個(gè)健康姐姐。

入院查體：體重3.34 kg, 意識(shí)清，反應(yīng)可，皮膚紅潤，未見出血點(diǎn)、瘀點(diǎn)瘀斑，前囟平軟，大小約2.5 cm×2.5 cm，顱縫分離約0.5 cm，頭圍34 cm, 右后頂部可見約40 mm×40 mm×45 mm的腫塊(透光實(shí)驗(yàn)陽性)(圖1～2)，腫塊質(zhì)軟、邊界清，后囟約0.5 cm×0.5 cm, 張力不高。雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射靈敏，落日征(-)。余查體大致正常。

輔助檢查：孕21周胎兒四維彩色超聲提示雙側(cè)腦室稍增寬(左側(cè)10 mm，右側(cè)11 mm)；孕27周胎兒彩色超聲提示腦膜膨出(大小約32 mm×25 mm×15 mm)，雙側(cè)腦室稍增寬(左側(cè)12 mm，右側(cè)10 mm)；孕36周彩色超聲提示腦膜膨出(大小約45 mm×33 mm×48 mm)，雙側(cè)腦室稍增寬(左側(cè)13 mm，右側(cè)11 mm)；以上彩色超聲的頭圍測(cè)量均未見異常。外院輔助檢查：胸部X線、腹部彩色超聲(肝、膽、胰、脾、腎)未見異常。心臟彩色超聲提示動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(2.5 mm)，卵圓孔未閉(2.3 mm)。頭顱磁共振平掃+MRA提示：①后頂部腦膜腦脊液膨出(腦脊液滲透至雙頂部皮下)；②雙側(cè)額葉腦白質(zhì)區(qū)、雙側(cè)側(cè)腦室邊緣腦灰質(zhì)異位；③雙側(cè)小腦半球、胼胝體發(fā)育不良，雙側(cè)側(cè)腦室擴(kuò)張，小腦扁桃體低位；④脊柱MR平掃未見異常(圖3～4)。頭顱CT平掃+三維重建：①后頂部腦膜腦脊液膨出(腫塊大小約38 mm×40 mm×43 mm)；②雙側(cè)小腦半球、胼胝體發(fā)育不良，腦灰質(zhì)異位；③腦積水?；純喝旧w核型分析未見異常。

圖1 腦膜膨出 圖2 腦膜膨出透光試驗(yàn)陽性 圖3 腦室增寬及腦灰質(zhì)異位 圖4 雙側(cè)小腦半球、胼胝體發(fā)育不良

1.2全外顯子二代測(cè)序及結(jié)果 外院用EDTA 抗凝管分別采集患兒及其父母靜脈血各2 ml，然后由北京邁基諾基因科技股份有限公司收集標(biāo)本并進(jìn)行全外顯子二代測(cè)序，基因測(cè)序檢查示VANGL1基因變異，患兒家系的VANGL1基 因外 顯 子 分 析 結(jié) 果 示：患兒(男，常染色體顯性遺傳)攜 帶 一 個(gè) 錯(cuò) 義 突 變c.542G>A(p.R181Q)，受檢人之父該位點(diǎn)雜合變異，受檢人之母該位點(diǎn)無變異，見圖5。該變異不屬于多態(tài)性位點(diǎn)，在人群中發(fā)生頻率極低，HGMD 專業(yè)版數(shù)據(jù)庫已報(bào)道與NDTs相關(guān)。有國外文獻(xiàn)報(bào)道 NDTs患者VANGL1基因上檢出的錯(cuò)義突變還有另外9種[6]，見表1。另外，該患兒還伴有SPTBN2、GRN等基因突變，但是其基因臨床意義未明，如SPTBN2基因突變可能導(dǎo)致精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、小腦萎縮等。

圖5 患兒家系VANGL1基因外顯子分析結(jié)果

表1 10種 NDTs患者VANGL1基因上檢出的錯(cuò)義突變類型

1.3治療與預(yù)后 患兒因“先天性顱內(nèi)多發(fā)畸形”轉(zhuǎn)外院治療，外院住院第3天行“腦膜膨出切除及修補(bǔ)術(shù)”，術(shù)中切開囊壁可見富含水分的結(jié)締組織，灰白色，軟。顱骨缺損大小約10 mm×10 mm, 自破損處顱骨膨出的硬膜囊約10 mm×15 mm×20 mm。術(shù)中出血約30 ml, 過程順利。術(shù)后患兒無特殊不適，但前囟逐漸增大，術(shù)后10 d復(fù)查頭顱CT及三維重建提示腦積水較前稍加重。術(shù)后13 d返家，出院時(shí)頭圍37 cm，前囟約4.5 cm×4.5 cm，張力高，顱縫分離約0.7 cm，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3 mm, 對(duì)光反射靈敏，落日征可疑陽性。該患兒出院后未規(guī)律至我院或外院隨訪，生后8月余返回我院門診進(jìn)行兒童保健，體重10.54 kg, 身長(zhǎng)74.3 cm, 頭圍48 cm，前囟張力高，寬約4.5 cm×4.5 cm, 雙眼內(nèi)斜視，獨(dú)坐可，不會(huì)爬，扶站不穩(wěn)，精神可(圖6)。0～6歲小兒神經(jīng)心理發(fā)育評(píng)估提示：大運(yùn)動(dòng)7個(gè)月，精細(xì)運(yùn)動(dòng)7個(gè)月，適應(yīng)能力8個(gè)月，語言8個(gè)月，社交行為8個(gè)月，發(fā)育商89分。復(fù)查頭顱MR提示：雙側(cè)側(cè)腦室增寬，雙側(cè)額葉腦白質(zhì)區(qū)及雙側(cè)側(cè)腦室邊緣見結(jié)節(jié)狀灰質(zhì)信號(hào)影，考慮腦灰質(zhì)異位及腦積水(圖7～8)。滿2周歲電話隨訪，家屬述體重、身高、言語及社交無特殊，會(huì)跟跳廣場(chǎng)舞，前囟未閉, 約0.5 cm×0.5 cm，無抽搐、尖叫。

圖6 8月齡能獨(dú)坐 圖7 8月齡腦積水加重 圖8 8月齡側(cè)腦室灰質(zhì)異位

2 討 論

先天性中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形種類繁多，確診主要依靠產(chǎn)前或者產(chǎn)后的頭顱彩色超聲及頭顱磁共振，往往是多種畸形同時(shí)并存，兩種或者以上畸形并存又稱為復(fù)合畸形。多年前國內(nèi)學(xué)者認(rèn)為約60%查不出病因, 20%為遺傳因素, 10%為自發(fā)性染色體突變, 另外 10%由環(huán)境因素如感染、缺血或中毒等原因所致[7]。最近國外學(xué)者對(duì)涵蓋歐洲640萬新生兒的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)：共4927例先天性大腦畸形，整體發(fā)病率約0.098%，其中以胼胝體畸形發(fā)病率最高(0.033%)，大約70%可以產(chǎn)前診斷(產(chǎn)前診斷的胎兒59%被終止妊娠)，此外總的活產(chǎn)兒占比55%，3%是自然宮內(nèi)死亡[8]。

本患兒二代外顯子基因測(cè)序分析出VANGL1基因有1個(gè)雜合突變：c.542G>A(p.R181Q)，該突變被國外學(xué)者證實(shí)具有 NDTs致病性[6]。2011年國內(nèi)學(xué)者在對(duì)中國人群神經(jīng)管缺陷VANGL1基因突變的篩查及關(guān)聯(lián)的研究中發(fā)現(xiàn)c.640C>T及c.1127A>G兩個(gè)錯(cuò)義突變，但以上兩個(gè)突變?cè)诮】等巳阂部蓹z出，研究者推測(cè)VANGL1基因錯(cuò)義突變是否發(fā)病可能還與環(huán)境有關(guān)[9]。

腦膜膨出是孕早期神經(jīng)管發(fā)育異常所致的畸形，目前已有研究表明孕前服用葉酸可降低其發(fā)生率[10]。產(chǎn)前彩色超聲診斷的要點(diǎn)如下：胎兒顱骨連續(xù)性中斷、自缺損處向外膨出包塊(部分案例可見某個(gè)時(shí)段膨出物消失，又稱時(shí)間性漏診[11])及膨出物為液性。治療上有腦脊液外滲的腦膜或脊膜膨出因擔(dān)心顱內(nèi)感染需急診手術(shù)，其余一般可擇期手術(shù)，有學(xué)者認(rèn)為最遲應(yīng)在3周歲內(nèi)手術(shù)干預(yù)，但術(shù)后應(yīng)注意腦積水加重的可能, 而手術(shù)的目的是切除膨出的囊、回納和保護(hù)有功能的神經(jīng)組織, 沒有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的單純腦膜膨出經(jīng)過切除后是可以治愈的[12-13]。

腦灰質(zhì)異位是一種較為少見的先天畸形, 是神經(jīng)元移行障礙性疾病的一種, 在孕12周左右神經(jīng)母細(xì)胞增殖遷移過程中受干擾因素的影響而發(fā)生。影像學(xué)上MRI將腦灰質(zhì)異位分為室管膜下、皮層下和帶狀灰質(zhì)異位，表現(xiàn)為毛糙呈“鋸齒狀”或“連續(xù)波浪狀”結(jié)節(jié)樣圖像，T2加權(quán)顯示略高信號(hào)，T1加權(quán)顯示略低信號(hào)，但只有典型的室管膜下型灰質(zhì)異位產(chǎn)前超聲才能診斷。有研究表明腦灰質(zhì)異位產(chǎn)前彩色超聲平均診斷孕周為(29.1±4.9)周, 全部(100%)病例在中晚孕期做出診斷, 最早診斷孕周為19.5周, 最晚診斷孕周為40周[14]。從1994年開始有文獻(xiàn)報(bào)道該病可能與遺傳有關(guān)，最終發(fā)現(xiàn)部分患者由于X連鎖遺傳性FLNA基因和ARFGEF2基因突變所致[15]。此類患兒新生兒期可出現(xiàn)喂養(yǎng)困難、肌張力低下等非特異性表現(xiàn)，此后發(fā)病多見于難治性癲癇及智力障礙，越接近兒童期發(fā)病率越高，以對(duì)癥支持治療為主，包括藥物和手術(shù)治療[16]。

術(shù)前患兒頭顱磁共振檢查提示腦膜腦脊液膨出、腦積水、腦灰質(zhì)異位、胼胝體發(fā)育不良等；術(shù)后腦積水較前加重，頭圍明顯增寬，8月齡復(fù)查頭顱磁共振提示只有腦積水及腦灰質(zhì)異位，結(jié)合腦灰質(zhì)異位有一定比例合并胼胝體發(fā)育不良[17], 故高度懷疑該患兒依然存在胼胝體發(fā)育不良，前后影像學(xué)的差異可能是不同醫(yī)生閱片水平差異所致。

不管腦膜膨出，還是腦灰質(zhì)異位等顱內(nèi)畸形，往往都伴隨腦積水，本患兒滿2周歲，前囟依然未閉，高度懷疑存在腦積水。目前對(duì)于嬰幼兒期的先天性腦積水，一般采取定期隨訪，除非出現(xiàn)明顯腦積水引起的壓迫癥狀才考慮干預(yù)，有文獻(xiàn)提示口服藥物治療效果微乎其微，主要以手術(shù)治療為主[18]。

綜上所述，該患兒應(yīng)定期隨訪，需要再次復(fù)查頭顱磁共振評(píng)估腦積水程度及有無胼胝體發(fā)育不良，及時(shí)完善腦電圖檢查，此后的重點(diǎn)在于神經(jīng)系統(tǒng)功能、智力和癲癇的監(jiān)測(cè)，預(yù)后情況仍不明朗。