周 彬，曾詞正，黃宇戈，鐘娩玲，吳家園

(1.廈門市兒童醫(yī)院(復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院廈門醫(yī)院) 兒童重癥醫(yī)學(xué)中心，福建 廈門 361006；2.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 兒童醫(yī)學(xué)中心，廣東 湛江 524001)

膿毒癥是指宿主對(duì)感染反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年約有300萬(wàn)新生兒及120萬(wàn)兒童被診斷為膿毒癥，膿毒癥的患病率為2.9%，病死率約為3.5%[2-3]。膿毒癥作為一種危急重癥，嚴(yán)重影響兒童的生命健康及預(yù)后。因此，如何早期診斷、治療及評(píng)估膿毒癥的預(yù)后一直是國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的重點(diǎn)內(nèi)容。

兒童序貫器官功能障礙(pediatric sequential organ failure assessment，pSOFA)評(píng)分作為兒童膿毒癥診斷和預(yù)后評(píng)估的新標(biāo)準(zhǔn)，近年來(lái)被推薦使用，國(guó)內(nèi)外學(xué)者的研究表明，它在兒童膿毒癥預(yù)后評(píng)估中具有重要意義[4-5]。然而，在成人序貫器官功能障礙評(píng)分(sequential organ failure score，SOFA)基礎(chǔ)上建立的pSOFA評(píng)分，仍然存在許多不足之處[6-7]。感染和器官功能障礙是膿毒癥發(fā)生發(fā)展的兩個(gè)重要因素，它們?cè)谀摱景Y預(yù)后評(píng)估中起著重要作用。在pSOFA評(píng)分中缺乏感染相關(guān)的生物標(biāo)志物將有可能導(dǎo)致兒童膿毒癥的過(guò)度診斷和治療[6-8]。

細(xì)菌感染是兒童膿毒癥最常見的病因[9]。C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)和降鈣素原(procalcitonin，PCT)是細(xì)菌感染的傳統(tǒng)生物標(biāo)志物，在兒童膿毒癥的診斷和預(yù)后評(píng)估中起著重要作用[10-14]。

本研究旨在探討pSOFA評(píng)分聯(lián)合CRP、PCT對(duì)兒童膿毒癥預(yù)后評(píng)估的影響，以確認(rèn)pSOFA評(píng)分中缺乏感染相關(guān)的生物標(biāo)志物是否會(huì)降低童膿毒癥診斷的特異性，從而指導(dǎo)臨床診療。

1 資料與方法

1.1病例選擇 本研究采用單中心觀察性研究方法，回顧性收集2018年8月至2019年8月我院兒童重癥監(jiān)護(hù)病房(pediatric intensive care unit，PICU)住院的712例患兒的臨床資料，包括：年齡、性別、PICU住院時(shí)間、總住院時(shí)間、感染部位、病原體、需要機(jī)械通氣、機(jī)械通氣時(shí)間、是否持續(xù)泵入血管活性藥物、機(jī)械通氣時(shí)間、格拉斯哥昏迷評(píng)分、胃腸功能、入院后28天生存結(jié)局，以及入院后第1個(gè)24小時(shí)內(nèi)的血清CRP、PCT濃度、pSOFA評(píng)分相關(guān)指標(biāo)等，選擇每個(gè)指標(biāo)的最差值計(jì)算pSOFA得分[15]。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)共289例患兒被納入研究，根據(jù)28天生存結(jié)局分為生存組和死亡組，見圖1。

圖1 研究對(duì)象納入流程圖

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 符合2005年國(guó)際兒科會(huì)議膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[16]；(2) 年齡：新生兒到年滿 14 周歲； (3) 臨床資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 患有自身免疫性缺陷??； (2) 患有血液腫瘤性疾病； (3) 服用免疫抑制劑類藥物； (4) 因疾病需長(zhǎng)期服用激素； (5) 研究者認(rèn)為患兒不適合參與研究者(包括：存在遺傳代謝性疾病、存在嚴(yán)重的創(chuàng)傷應(yīng)激反應(yīng)等)； (6) 臨床資料不完整。

1.2倫理審批 本研究所收集資料均為臨床危重病人常用指標(biāo)，并不增加患兒痛苦、不加重患兒病情、不增加患兒家屬經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，符合倫理學(xué)要求。因本研究為回顧性觀察研究，獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批件號(hào)：PJ2020-089)，患兒監(jiān)護(hù)人知情同意豁免。

1.3樣本量計(jì)算 本研究的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為AUC，目的是評(píng)價(jià)pSOFA評(píng)分聯(lián)合CRP、PCT等感染相關(guān)生物標(biāo)志物在重癥監(jiān)護(hù)室膿毒癥患兒診斷及預(yù)后評(píng)估中的作用。最新的文獻(xiàn)報(bào)道顯示：pSOFA評(píng)分受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)為0.937，且存活組與死亡組人數(shù)之比為37[5]；本研究顯著水平(a)取0.05，檢驗(yàn)效能(1-b)取0.8，存活組與死亡組人數(shù)間比值取50；本研究為回顧性橫斷面研究，脫落率為0%；經(jīng)Pass15，ROC_Test for ROC Curve軟件進(jìn)行樣本量估算，總共需要153名膿毒癥患兒。

2 結(jié) 果

2.1入選病例總體情況 共289例患兒被納入本研究，其中存活組254例(87.9%)，死亡組35例(12.1%)；男性188例(65.1%)，女性101例(34.9%)，男女比例(1.86∶1)；中位年齡為6(2，24)月。

在289例患兒中，PICU住院時(shí)間為(6.8±8.2)天，總住院時(shí)間為(12.4±10.8)天；血清CRP濃度為7.3(2.9、21.5) mg/L，血清PCT濃度為0.4128 (0.1、2.1) μg/L；感染灶：感染灶不明82例(28.4%)，呼吸系統(tǒng)感染149例(51.6%)，消化系統(tǒng)感染10例(3.5%)，泌尿系統(tǒng)感染11例(3.8%)，神經(jīng)系統(tǒng)感染24例(8.3%)，循環(huán)系統(tǒng)感染1例(0.3%)，血源性感染5例(1.7%)，其他部位感染7例(2.4%)；病原體：病原體不明232例(80.3%)，肺炎鏈球菌4例(1.4%)，腸桿菌1例(0.3%)，鮑曼不動(dòng)桿菌3例(1.0%)，銅綠假單胞菌6例(2.1%)，金黃色葡萄球菌4例(1.4%)，大腸埃希菌3例(1.0%)，白色念珠菌7例(2.4%)，沙門菌2例(0.7%)，埃及嗜血桿菌1例(0.3%)，沃氏葡萄球菌2例(0.7%)，腸球菌1例(0.3%)，巨細(xì)胞病毒12例(4.2%)，流感病毒1例(0.3%)，皰疹病毒4例(1.4%)，腺病毒1例(0.3%)，腸道病毒71型1例(0.3%)，肺炎支原體4例(1.4%)。

2.2兩組基礎(chǔ)資料比較 兩組性別、感染灶、病原體、PICU住院時(shí)間、總住院時(shí)間、血清CRP濃度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；但在年齡、是否連續(xù)泵入血管活性藥物、機(jī)械通氣時(shí)間、格拉斯哥昏迷評(píng)分、胃腸功能、血清PCT濃度方面，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表1。

表1 兩組住院期間臨床資料比較

2.3二元logistic回歸分析結(jié)果 pSOFA評(píng)分和是否連續(xù)泵入血管活性藥物是膿毒癥兒童預(yù)后不良的高危因素(P<0.05)，見表2。

表2 影響膿毒癥患兒預(yù)后的高危因素的二元logistic回歸分析結(jié)果

2.4各種指標(biāo)對(duì)膿毒癥患兒死亡的預(yù)測(cè)能力 CRP預(yù)測(cè)膿毒癥患兒死亡的ROC曲線AUC為：0.547(95%CI：0.488-0.606)，Z=0.819，P=0.4016；PCT為：0.667(95%CI：0.609-0.721)，Z=2.953，P=0.0031；而pSOFA+CRP、pSOFA+PCT與pSOFA評(píng)分的AUC均為：0.947(95%CI：0.914-0.970)，Z=28.149，P<0.05，見表3，圖2～3。

表3 CRP、PCT與pSOFA評(píng)分聯(lián)合診斷對(duì)重癥監(jiān)護(hù)室膿毒癥患兒死亡的預(yù)測(cè)能力

圖2 CRP、PCT與pSOFA評(píng)分對(duì)重癥監(jiān)護(hù)室膿毒癥患兒死亡的預(yù)測(cè)能力

圖3 CRP、PCT與pSOFA評(píng)分聯(lián)合診斷對(duì)重癥監(jiān)護(hù)室膿毒癥患兒死亡的預(yù)測(cè)能力

2.5各種指標(biāo)在兒童膿毒癥嚴(yán)重程度預(yù)測(cè)能力的驗(yàn)證結(jié)果 將254例存活組患兒根據(jù)是否伴有多器官功能障礙分為膿毒癥組211例(83.1%)與嚴(yán)重膿毒癥組43例(16.9%)；CRP、PCT、pSOFA評(píng)分、pSOFA+CRP和pSOFA+PCT對(duì)患兒膿毒癥嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)能力的AUC分別為：CRP 0.601(95%CI：0.538-0.662)0.05)，見表4，圖4。

表4 CRP、PCT、pSOFA評(píng)分、pSOFA+CRP和pSOFA+PCT對(duì)患兒膿毒癥嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)能力

圖4 CRP、PCT、pSOFA評(píng)分、pSOFA+CRP和pSOFA+PCT對(duì)患兒膿毒癥嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)能力

3 討 論

膿毒癥是宿主對(duì)感染反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙[1]。其本質(zhì)是感染導(dǎo)致機(jī)體炎癥反應(yīng)失衡，大量細(xì)胞因子釋放，激發(fā)機(jī)體氧化應(yīng)激、凝血系統(tǒng)反應(yīng)失衡，從而對(duì)機(jī)體組織、器官造成損傷[17]，且隨著膿毒癥研究的深入，膿毒癥的發(fā)生機(jī)制已逐漸涉及到細(xì)胞功能、代謝、基因和微循環(huán)等多種層面[18-19]。盡管膿毒癥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，但感染與器官功能障礙仍是其發(fā)生發(fā)展的重要組成部分。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，每年5歲以下兒童的死亡人數(shù)中約有100萬(wàn)人(約10%)是由膿毒癥引起的[20]。因此，如何早期識(shí)別膿毒癥，評(píng)估膿毒癥的嚴(yán)重程度和預(yù)后一直是國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)。

兒童器官功能障礙評(píng)分2(pediatric logistic organ dysfunction sore 2，PELOD2)、兒童多器官功能障礙評(píng)分(pediatric multiple organ dysfunction score，P-MODS)、兒童危重病例評(píng)分(pediatric clinical illness score，PCIS)等評(píng)分方法是以往常用于預(yù)測(cè)危重患兒預(yù)后的兒童危重評(píng)分，且許多研究表明這些評(píng)分方法在兒童危重癥預(yù)后評(píng)估中具有重要意義[15, 21-22]。但是這些危重癥評(píng)分方法，評(píng)分指標(biāo)多樣復(fù)雜，不利于臨床及時(shí)記錄。

近年來(lái)，SOFA評(píng)分因其評(píng)分方法簡(jiǎn)單有效，被廣泛用于成人膿毒癥預(yù)后評(píng)估。但其評(píng)估指標(biāo)參考數(shù)據(jù)來(lái)自于成人，故不適用于兒童[23-24]。國(guó)外學(xué)者通過(guò)參考成人SOFA、兒童PELOD2等評(píng)分指標(biāo)，并結(jié)合不同年齡層兒童生理特征制定了一個(gè)適用于兒童膿毒癥診斷的新標(biāo)準(zhǔn)，即pSOFA評(píng)分，并通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)pSOFA評(píng)分在PICU危重患兒的病情及預(yù)后評(píng)估中具有重要意義[4]。而且，Zhong等[5]學(xué)者對(duì)pSOFA評(píng)分在PICU膿毒癥患兒的預(yù)后評(píng)估中的作用進(jìn)行了驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)pSOFA評(píng)分的意義優(yōu)于其他評(píng)分系統(tǒng)，其AUC高達(dá)0.937。因此，pSOFA評(píng)分被推薦用于兒童膿毒癥診斷與預(yù)后評(píng)估。本研究再次驗(yàn)證pSOFA評(píng)分在膿毒癥患兒死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值較大(AUC 0.947，95%CI：0.914-0.970)；然而，pSOFA評(píng)分中缺乏感染相關(guān)生物標(biāo)志物指標(biāo)，有可能導(dǎo)致臨床工作者在使用pSOFA評(píng)分評(píng)估兒童膿毒癥時(shí)，忽視感染這一先決條件，將導(dǎo)致膿毒癥的過(guò)度診療[6]。

研究表明細(xì)菌感染是兒童膿毒癥最常見的病因[9]。CRP、PCT作為傳統(tǒng)的感染相關(guān)生物標(biāo)志物，目前仍被臨床廣泛使用。國(guó)內(nèi)外有大量文獻(xiàn)表明，外周血CRP、PCT水平能較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)感染及膿毒癥，對(duì)膿毒癥診斷及動(dòng)態(tài)評(píng)估膿毒癥嚴(yán)重程度及預(yù)后具有重要意義[25-27]。本研究發(fā)現(xiàn)CRP、PCT對(duì)重癥監(jiān)護(hù)室膿毒癥患兒死亡的預(yù)測(cè)能力的AUC分別為：0.547(95%CI：0.488-0.606)，0.667(95%CI：0.609-0.721)，可見CRP或PCT單因素對(duì)重癥監(jiān)護(hù)室膿毒癥患兒死亡的死亡預(yù)測(cè)能力較差，但PCT較CRP的預(yù)測(cè)能力稍強(qiáng)；這可能提示我們，感染并不是膿毒癥患兒的直接死亡原因，其僅僅是膿毒癥發(fā)生發(fā)展的啟動(dòng)因子，而由感染誘發(fā)的一系列炎癥免疫反應(yīng)失衡，從而造成的器官功能障礙才是膿毒癥的直接死亡原因，器官功能障礙與兒童膿毒癥的預(yù)后密切相關(guān)。這與第3次國(guó)際膿毒癥會(huì)議強(qiáng)調(diào)將器官功能障礙作為評(píng)價(jià)膿毒癥預(yù)后的主要指標(biāo)的原因相符合[16]。

而將CRP、PCT聯(lián)合pSOFA評(píng)分對(duì)重癥監(jiān)護(hù)室膿毒癥患兒死亡的預(yù)測(cè)能力的AUC均為：0.947(95%CI：0.914-0.970)，可見CRP、PCT聯(lián)合pSOFA評(píng)分對(duì)重癥監(jiān)護(hù)室膿毒癥患兒死亡有較強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力，但與單純用pSOFA評(píng)分對(duì)重癥監(jiān)護(hù)室膿毒癥患兒死亡的死亡預(yù)測(cè)能力并無(wú)差異(P>0.05)；并且在對(duì)存活組患兒膿毒癥嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)能力進(jìn)行分析，結(jié)果表明：pSOFA評(píng)分與pSOFA+CRP、pSOFA+PCT對(duì)膿毒癥患兒嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)價(jià)值大于CRP、PCT等感染相關(guān)生物標(biāo)志物；但是pSOFA評(píng)分與pSOFA+CRP、pSOFA+PCT間AUC比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

最終本研究結(jié)果表明在 pSOFA 評(píng)分中加入 CRP、PCT 等感染相關(guān)生物標(biāo)志物與單純用 pSOFA 評(píng)分相比并不能有效提高對(duì)重癥監(jiān)護(hù)室膿毒癥患兒的死亡預(yù)測(cè)能力，出現(xiàn)這種結(jié)果的原因可能是：(1)感染是膿毒癥的啟動(dòng)因子，而膿毒癥患兒的直接死亡原因在于機(jī)體失衡的炎癥風(fēng)暴所致的多器官功能障礙；(2)嚴(yán)重的膿毒癥、膿毒性休克造成組織器官功能障礙，產(chǎn)生釋放 CRP、PCT 等感染生物標(biāo)志物的細(xì)胞損傷，使血清中 CRP、PCT 濃度減低，從而無(wú)法起到協(xié)助診療的作用；(3)早期積極有效的抗感染治療與滯后的體液檢查，導(dǎo)致 CRP、PCT 等血清學(xué)檢查結(jié)果與臨床不符；(4)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)儀器和試劑盒的靈敏度不足，造成檢測(cè)誤差；(5)本研究為單中心、回顧性研究，研究時(shí)間短，樣本量小，可能存在選擇性偏倚；(6)本研究以患兒入住 PICU 后第1個(gè)24小時(shí)中的最差值進(jìn)行資料收集及危重癥評(píng)分，沒有進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，對(duì)膿毒癥嚴(yán)重程度的評(píng)估存在不足，均可能影響試驗(yàn)結(jié)果，需采用前瞻性、多中心、長(zhǎng)時(shí)間、擴(kuò)大樣本量的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

本研究的創(chuàng)新性：在膿毒癥研究的基礎(chǔ)上，將 CRP、PCT 等感染相關(guān)生物標(biāo)志物與膿毒癥pSOFA 評(píng)分進(jìn)行聯(lián)合，為制定出更完善的兒童膿毒癥早期診斷與預(yù)后評(píng)估方法奠定基礎(chǔ)。

本研究的不足：(1)本研究為回顧性橫斷面研究，不能強(qiáng)有力的說(shuō)明因果關(guān)系；(2)本研究為單中心、回顧性研究，研究時(shí)間短，樣本量小，可能存在選擇性偏倚；(3)本研究以患兒入住 PICU 后第1個(gè) 24 小時(shí)中的最差值進(jìn)行資料收集及危重癥評(píng)分，沒有進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，對(duì)膿毒癥嚴(yán)重程度的評(píng)估存在不足；(4)本研究樣本量太少，存在大量數(shù)據(jù)丟失，無(wú)法進(jìn)行 CRP、PCT 等指標(biāo)的分層分析，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)果可信度降低。

4 小 結(jié)

本研究通過(guò)探討 pSOFA 評(píng)分聯(lián)合 CRP、PCT 對(duì)膿毒癥患兒預(yù)后評(píng)估的作用，結(jié)果表明在 pSOFA 評(píng)分基礎(chǔ)上增加 CRP、PCT 等感染相關(guān)生物標(biāo)志物并不能增加對(duì)膿毒癥患兒預(yù)后的評(píng)估能力。因此在兒童膿毒癥的早期診斷、預(yù)后評(píng)估及治療中，應(yīng)更加注重器官功能損害，而不應(yīng)該過(guò)分依賴 CRP、PCT 等感染相關(guān)生物標(biāo)志物。

膿毒癥的發(fā)生發(fā)展離不開感染與器官功能損害，其中感染是因，器官功能障礙是果，感染誘發(fā)機(jī)體的炎癥免疫失衡是造成器官功能損害的主要機(jī)制，而器官功能障礙將直接影響患兒預(yù)后。盡管試驗(yàn)結(jié)論表明 CRP、PCT 聯(lián)合 pSOFA 評(píng)分并不能提高臨床兒童膿毒癥診斷及預(yù)后評(píng)估的能力，但仍不能忽視感染指標(biāo)在膿毒癥診斷及治療中的重要作用。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)、評(píng)估膿毒癥的器官功能損害及恢復(fù)情況，對(duì)膿毒癥患兒預(yù)后評(píng)估更具重要意義。