王程瑤, 張 政, 吳 靜

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 消化內(nèi)科, 北京 100050)

小腸腫瘤是一種罕見(jiàn)的消化道疾病, 在所有胃腸腫瘤中的占比不足5%。其中十二指腸是小腸腫瘤最常見(jiàn)的好發(fā)部位, 55%～82%的小腸腫瘤發(fā)生在此區(qū)域。十二指腸腫瘤根據(jù)組織學(xué)類型主要分為腺瘤和腺癌。在臨床實(shí)踐中十二指腸腺瘤性病變并不常見(jiàn), 主要有兩種類型, 其中大約60%存在于家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis, FAP)患者中[1-2], FAP是一種由APC腫瘤抑制基因突變引起的常染色體顯性疾病。幾乎所有的FAP患者(>90%)在其一生中都會(huì)經(jīng)歷十二指腸腺瘤, 約15%的患者可能患十二指腸癌和(或)壺腹癌[3-4]。其余40%的十二指腸腺瘤是散發(fā)的, 與任何遺傳疾病無(wú)關(guān)。根據(jù)發(fā)生部位的不同, 十二指腸腫瘤又進(jìn)一步分為壺腹型和非壺腹型[5]。值得一提的是, 腺瘤在十二指腸內(nèi)的位置與其發(fā)生潛在惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)高度相關(guān)， 壺腹型腺瘤在診斷性食管胃十二指腸鏡檢查(Esophagogastroduodenoscopy, EGD)中容易被漏診, 而且相比于起源于十二指腸其他部位的腺瘤更有可能發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。目前對(duì)十二指腸腺瘤和腺癌的發(fā)病機(jī)制知之甚少, 但大部分學(xué)者認(rèn)為十二指腸腺瘤與結(jié)直腸腺瘤類似, 通過(guò)涉及β-catenin通路經(jīng)歷腺瘤-癌途徑逐步向十二指腸腺癌發(fā)展, 過(guò)程中伴隨著包括APC、KRAS和p53等基因突變的積累。此外, 十二指腸腺瘤與結(jié)直腸腺瘤具有相同的形態(tài)學(xué)和分子特征, 也提示了它們的發(fā)生機(jī)制可能相似[6-8]。

相比于具有高度遺傳易感性的FAP患者, 不受任何遺傳背景影響的散發(fā)性十二指腸腫瘤(sporadic duodenal neoplasm, SDN)在以往的流行病學(xué)調(diào)查中很少見(jiàn)。據(jù)報(bào)道, 在接受EGD檢查的患者中, 散發(fā)性十二指腸腺瘤的檢出率不到0.4%。但是近年來(lái), 由于內(nèi)鏡檢查的進(jìn)步, SDN的檢出率也在不斷提高[9]。在過(guò)去的20年里, 多項(xiàng)回顧性研究表明SDN與結(jié)直腸腫瘤(colorectal neoplasm, CRN)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。歐洲胃腸內(nèi)鏡協(xié)會(huì)(ESGE)建議對(duì)尚未進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查的十二指腸腺瘤患者進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查。同樣根據(jù)美國(guó)胃腸內(nèi)窺鏡協(xié)會(huì)(ASGE)的觀點(diǎn), 對(duì)于沒(méi)有已知息肉病綜合征但發(fā)現(xiàn)十二指腸腺瘤的患者推薦進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查, 然而這一建議僅得到了較低水平證據(jù)(2C)的支持[10-11]。究其原因可能是該系列研究的規(guī)模較小, 方法學(xué)、研究患者和對(duì)照組的來(lái)源不同且仍存在少量研究結(jié)果不支持二者之間的相關(guān)性等, 這些都妨礙了對(duì)SDN和CRN之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度達(dá)成明確共識(shí)。此外關(guān)于SDN與不同類型的結(jié)直腸腫瘤之間的關(guān)系尚未得出統(tǒng)一結(jié)論。既往有一篇關(guān)于上消化道息肉與CRN的Meta分析報(bào)道, 但納入原始研究數(shù)量少, 且未進(jìn)行亞組分析[12]。本研究增加了8項(xiàng)新的原始研究, 并進(jìn)行了亞組分析, 以求得到更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBASE、Web of Science、Cochrabe Library數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn), 檢索時(shí)間為建庫(kù)到2021年6月, 檢索內(nèi)容為所有關(guān)于十二指腸腫瘤(包括十二指腸腺瘤和十二指腸癌)與CRN關(guān)系的病例對(duì)照研究或橫斷面研究。檢索由2名受過(guò)培訓(xùn)的人員, 按照自由詞與主題詞相結(jié)合的檢索方法獨(dú)立完成。檢索策略為(Colorectal Neoplasms[MeSH Terms]) OR (Colonic Neoplasms[MeSH Terms]) OR (Rectal Neoplasms[MeSH Terms]) OR (Colorectal Neoplasm) OR (Neoplasm, Colorectal) OR (Neoplasms, Colorectal) OR (Colorectal Tumors) OR (Colorectal Tumor) OR (Tumor, Colorectal) OR (Tumors, Colorectal) OR (Colorectal Cancer) OR (Cancer, Colorectal) OR (Cancers, Colorectal) OR (Colorectal Cancers) OR (Colorectal Carcinoma) OR (Carcinoma, Colorectal) OR (Carcinomas, Colorectal) OR (Colorectal Carcinomas) OR (Colonic Neoplasm) OR (Neoplasm, Colonic) OR (Neoplasms, Colonic) OR (Colon Neoplasms) OR (Colon Neoplasm) OR (Neoplasm, Colon) OR (Neoplasms, Colon) OR (Cancer of Colon) OR (Colon Cancers) OR (Cancer of the Colon) OR (Colonic Cancer) OR (Cancer Colonic) OR (Cancers, Colonic) OR (Colonic Cancers) OR (Colon Cancer) OR (Cancer, Colon) OR (Cancers, Colon) OR (Neoplasm, Rectal) OR (Rectal Neoplasm) OR (Rectum Neoplasms) OR (Neoplasm, Rectum) OR (Rectum Neoplasm) OR (Rectal Tumors) OR (Rectal Tumor) OR (Tumor, Rectal) OR (Neoplasms, Rectal) OR (Cancer of Rectum) OR (Rectum Cancers) OR (Rectal Cancer) OR (Cancer, Rectal) OR (Rectal Cancers) OR (Rectum Cancer) OR (Cancer, Rectum) OR (Cancer of the Rectum)) AND ((Duodenal Neoplasms[MeSH Terms]) OR (Duodenal Neoplasm) OR (Neoplasm, Duodenal) OR (Neoplasms, Duodenal) OR (Duodenal Cancer)OR (Cancer, Duodenal) OR (Cancer of the Duodenum) OR (Cancer of Duodenum)OR (Duodenum Cancer))) AND (control[Title/Abstract] OR cohort[Title/Abstract] OR retrospective[Title/Abstract] OR prospective[Title/Abstract] OR prevalence[Title/Abstract])。同時(shí), 對(duì)最新的綜述、臨床試驗(yàn)論文、查到的文獻(xiàn)和書目通過(guò)手工交互檢索進(jìn)行補(bǔ)充。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①病例組研究對(duì)象均為經(jīng)內(nèi)鏡和組織學(xué)證實(shí)十二指腸腫瘤(腺瘤或腺癌)診斷, 并接受結(jié)腸鏡檢查的患者；②研究類型為病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究或橫斷面研究；③研究?jī)?nèi)容明確涉及明確的十二指腸腫瘤與CRN的關(guān)系；④各文獻(xiàn)均明確報(bào)告十二指腸腫瘤與CRN關(guān)系研究的樣本量, 或可以通過(guò)原文數(shù)據(jù)推算得到。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①FAP、遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌(HNPCC)或家族性結(jié)直腸癌患者；②數(shù)據(jù)不完整或無(wú)法從文獻(xiàn)中得出各研究結(jié)果樣本量的文獻(xiàn)；③重復(fù)報(bào)告、質(zhì)量差、報(bào)道信息太少的文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)篩選和資料提取 文獻(xiàn)的篩選和資料提取, 由2名研究員獨(dú)立完成。篩選時(shí), 首先應(yīng)用 NoteExpress文件管理軟件剔除重復(fù)文獻(xiàn), 再通過(guò)閱讀標(biāo)題及摘要排除明顯不相關(guān)的研究, 最后閱讀全文, 按照既定的納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行納入與排除。對(duì)最終納入的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取, 內(nèi)容包括作者、發(fā)表年份、國(guó)家、樣本量、對(duì)照來(lái)源、匹配因素、結(jié)局、腫瘤類型以及研究類型。文獻(xiàn)篩選或資料提取過(guò)程中如有分歧, 2人通過(guò)協(xié)商解決, 仍不能達(dá)成相同意見(jiàn)時(shí), 由第3名研究者協(xié)助解決。

1.4納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 對(duì)納入的病例對(duì)照研究采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(NOS)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[13-14]。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括研究人群選擇、組間可比性、結(jié)果/暴露因素測(cè)量3個(gè)方面, 共8個(gè)條目, 總分9分, 7～9分為高質(zhì)量, 4～6分為中等質(zhì)量, <3分為低質(zhì)量；對(duì)納入的橫斷面研究采用美國(guó)衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究結(jié)構(gòu)(AHRQ)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。該量表共11各條目, 總分為11分, 8～11分為高質(zhì)量, 4～7分為中等質(zhì)量, <4分為低質(zhì)量。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究采用Review Manager 5.3軟件對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。首先進(jìn)行異質(zhì)性測(cè)試, 當(dāng)滿足P<0.1或I2>50%時(shí)考慮各研究之間的異質(zhì)性。如果各研究之間沒(méi)有異質(zhì)性, 則使用固定效應(yīng)模型分析研究指標(biāo)；如果各研究之間存在異質(zhì)性, 則使用隨機(jī)效應(yīng)模型來(lái)綜合分析指標(biāo)。使用優(yōu)勢(shì)比(odds radio,OR)衡量觀察指標(biāo), 各效應(yīng)值均采用95%置信區(qū)間(comfidence interval,CI)表示。采用倒漏斗圖檢驗(yàn)發(fā)表偏倚, 并進(jìn)行敏感性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果 計(jì)算機(jī)檢索文獻(xiàn)1 524篇, 手工檢索文獻(xiàn)5篇, 剔除重復(fù)文獻(xiàn)后為238篇, 通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要排除明顯不相關(guān)研究后得25篇, 閱讀全文, 按照嚴(yán)格的納入排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入文獻(xiàn)15篇, 其中14篇為病例對(duì)照研究, 1篇為橫斷面研究，見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2納入研究基本資料 納入15項(xiàng)研究中, 其中14項(xiàng)為病例對(duì)照研究, 共計(jì)病例組1 269例, 對(duì)照組204 658例。1項(xiàng)為橫斷面研究, 病例組17例, 對(duì)照組15例。納入研究相關(guān)信息見(jiàn)表1。

表1 Meta分析納入文獻(xiàn)基本信息

2.3質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 按NOS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入的14項(xiàng)病例對(duì)照研究進(jìn)行評(píng)分, 評(píng)分8顆星的研究5個(gè), 7顆星的研究5個(gè), 6顆星的研究1個(gè), 5顆星的研究3個(gè)。按AHRQ評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入的1項(xiàng)橫斷面研究進(jìn)行評(píng)分, 評(píng)分為7分，見(jiàn)表2～3。

表2 病例對(duì)照研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

表3 橫斷面研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1總體結(jié)果分析 14項(xiàng)病例對(duì)照研究和1項(xiàng)橫斷面研究探討了SDN患者發(fā)生CRN的風(fēng)險(xiǎn)，揭示了兩者之間存在相關(guān)性。其中一共包括1 286例病例組和204 673例對(duì)照組，在SDN患者中，CRN的檢出率為45.6%(578/1 286)，在對(duì)照組中，檢出率為42.6%(87 087/204 673)。由于所納入研究存在中度異質(zhì)性(I2=44%,P=0.03), 故采用隨機(jī)效應(yīng)模型, 合并OR值為2.61, 95%可信區(qū)間為2.03-3.34。見(jiàn)圖2。

圖2 散發(fā)性十二指腸腫瘤與CRN的關(guān)系

2.4.2亞組結(jié)果分析 針對(duì)研究間存在的異質(zhì)性進(jìn)行亞組分析。根據(jù)研究類型(病例對(duì)照研究vs橫斷面研究)、研究區(qū)域(亞洲 vs 歐洲 vs 美洲 vs 大洋洲)、對(duì)照選擇(健康人群 vs 非健康人群)、樣本量(<100 vs ≥100)；結(jié)直腸癌家族史(有 vs 無(wú))、SDN組織學(xué)類型(腺瘤 vs 腺癌 vs 腺瘤/腺癌)和SDN部位(非壺腹部 vs 壺腹部/非壺腹部)對(duì)合并數(shù)據(jù)進(jìn)行分層，根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的大小選擇分析模型，我們的結(jié)果顯示SDN發(fā)生部位可能是其與CRN相關(guān)性的病例對(duì)照研究中異質(zhì)性的潛在來(lái)源, 在所有SDN患者中, 發(fā)生在非壺腹部位的十二指腸腫瘤發(fā)生CRN的風(fēng)險(xiǎn)可能更高(OR=3.56, 95%CI=2.65-4.78)。見(jiàn)表4。

表4 散發(fā)性十二指腸腫瘤與CRN相關(guān)性的亞組分析

2.4.3不同結(jié)局指標(biāo)結(jié)果分析 對(duì)全部15項(xiàng)研究中涉及的對(duì)象依據(jù)發(fā)生的不同結(jié)局進(jìn)行分組。(1)SDN與結(jié)直腸增生性息肉：共納入3項(xiàng)研究, 各研究間異質(zhì)性顯著(I2=72%,P=0.03), 采用隨機(jī)效應(yīng)模型, 合并OR=1.75, 95%CI=0.49-6.30，提示SDN并不增加結(jié)直腸增生性息肉的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。(2)SDN與結(jié)直腸腺瘤：共納入13項(xiàng)研究, 各研究間具有中度異質(zhì)性(I2=46,P=0.03), 同樣采用隨機(jī)效應(yīng)模型, 合并OR=2.29 95%CI=1.74-3.02，提示SDN增加了結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。(3)SDN與進(jìn)展期結(jié)直腸腺瘤：共納入7項(xiàng)研究, 各研究間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=34,P=0.17), 采用固定效應(yīng)模型, 合并OR=2.83, 95%CI=2.27-3.53，提示SDN與進(jìn)展期結(jié)直腸腺瘤風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。(4)SDN與結(jié)直腸癌：共納入13項(xiàng)研究, 各研究間同質(zhì)性良好(I2=0,P=0.89), 采用固定效應(yīng)模型, 合并OR=2.87, 95%CI=1.96-4.02，提示SDN增加了結(jié)直腸癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。(5)SDN與進(jìn)展期CRN：共納入7項(xiàng)研究, 各研究間具有中度異質(zhì)性(I2=51,P=0.06), 采用隨機(jī)效應(yīng)模型, 合并OR=3.60, 95%CI=2.14-6.07，提示SDN顯著增加了進(jìn)展期CRN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外有5篇文章提供了調(diào)整后的OR(a OR)來(lái)評(píng)估SDN十二指腸腫瘤和結(jié)直腸腺瘤、結(jié)直腸癌之間的相關(guān)性。各項(xiàng)研究間同質(zhì)性良好(結(jié)直腸腺瘤：I2=22,P=0.28；結(jié)直腸癌：I2=0,P=0.80), 故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析, 結(jié)果仍提示SDN患者發(fā)生結(jié)直腸腺瘤/癌的風(fēng)險(xiǎn)增加(結(jié)直腸腺瘤：aOR=2.00, 95%CI=1.70-2.35；結(jié)直腸癌：aOR=3.33, 95%CI=1.69-6.56)。見(jiàn)圖3～4。

圖3 散發(fā)性十二指腸腫瘤與不同類型CRN之間的關(guān)系

圖4 散發(fā)性十二指腸腫瘤與結(jié)直腸腺瘤/癌之間的關(guān)系(a OR)

2.4.4不同部位、數(shù)目腫瘤結(jié)果分析 2篇文獻(xiàn)針對(duì)CRN所處的不同部位進(jìn)行了探討。對(duì)于腫瘤位于左半結(jié)腸者, 異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=17%,P=0.27), 采用固定效應(yīng)模型, 合并OR=1.37, 95%CI=1.16-1.62。對(duì)于腫瘤位于右半結(jié)腸者, 異質(zhì)性較大(I2=86%,P=0.06), 采用隨機(jī)效應(yīng)模型, 合并OR=2.01, 95%CI=0.67-5.98。3篇文獻(xiàn)針對(duì)CRN的數(shù)目進(jìn)行了探討, 其中對(duì)于單發(fā)CRN者，組內(nèi)異質(zhì)性不明顯(I2=0,P=0.66), 采用固定效應(yīng)模型, 合并OR=1.66, 95%CI=0.97-2.82。對(duì)多發(fā)CRN的結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，異質(zhì)性較大(I2=73,P=0.03), 采用隨機(jī)效應(yīng)模型, 合并OR=9.30, 95%CI=1.41-61.44。以上結(jié)果提示位于左半結(jié)腸、多發(fā)的CRN和SDN之間具有一定的相關(guān)性。見(jiàn)圖5～8。

圖5 散發(fā)性十二指腸腫瘤與不同部位CRN的關(guān)系(左半結(jié)腸)

圖6 散發(fā)性十二指腸腫瘤與不同部位CRN的關(guān)系(右半結(jié)腸)

圖7 散發(fā)性十二指腸腫瘤與不同數(shù)目CRN的關(guān)系(單發(fā))

圖8 散發(fā)性十二指腸腫瘤與不同數(shù)目CRN的關(guān)系(多發(fā))

2.5發(fā)表偏倚結(jié)果 倒漏斗圖顯示效應(yīng)值相對(duì)集中在圖形的中部, 呈現(xiàn)基本對(duì)稱的倒漏斗狀, 提示發(fā)表偏倚尚可，見(jiàn)圖9。

圖9 散發(fā)性十二指腸腫瘤與CRN關(guān)系的漏斗圖

2.6敏感性分析結(jié)果 一次性剔除一項(xiàng)研究的敏感性分析表明, Dariusz等[20]的研究對(duì)整體結(jié)果有明顯影響。退出本研究后OR為2.38(95%CI=2.07-2.74), 異質(zhì)性降低(I2=18%,P=0.26)。

3 討 論

雖然發(fā)生在十二指腸和結(jié)直腸的腺瘤在組織學(xué)上同屬腺瘤范疇, 但相比于結(jié)直腸腺瘤, 散發(fā)性十二指腸腺瘤是很罕見(jiàn)的, 既往的研究發(fā)現(xiàn)它們的生物學(xué)行為似乎相似, 但散發(fā)性十二指腸腺瘤局部切除后復(fù)發(fā)率高, 且很容易發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化而引起醫(yī)學(xué)界的特別關(guān)注。目前中文文獻(xiàn)中尚未見(jiàn)到有關(guān)應(yīng)用Meta分析方法綜合評(píng)價(jià)SDN與CRN相關(guān)性的報(bào)道, 外文文獻(xiàn)中僅見(jiàn)我國(guó)學(xué)者Wu等[12]研究了上消化道(胃和十二指腸)息肉、腺瘤和癌癥的存在與結(jié)直腸息肉和腫瘤風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系, 該研究一共納入了7項(xiàng)探討SDN與CRN關(guān)系的病例對(duì)照研究, 發(fā)現(xiàn)CRN的合并檢出率為27.7%(196 / 708), 對(duì)照組的合并檢出率為13.0%(227/1 749), 提示十二指腸腫瘤患者發(fā)生CRN的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(合并OR=2.59, 95%CI：1.64-4.11)。本研究在其基礎(chǔ)上更新了8篇相關(guān)文獻(xiàn)(7篇病例對(duì)照研究, 1篇橫斷面研究), 其中包含一篇大樣本量的研究[18]。我們的薈萃分析提供了更可靠的、高精度的合并估計(jì), 還通過(guò)亞組分析評(píng)估了組織學(xué)類型、腫瘤發(fā)生部位以及數(shù)目等對(duì)SDN與CRN之間相關(guān)性的影響。

在本研究中, SDN增加了各階段CRN的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(結(jié)直腸腺瘤OR=2.29, 95%CI=1.74-3.02；結(jié)直腸癌OR=2.87, 95%CI=1.96-4.02；進(jìn)展期腺瘤OR=2.83, 95%CI=2.27-3.53；進(jìn)展期腫瘤OR=3.60, 95%CI=2.14-6.07)。雖然既往的一些研究認(rèn)為十二指腸腫瘤與結(jié)直腸癌及進(jìn)展期腫瘤之間的相關(guān)性較低甚至無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義, 但本研究根據(jù)結(jié)果將CRN進(jìn)一步細(xì)分為結(jié)直腸腺瘤、結(jié)直腸癌、進(jìn)展期腺瘤和進(jìn)展期腫瘤后, 發(fā)現(xiàn)它們均與SDN發(fā)生密切相關(guān), 調(diào)整混雜因素后的OR合并結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)SDN增加了CRN的患病風(fēng)險(xiǎn)(結(jié)直腸腺瘤：aOR=2.00, 95%CI=1.70-2.35；結(jié)直腸癌：aOR=3.33, 95%CI=1.69-6.56), 相比之下目前尚無(wú)證據(jù)表明SDN會(huì)增加結(jié)直腸增生性息肉的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.75, 95%CI=0.49-6.30)?？傊? 我們的研究結(jié)果表明SDN與進(jìn)展期結(jié)直腸病變(如進(jìn)展期腺瘤或結(jié)直腸癌)相關(guān)性更強(qiáng), 這一發(fā)現(xiàn)提示SDN可能與CRN的進(jìn)展有關(guān)。當(dāng)然, 我們尚無(wú)法得出SDN促進(jìn)CRN發(fā)生的結(jié)論, 因?yàn)椴荒芡ㄟ^(guò)觀察性研究的結(jié)果來(lái)確定因果關(guān)系。

在CRN部位及數(shù)目亞組中發(fā)現(xiàn), 位于左半結(jié)腸、多發(fā)的腫瘤和SDN之間具有一定的相關(guān)性(OR=1.37, 95%CI=1.16-1.62；OR=9.30, 95%CI=1.41-61.44)；而位于右半結(jié)腸、單發(fā)的腫瘤與SDN之間的關(guān)系無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.01, 95%CI=0.67-5.98；OR=1.66, 95%CI=0.97-2.82), 這種差異可能與研究個(gè)數(shù)少、樣本量小等有關(guān), 結(jié)論仍有待商榷。SDN和CRN之間聯(lián)系的其中一種解釋可能是它們有共同的致病途徑, 包括遺傳和(或)環(huán)境因素。全基因組測(cè)序揭示了原發(fā)性散發(fā)性非壺腹部十二指腸腺癌的基因組特征, 表明其與胃癌和結(jié)直腸癌相似。Kinugasa等[30]的一項(xiàng)研究提出KRAS突變是原發(fā)性散發(fā)性非壺腹部十二指腸腺癌的一個(gè)重要的預(yù)后因素。然而Dta等[31]報(bào)道，與結(jié)直腸癌的發(fā)生不同，散發(fā)性非壺腹部十二指腸腺瘤中APC突變的頻率(55%)顯著高于十二指腸(8%)或其他小腸腺癌(13%～27%)，提示涉及APC突變的典型腺瘤-癌序列可能在十二指腸腺癌的發(fā)展中發(fā)揮的作用有限。此外，在對(duì)十二指腸和結(jié)直腸癌變過(guò)程中基因突變步驟的分析顯示, APC基因突變的頻率和位點(diǎn)存在差異, 而與晚期事件(如p53突變)存在一定的正相關(guān)。最近的研究表明, 左右兩側(cè)CRN的發(fā)生有不同的分子機(jī)制。左側(cè)病變遵循傳統(tǒng)的腺瘤-癌途徑, 常見(jiàn)的突變包括KRAS和p53, 而右側(cè)病變更可能與微衛(wèi)星不穩(wěn)定、BRAF和SMAD突變有關(guān)[17]。然而, 目前的大多回顧性研究缺乏對(duì)腫瘤部位、病理等特征的了解, 仍需要大量基礎(chǔ)及臨床前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步探討關(guān)于相關(guān)發(fā)病機(jī)制的問(wèn)題。

我們的亞組分析結(jié)果除了表明SDN發(fā)生部位是納入研究中異質(zhì)性的潛在來(lái)源外, 還提示在歐洲國(guó)家進(jìn)行、對(duì)照組選擇非健康人群、樣本量小的研究間異質(zhì)性較大。而結(jié)直腸癌家族史并非異質(zhì)性來(lái)源，且組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(亞組間差異性檢驗(yàn)：df=1；P=0.92；I2=0%), 再次證明SDN和CRN之間的相關(guān)性和個(gè)體遺傳易感性無(wú)關(guān)，然而多數(shù)研究中并未提及具有結(jié)直腸癌家族史的對(duì)照人群是否進(jìn)行遺傳性結(jié)直腸癌篩查，可能對(duì)結(jié)果的解讀造成了一定影響。Schneider等[24]的研究對(duì)散發(fā)性十二指腸腺瘤和腺癌患者分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì), 結(jié)果顯示相比于其腺瘤患者, 腺癌人群發(fā)生CRN的風(fēng)險(xiǎn)更高(腺癌OR：2.31，95%CI=1.22-4.36；腺瘤OR：1.32，95%CI=0.46-3.81), 然而本研究亞組分析的結(jié)果顯示不同組織學(xué)類型SDN發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯差異(腺瘤OR：3.13，95%CI=2.07-4.73；腺癌OR：2.31，95%CI=1.22-4.36；亞組間差異性檢驗(yàn)：df=1；P=0.47；I2=0%)。

一項(xiàng)近期發(fā)表的研究證實(shí), 50歲以上平均無(wú)癥狀風(fēng)險(xiǎn)人群患結(jié)直腸息肉的風(fēng)險(xiǎn)為48%(41%～54%), 患結(jié)直腸腺瘤的風(fēng)險(xiǎn)為31%(2 4%～37%), 以及進(jìn)展期腺瘤風(fēng)險(xiǎn)為10%(7%～13%), 而十二指腸腺瘤(包括FAP患者)同時(shí)發(fā)現(xiàn)患有進(jìn)展期腺瘤的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的2～4倍[32]。值得注意的是, 在大部分研究中, 無(wú)論是對(duì)于病例組還是對(duì)照組而言, 納入有癥狀的患者可能會(huì)使其結(jié)直腸病變的先驗(yàn)機(jī)會(huì)增加, 導(dǎo)致對(duì)發(fā)病率的過(guò)高估計(jì)。此外, 不同于我們普遍認(rèn)為的男性群體中CRN的發(fā)病率更高, 有研究發(fā)現(xiàn)SDN和CRN之間的這種共病關(guān)系在女性中更為常見(jiàn)[33]。然而由于大多數(shù)研究在設(shè)計(jì)階段對(duì)性別因素進(jìn)行了匹配, 故排除了對(duì)這一結(jié)果的進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)證實(shí)。

綜上所述, 我們的Meta分析綜合評(píng)估了SDN患者發(fā)生CRN的風(fēng)險(xiǎn), 得出結(jié)論：SDN與各種類型的CRN之間均存在一定的相關(guān)性, 特別是與進(jìn)展期CRN病變有更顯著的相關(guān)性。因此, 我們認(rèn)為確診SDN可以作為內(nèi)鏡篩查是否存在CRN的良好臨床指標(biāo), 早期選擇性篩查可發(fā)現(xiàn)和治愈CRN, 避免其進(jìn)一步的進(jìn)展。此外需要強(qiáng)調(diào)的是, 十二指腸腫瘤的發(fā)生是罕見(jiàn)的, 理論上認(rèn)為其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)歸因于CRN的可能性非常小。也就是說(shuō)建議所有CRN患者進(jìn)行EGD檢查是不合理的。研究二者之間關(guān)系的主要價(jià)值在于其對(duì)探索十二指腸腫瘤的發(fā)病機(jī)制具有潛在意義, 同時(shí)我們也期待未來(lái)有更多的前瞻性及分子水平的研究對(duì)該領(lǐng)域課題作出進(jìn)一步的探討。