張科，孫璇，邵佳，袁恒杰，李正翔

藥物引起的關(guān)節(jié)疾病，例如關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)腫脹等，經(jīng)常在藥物不良事件報告和藥品說明書中提及。然而，在實際治療過程中往往很難確定是否由藥物導(dǎo)致的這些癥狀的發(fā)生［1］。藥物引起的關(guān)節(jié)疾病會影響病人生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致恐懼、焦慮、抑郁或易怒情緒的產(chǎn)生，給病人帶來心理壓力，影響原發(fā)性疾病的治療。因此，在藥物的臨床使用中應(yīng)充分重視與藥物有關(guān)的關(guān)節(jié)疾病。T 細(xì)胞表面抗原CD26，也稱二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4），是一種在人類免疫系統(tǒng)細(xì)胞和肌肉細(xì)胞中表達的酶。DPP-4抑制劑可以通過選擇性抑制DPP-4酶的活性來降低血糖［2］。自2006 年首款DPP-4 抑制劑上市以來，該藥已廣泛用于2 型糖尿病的治療［3］。DPP-4 抑制劑的降糖的療效與抑制DPP-4 活性的能力直接相關(guān)，并由其保護性底物腸促胰島素（GIP）和胰高血糖素樣肽1（GLP-1）介導(dǎo)。它可以防止腸促胰島激素被DPP-4酶水解，從而升高血漿內(nèi)活性GLP-1和GIP水平來增加胰島素的釋放并降低胰高糖素水平，此作用與葡萄糖呈依賴性，且不易誘發(fā)低血糖和增加體質(zhì)量，故DPP-4 抑制劑發(fā)生低血糖的風(fēng)險非常低［4］。但是2015 年8 月，美國食品藥品監(jiān)督管理局警告稱，DPP-4抑制劑可能會導(dǎo)致嚴(yán)重的關(guān)節(jié)疼痛，使用DPP-4 抑制劑與炎癥疾病和關(guān)節(jié)炎/關(guān)節(jié)疼痛的風(fēng)險增加有關(guān)，可能出現(xiàn)在病人服用的第1 天或數(shù)年之后不等。病人在停用DPP-4 抑制劑后1 個月左右癥狀即可消失，但在換了一種DPP-4抑制劑后，關(guān)節(jié)疼痛再次出現(xiàn)甚至可能加重［5］。

藥品不良事件（ADE）是指藥物治療過程中所發(fā)生的任何不幸的醫(yī)療衛(wèi)生事件，而其不一定與藥物治療有因果關(guān)系。美國食品藥品監(jiān)督管理局不良事件報告系統(tǒng)（FAERS）是一個免費公開的用于收集藥品上市后藥物不良事件信息的自發(fā)呈報數(shù)據(jù)庫，常用于開展藥物不良事件的信號挖掘研究［6］。DPP-4 抑制劑上市多年，但是目前僅有基于FAERS數(shù)據(jù)庫對于DPP-4 抑制劑的大皰性類天皰瘡［7］、肌?。?］、心力衰竭［9］、靜脈血栓栓塞［10］等不良事件的研究報道，還沒有對其關(guān)節(jié)不良事件相關(guān)研究。本研究應(yīng)用FAERS 數(shù)據(jù)庫，采用特定的信號挖掘方法，即報告比值比（ROR）法對5 種DPP-4 抑制劑的關(guān)節(jié)不良事件進行信號挖掘和分析，為該類藥物的臨床安全使用提供依據(jù)［11］。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源本研究以“阿格列汀”“利格列汀”“沙格列汀”“西格列汀”“維格列汀”為目標(biāo)藥物，以“anagliptin”“l(fā)inagliptin”“saxagliptin”“sitagliptin”“vildagliptin”為檢索詞，時間設(shè)定為2006 年10 月16日至2021 年12 月31 日。使用Web 的查詢工具OpenVigil 2.1獲取FAERS數(shù)據(jù)庫中所有DPP-4抑制劑的不良事件報告，其中含有以上5種DPP-4抑制劑的復(fù)合制劑也納入研究，例如：西格列汀/艾格列凈、利格列汀/恩格列凈、二甲雙胍/利格列汀、二甲雙胍/沙格列汀、二甲雙胍/維格列汀、二甲雙胍/西格列汀。

1.2 數(shù)據(jù)處理從“1.1”得到的數(shù)據(jù)中篩選所有涉及“關(guān)節(jié)”的不良事件，同時報告的Role code 設(shè)定為“Primary Suspect Drug”“Secondary Suspect Drug”“Concomitant”。由于FAERS 數(shù)據(jù)存在許多局限性，包括重復(fù)和不完整的報告，報告不能確定因果關(guān)系，報告中的信息未經(jīng)來源核實，發(fā)生率無法確定，一份報告也可能包含多種藥物和多種藥物不良反應(yīng)（ADR）。因此，需要對數(shù)據(jù)進行處理，包括排除重復(fù)、非藥物及藥物名稱不確定的報告。收集納入研究的報告中對應(yīng)的基本信息，包括上報年份、病人性別和年齡、呈報國家等。

1.3 信號檢測方法目前常用的ADR 信號檢測方法主要為比份失衡法，ROR 是比值失衡法中最常用的一種ADR 信號挖掘的方法，其靈敏度較高，且能消除較多偏倚，計算過程使用四格表法［12-13］。當(dāng)ADR 報告數(shù)≥3，且ROR 的95%CI 下限＞1 時，即生成一個可疑信號，ROR值的大小表示藥物與ADR之間的關(guān)聯(lián)性強弱。本研究采取ROR 法對DPP-4 抑制劑的關(guān)節(jié)不良事件信號進行分析。

2 結(jié)果

2.1 關(guān)節(jié)不良事件報告的基本信息

2.1.1 關(guān)節(jié)不良事件報告的年度分布情況 2007—2021 年FAERS 數(shù)據(jù)庫共報告了使用DPP-4 抑制劑的病人伴隨關(guān)節(jié)不良事件共1 791份。首個DPP-4 抑制劑是默沙東于2006 年10 月17 日在美國上市的磷酸西格列?。ㄉ唐访航葜Z維），上市后1年共計上報了68 份關(guān)節(jié)不良事件報告。此后2007—2010年關(guān)節(jié)不良事件報告份數(shù)比較平穩(wěn)，2011 年達到了99份，此后報告份數(shù)有一定的波動。2015年時增加趨勢比較明顯，報告數(shù)達到了188 份，此后在2019年報告數(shù)達到最多為203 份。1 791 份使用DPP-4抑制劑伴隨關(guān)節(jié)的報告中，阿格列汀3份，利格列汀186 份，沙格列汀119 份，西格列汀1 396 份，維格列汀87份，其中西格列汀的關(guān)節(jié)不良事件報告數(shù)約占所有報告的77.95%，阿格列汀的關(guān)節(jié)不良事件報告數(shù)最少，可能的原因與其上市時間短和上市后使用該藥治療的病人數(shù)量較少以及該藥本身的關(guān)節(jié)不良事件較少有關(guān)。見表1。

2.1.2 關(guān)節(jié)不良事件報告的病人和呈報國家情況在1 791份DPP-4抑制劑的關(guān)節(jié)不良事件的報告中，排除151 份（占8.43%）未注明病人性別的報告，其余報告中女性（929 份，占51.87%）多于男性（711份，占39.70%）。關(guān)節(jié)不良事件報告病人的年齡分布（年齡缺失的報告除外），30～50 歲的報告數(shù)約占總數(shù)的8.93%，＞50～75 歲的報告數(shù)約占總數(shù)的40.82%。關(guān)節(jié)不良事件報告主要呈報國家數(shù)據(jù)分析結(jié)果如下（未知者除外）：美國1069 份（59.69%），加拿大266 份（14.85%），兩國呈報數(shù)量合計占比74.54%。見表2。

2.2 DDP-4 抑制劑關(guān)節(jié)不良事件情況DDP-4 抑制劑的關(guān)節(jié)不良事件按照國際醫(yī)學(xué)用語詞典（Med-DRA，24.0 版）中的首選術(shù)語進行分類統(tǒng)計，結(jié)果顯示5 種DPP-4 抑制劑關(guān)節(jié)不良事件的類型和數(shù)量存在一定的差異，見表3。這些關(guān)節(jié)不良事件中阿格列汀上報份數(shù)最少，主要類型為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多關(guān)節(jié)炎；利格列汀主要類型為關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)腫脹和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，占該藥關(guān)節(jié)不良事件報告總數(shù)的91.40%；沙格列汀主要類型為關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)剛度、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，占該藥關(guān)節(jié)不良事件報告總數(shù)的93.28%；維格列汀主要類型為關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)腫脹和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，占該藥關(guān)節(jié)不良事件報告總數(shù)的93.28%；西格列汀的關(guān)節(jié)不良事件上報份數(shù)最多，所涉及的種類也最多，主要為關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)腫脹、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)剛度和關(guān)節(jié)損傷等。同時由表中可知除阿格列汀外其余4 種DPP-4 抑制劑的關(guān)節(jié)不良事件中均包括關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)腫脹和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

表1 2007—2021年5種二肽基肽酶Ⅳ（DDP-4）抑制劑關(guān)節(jié)不良事件報告1 791份的年度分布情況/份

2.3 主要關(guān)節(jié)不良事件信號檢測結(jié)果比較采用ROR 法對5種DPP-4抑制劑的主要關(guān)節(jié)不良事件進行信號檢測。以阿格列汀的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎不良反應(yīng)的ROR 計算為例：通過OpenVigil 2.1 獲取研究時間范圍內(nèi)的FAERS 中阿格列汀的不良事件報告數(shù)據(jù)，統(tǒng)計匯總后得到阿格列汀的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎不良反應(yīng)的數(shù)量為2 例，其他不良反應(yīng)數(shù)量為34 890 例；其他藥物類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎不良反應(yīng)的數(shù)量為84 例，其他不良反應(yīng)數(shù)量為9 182 205 例。按照ROR 計 算 公 式，得 到ROR 值 為6.266［95%CI：（1.542，25.471）］。可疑信號按照ADR 報告數(shù)≥3，且ROR 的95%CI 下限＞1 的條件進行篩選，結(jié)果顯示：僅關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)腫脹、多關(guān)節(jié)炎在西格列汀中出現(xiàn)可疑信號；同時西格列汀的藥品說明書中有使用期間可能出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛的風(fēng)險警示，而對于關(guān)節(jié)腫脹、多關(guān)節(jié)炎未出現(xiàn)在說明書中。見表4。

表2 5種二肽基肽酶Ⅳ（DDP-4）抑制劑關(guān)節(jié)不良事件報告1 791份的基本情況

表3 5種二肽基肽酶Ⅳ（DDP-4）抑制劑關(guān)節(jié)不良事件報告1 791份情況

3 討論

3.1 DPP-4 抑制劑國內(nèi)使用情況自2009 年9 月首個DPP-4 抑制劑西格列汀進入國內(nèi)市場以來，該類藥物在我國降糖藥市場占據(jù)舉足輕重的地位。根據(jù)國內(nèi)7 個城市87 家樣本醫(yī)院的數(shù)據(jù)，2014 年1月至2018 年12 月樣本醫(yī)院DPP-4 抑制劑銷售額為1 642.81 萬元。排名前3 位產(chǎn)品為西格列汀銷售額為828.63 萬元、沙格列汀銷售額為393.12 萬元、維格列汀銷售額為188.15 萬元，市場份額分別為50.44%、23.93%和11.45%［14］。其中，西格列汀占DPP-4 抑制劑一半以上的市場份額，其他產(chǎn)品較同期也都保持較高的增長速度，由于該類藥物的巨大市場潛力使得國內(nèi)各大廠家爭相效仿。

3.2 DPP-4 抑制劑關(guān)節(jié)不良事件發(fā)生的可能機制隨著DPP-4 抑制劑的廣泛應(yīng)用，使用該類藥物的病人發(fā)生關(guān)節(jié)不良事件的報道越來越多。2015年國家食品藥品監(jiān)督管理總局也發(fā)布警示：DPP-4抑制藥可能會引起關(guān)節(jié)痛，嚴(yán)重時致殘，關(guān)節(jié)痛開始出現(xiàn)的時間不等，可為用藥第1天至用藥后數(shù)年；通常停藥后1 個月內(nèi)癥狀緩解，重新開始使用同一藥物或其他DPP-4 抑制藥后，部分病人再次出現(xiàn)重度關(guān)節(jié)痛［15］。目前，發(fā)生嚴(yán)重關(guān)節(jié)疼痛最多的是西格列汀，可能與其是第一個上市的DPP-4 抑制藥且應(yīng)用最廣泛有關(guān)。研究顯示，DPP-4 抑制劑誘發(fā)關(guān)節(jié)炎的病理生理學(xué)可能與其藥理作用機制有關(guān)［16］。血漿DPP-4 水平與血漿C 反應(yīng)蛋白（CRP）水平呈負(fù)相關(guān)，與骨關(guān)節(jié)炎病人相比，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）病人血漿DPP-4 水平降低［17］。同時，除了GLP-1 之外，DPP-4酶還可以降解幾種細(xì)胞因子，包括參與RA誘導(dǎo)的促炎性趨化因子-干細(xì)胞衍生因子-1（SDF1）、胰高血糖素超家族、激素等。此外，抑制DPP-4酶不僅增加了SDF-1的表達，還增加了RA滑膜成纖維細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-1和MMP-3的表達，從而加重RA 病人的關(guān)節(jié)炎癥［16］。在臨床中除了考慮DPP-4 抑制劑和關(guān)節(jié)不良事件的關(guān)聯(lián)，還應(yīng)考慮到糖尿病與骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)性。2015 年發(fā)表的一項糖尿病與骨關(guān)節(jié)炎之間關(guān)系的系統(tǒng)文獻綜述和薈萃分析顯示，糖尿病與自身免疫性疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）有關(guān)［18］。這種相關(guān)性可能與體內(nèi)炎性介質(zhì)CRP、白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子的水平有關(guān)［16］。

表4 5種二肽基肽酶Ⅳ（DDP-4）抑制劑主要關(guān)節(jié)不良事件報告1 791份信號檢測結(jié)果

3.3 研究結(jié)論本研究基于FAERS 數(shù)據(jù)庫對5 種DPP-4 抑制劑的關(guān)節(jié)不良事件進行信號挖掘分析，研究結(jié)果顯示：僅關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)腫脹、多關(guān)節(jié)炎在西格列汀中出現(xiàn)可疑信號。同時西格列汀的藥品說明書中有關(guān)于使用期間可能出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛的風(fēng)險警示，而對于關(guān)節(jié)腫脹、多關(guān)節(jié)炎未出現(xiàn)在說明書中。因此，對于接受這些藥物治療的病人進行隨訪是非常重要的。具體來說，這些不良事件發(fā)生率相對較低，通常在易感病人中才會出現(xiàn)；因此，對易感的病人醫(yī)務(wù)人員應(yīng)仔細(xì)隨訪。服用DPP-4抑制劑的病人如果出現(xiàn)嚴(yán)重和持續(xù)的關(guān)節(jié)疼痛，應(yīng)立刻與醫(yī)生聯(lián)系。醫(yī)生應(yīng)考慮DPP-4抑制劑是導(dǎo)致嚴(yán)重關(guān)節(jié)疼痛的一個可能因素，在適當(dāng)?shù)那闆r下，建議病人停止用藥。同時，對于這類藥物監(jiān)管機構(gòu)應(yīng)加強不良反應(yīng)監(jiān)測，及時更新藥物不良事件數(shù)據(jù)，為藥物的臨床安全使用提供保障。

3.4 研究的不足美國FAERS 數(shù)據(jù)庫收集了超過千萬份藥物不良事件報告，數(shù)據(jù)信息量極大，可有效用于藥品上市后安全性風(fēng)險監(jiān)測及評價［19］。本研究基于FAERS數(shù)據(jù)庫對5種DPP-4抑制劑的關(guān)節(jié)不良事件進行信號挖掘分析，但本研究也存在一定的局限性。Web 的查詢工具OpenVigil 為醫(yī)生和藥劑師提供了一個直觀的訪問FAERS 藥物警戒數(shù)據(jù)的方法。它提供了自定義用戶界面，以解決常見的臨床問題［20］。本研究使用該工具獲取FAERS 數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)進行分析，通過這種方法得到藥物警戒的結(jié)果原則上不能證明藥物和不良事件的關(guān)聯(lián)性。常見的臨床實踐目標(biāo)是盡可能減少對病人的潛在損害，通過OpenVigil 進行研究發(fā)現(xiàn)的任何信號，雖然有些不完善，但可以用于提示后期進一步藥物研究。