汪秀秀，邢亞群

重組人血小板生成素注射液（rhTPO）的主要成分是中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)的全長(zhǎng)糖基化rhTPO，可刺激巨核細(xì)胞生長(zhǎng)及分化的內(nèi)源性細(xì)胞因子，對(duì)巨核細(xì)胞增殖、成熟和分化至血小板的每一個(gè)環(huán)節(jié)全程調(diào)控，最終升高血小板數(shù)目［1-2］。目前被國(guó)家藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的促血小板生成藥物有注射用重組人白細(xì)胞介素-11（rhIL-11）和rhTPO［3］。rhTPO 的適應(yīng)證是實(shí)體瘤化療后所致的血小板減少癥病人和糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效的特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）病人［3-4］。近年來(lái)，蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院rhTPO 用量明顯增加，2019 年該藥已進(jìn)入該院重點(diǎn)監(jiān)控藥品目錄。為促進(jìn)rhTPO 的合理使用，降低血小板減少癥病人的藥品費(fèi)用，減輕病人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，現(xiàn)對(duì)該院rhTPO的使用情況進(jìn)行回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源使用醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS系統(tǒng)）抽取蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院2019 年1 月1 日至12 月31日使用rhTPO的全部住院病人病歷126份。

1.2 方法采用回顧性研究分析方法，統(tǒng)計(jì)病人的基本用藥信息，包括住院號(hào)、姓名、性別、年齡、科室、診斷、用法用量、療程等。依據(jù)rhTPO說(shuō)明書(shū)（沈陽(yáng)三生制藥股份有限公司）、相關(guān)治療指南和《醫(yī)院處方點(diǎn)評(píng)管理規(guī)范》，從適應(yīng)證、用法用量、療程等方面進(jìn)行合理性評(píng)價(jià)。并用Excel 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況126例病人中，男46例，女80例；年齡（55.49±21.31）歲，范圍為13～92 歲。病歷主要分布在血液內(nèi)科（96 份，76.19%）；其余病歷分布在腫瘤內(nèi)科（7 份）、呼吸內(nèi)科（4 份）、ICU（3 份）、感染科（3 份）、介入醫(yī)學(xué)科（3 份）、腦外科（3 份）、婦科（2份）、胸外科（2 份）、產(chǎn)科（1 份）、普通外科（1 份）、神經(jīng)內(nèi)科（1份）。

2.2 適應(yīng)證126 例病人中，血小板減少的原因涉及的主要病種是ITP（42例）、血液腫瘤（49例）、實(shí)體瘤（18 例），其他病種包括再生障礙性貧血、EB 病毒感染等。詳見(jiàn)表1，2。

說(shuō)明書(shū)規(guī)定的適應(yīng)證：適用對(duì)象為血小板低于50×109/L 的實(shí)體瘤化療后所致的血小板減少癥病人；血小板低于20×109/L的糖皮質(zhì)激素治療失?。òǔ跏贾委煙o(wú)效、或有效后復(fù)發(fā)而再度治療無(wú)效的未接受脾切除的病人）的ITP 病人。血液腫瘤病人化療后使用重組人血小板生成素雖然屬于超適應(yīng)證用藥，但本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。因此該院血液腫瘤化療后血小板減少的病人使用rhTPO 的標(biāo)準(zhǔn)與實(shí)體瘤化療一致。126例病人中，超適應(yīng)證用藥的有26例。

表1 不合理用藥情況分析

表2 腫瘤具體病種情況

2.3 臨床應(yīng)用情況用法用量：126 例病人均采用皮下注射給藥，每日1次，1次1支（15 000 U）。病人體質(zhì)量（61±10）kg，范圍為35～85 kg，說(shuō)明書(shū)規(guī)定1日1 次，1 次300 U/kg，有3 例病人體質(zhì)量是50 kg，符合說(shuō)明書(shū)劑量給藥；其余123 例病人未按說(shuō)明書(shū)規(guī)定1次300 U/kg給藥，不符合說(shuō)明書(shū)要求。

用藥療程：126例病人中，rhTPO的用藥療程（9±4）d，范圍為1～19 d；符合適應(yīng)證用藥的100 例中，有30 例是超療程用藥的，不符合說(shuō)明書(shū)規(guī)定的“血小板升至100×109/L 以上（或腫瘤化療，絕對(duì)值升高≥50×109/L）則停藥或連用14 d，血小板沒(méi)有改善應(yīng)停藥”要求。

3 討論

3.1 適應(yīng)證目前，國(guó)內(nèi)臨床廣泛認(rèn)同的血小板計(jì)數(shù)正常范圍是（100～300）×109/L，血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L 定義為血小板減少，血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L 定義為重度血小板減少。

3.1.1 ITP ITP 也稱(chēng)為原發(fā)免疫性血小板減少癥，是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，約占出血性疾病總數(shù)的1/3。該病主要發(fā)病機(jī)制是由于病人對(duì)自身抗原的免疫失耐受，體液和細(xì)胞免疫介導(dǎo)血小板過(guò)度破壞，并導(dǎo)致巨核細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量異常，從而抑制血小板生成。因此，阻止血小板過(guò)度破壞和促進(jìn)血小板生成是治療ITP重要的兩個(gè)方面［3］。

根據(jù)《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2016 年版）》［4］、《兒童原發(fā)性免疫性血小板減少癥診療規(guī)范（2019 年版）》［5］以及藥品說(shuō)明書(shū)可知：（1）糖皮質(zhì)激素是治療新診斷ITP 病人的一線藥物，當(dāng)糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效或病人不能耐受時(shí)，且血小板＜20×109/L伴有出血或出血風(fēng)險(xiǎn)增加的病人可使用二線治療藥物rhTPO。（2）重癥ITP 病人血小板＜10×109/L 且就診時(shí)存在需要治療的出血癥狀或在常規(guī)治療中出現(xiàn)新的嚴(yán)重出血癥狀，如胃腸道、泌尿生殖道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或其他部位的活動(dòng)性出血或需要急診手術(shù)時(shí)，應(yīng)迅速提高血小板計(jì)數(shù)至50×109/L以上，可使用rhTPO［6-7］。

本研究結(jié)果顯示，臨床符合使用rhTPO 的ITP病人有34 例，其余8 例不符合適應(yīng)證要求，主要問(wèn)題是：（1）該院新診斷ITP 病人（非重癥ITP）的初始治療方案是聯(lián)合使用rhTPO 和大劑量地塞米松（40 mg/d，4 d）。根據(jù)資料［3，5］可知新診斷ITP 病人的一線治療應(yīng)首選單藥糖皮質(zhì)激素；（2）部分慢性ITP 病人（指血小板持續(xù)減少超過(guò)12個(gè)月的ITP病人）的初始血小板≥20×109/L且無(wú)出血或出血風(fēng)險(xiǎn)，屬于無(wú)適應(yīng)證使用rhTPO。

3.1.2 腫瘤化療所致血小板減少癥 腫瘤化療相關(guān)性血小板減少癥（CIT）是指抗腫瘤化療藥物對(duì)骨髓巨核細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，導(dǎo)致血小板＜100×109/L，血小板減少是化療常見(jiàn)的不良反應(yīng)。容易導(dǎo)致CIT的常見(jiàn)化療藥物主要有吉西他濱、鉑類(lèi)、蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)等藥物。CIT 不僅增加病人出血風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)推遲化療時(shí)間、延長(zhǎng)住院時(shí)間，甚至終止化療進(jìn)行［3，8］。

說(shuō)明書(shū)規(guī)定的適應(yīng)證是實(shí)體瘤化療后所致的血小板減少癥且血小板＜50×109/L 的病人。但目前有不少文獻(xiàn)［9-10］報(bào)道rhTPO 對(duì)血液腫瘤化療血小板減少的臨床效果分析，結(jié)果顯示rhTPO 可顯著提升血小板計(jì)數(shù)；《中國(guó)腫瘤化療相關(guān)性血小板減少癥專(zhuān)家診療共識(shí)（2019 年版）》［11］和《急性白血病化療所致血小板減少癥診療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》［12］均推薦rhTPO可用于血液腫瘤化療所致血小板減少癥。

血液腫瘤化療后的骨髓抑制通常比實(shí)體瘤更加嚴(yán)重，CIT 可能會(huì)達(dá)到3～4 級(jí)（3 級(jí)：血小板≥25×109/L 且＜50×109/L；4 級(jí)：血小板＜25×109/L）［11］。對(duì)血小板＜20×109/L且伴有出血的病人，輸注血小板是最有效的治療措施；對(duì)血小板＜10×109/L 的病人，可預(yù)防輸注血小板［13-14］。該院血液腫瘤病人較多，且血小板嚴(yán)重緊缺，根據(jù)rhTPO的說(shuō)明書(shū)，血液腫瘤病人化療后使用rhTPO 屬于超說(shuō)明書(shū)用藥。2018 年12月初，臨床藥師請(qǐng)血液內(nèi)科提供文獻(xiàn)依據(jù)，并經(jīng)藥事管理委員會(huì)和倫理委員會(huì)批準(zhǔn)備案，同時(shí)對(duì)病人要實(shí)行告知并簽署超說(shuō)明書(shū)用藥知情同意書(shū)，方可使用rhTPO［15］。因此，臨床藥師點(diǎn)評(píng)血液腫瘤化療后血小板減少的病人使用rhTPO的標(biāo)準(zhǔn)與實(shí)體瘤化療一致。

結(jié)合專(zhuān)家共識(shí)［11-12］以及藥品說(shuō)明書(shū)，化療病人應(yīng)在血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L 時(shí)使用rhTPO，于化療結(jié)束后6～24 h 內(nèi)使用。對(duì)接受高出血風(fēng)險(xiǎn)化療方案的病人，既往化療后發(fā)生過(guò)3～4級(jí)血小板減少，為防止本化療周期再發(fā)生嚴(yán)重的血小板減少，本周期化療后血小板減少（血小板≤100×109/L），可在化療結(jié)束后24 h 內(nèi)二級(jí)預(yù)防使用rhTPO，1 次300 U/kg，連續(xù)使用14 d。本研究結(jié)果顯示，臨床使用符合rhTPO的腫瘤化療血小板減少癥的病人有66例，僅1例不符合適應(yīng)證要求，該病人診斷為卵巢癌，初次化療后血小板是68×109/L，大于50×109/L，屬于無(wú)適應(yīng)證使用rhTPO。

除了以上原因會(huì)引起血小板減少，還有如感染、妊娠、再生障礙性貧血、肝病、營(yíng)養(yǎng)不良、等原因［16-19］。血小板減少癥的治療原則應(yīng)首先治療原發(fā)疾病，為避免因?yàn)檠“暹^(guò)低引起致命性出血，可采取血小板輸注、藥物治療等方式。但妊娠相關(guān)血小板減少癥是無(wú)需治療的，妊娠期由于血容量增加會(huì)導(dǎo)致相對(duì)性血液稀釋、血小板破壞加速等，血小板計(jì)數(shù)可能會(huì)下降；妊娠相關(guān)血小板減少癥是妊娠期血小板減少的最主要原因，一般分娩1～2 個(gè)月后血小板計(jì)數(shù)會(huì)恢復(fù)正常，通常不需要治療［17，20］。

3.2 用法用量、療程用法用量應(yīng)嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)規(guī)定使用，任何藥品說(shuō)明書(shū)外的用法用量應(yīng)提供合理依據(jù)。rhTPO 的說(shuō)明書(shū)規(guī)定的用法用量：皮下注射給藥，劑量為每日300 U/kg，每日1 次，連續(xù)使用14 d。本研究中126 例病人均采用每日1 次，皮下注射方式給藥，用法均符合要求；但存在劑量未按說(shuō)明書(shū)給藥，所有病人均是1次1支（15 000 U）給藥；有3例病人體質(zhì)量是50 kg，符合說(shuō)明書(shū)劑量給藥；其余123例病人未按說(shuō)明書(shū)1次300 U/kg給藥，不符合說(shuō)明書(shū)要求。

對(duì)CIT 和ITP 病人，rhTPO 的說(shuō)明書(shū)均要求連續(xù)使用14 d，14 d后血小板計(jì)數(shù)不升者視為無(wú)效，應(yīng)及時(shí)停藥。CIT 治療過(guò)程中血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L 或較用藥前升高50×109/L 時(shí)，應(yīng)及時(shí)停藥［3］；ITP 治療過(guò)程中血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L 時(shí)，應(yīng)及時(shí)停藥［4］。本研究符合適應(yīng)證用藥的100 例病人中，有30 例病人是超療程用藥的，不符合說(shuō)明書(shū)要求。rhTPO 1支1 120 元，價(jià)格昂貴，超療程用藥不但沒(méi)有升高血小板計(jì)數(shù)，而且還增加病人藥品費(fèi)用。因此足療程或血小板升至正常值應(yīng)停藥。

3.3 不良反應(yīng)126 例住院病人中，無(wú)病人病程中有記錄因使用rhTPO所致不良反應(yīng)。但血液內(nèi)科有2例病人血小板升至500×109/L以上。過(guò)量使用rhTPO 可能會(huì)使血小板計(jì)數(shù)升高到可導(dǎo)致并發(fā)血栓形成，因此在血小板升至正常值后應(yīng)及時(shí)停藥。

4 結(jié)論

該院rhTPO 的不合理用藥主要是超適應(yīng)證用藥、用量不適宜、超療程用藥。臨床使用藥物過(guò)程中，應(yīng)嚴(yán)格遵照藥品說(shuō)明書(shū)和依據(jù)相關(guān)指南使用。若在危及病人生命的情況下，無(wú)合理的可替代藥品，需要超說(shuō)明書(shū)用藥，需提供有效的醫(yī)學(xué)實(shí)踐證據(jù)，并經(jīng)醫(yī)院藥事管理委員會(huì)同意備案，并且病人需簽署超說(shuō)明書(shū)用藥知情同意書(shū)。rhTPO 在2019年版醫(yī)保目錄中被限制適應(yīng)證使用，限實(shí)體瘤化療后所致的嚴(yán)重血小板減少癥或特發(fā)性血小板減少癥，與說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證一致。rhTPO 價(jià)格昂貴，若超適應(yīng)證用藥和超療程用藥，會(huì)嚴(yán)重增加病人和醫(yī)保部門(mén)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。下一步該院臨床藥師將面向醫(yī)務(wù)人員開(kāi)展rhTPO 的合理應(yīng)用培訓(xùn)，做好該藥安全合理使用工作。