沈俊，李道龍，楊振時，張玉忠，李志勇

蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）是一種嚴重的出血性腦血管疾病，病死率高，而對存活的病人往往造成難以修復的神經功能和認知功能的損傷。不僅如此，SAH 還可以對其他多種器官產生影響［1］。除了有效的手術治療之外，對SAH 病人后期的綜合治療一直是臨床工作的重點與難點。近年來，“腦-腸軸”概念的提出，使得臨床上逐漸關注腸道菌群與中樞神經系統(tǒng)損傷后恢復之間的關系［2］。一些研究顯示，在多種中樞神經系統(tǒng)疾病發(fā)生后，胃腸黏膜結構與功能即發(fā)生病理性改變，繼而產生一系列腸道細菌異位、系統(tǒng)性免疫激活、腸道細菌代謝物改變等，一定程度上影響了神經功能和認知功能的恢復，而應用益生菌改善腸道微生態(tài)有助于神經功能和認知功能的恢復［3-5］。本研究旨在探索對動脈瘤性SAH 病人的早期益生菌治療與其炎癥水平以及預后恢復之間的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018 年6 月至2019 年12 月之間收治入院的SAH 病人76 例，所有病人均經頭顱CT 及數(shù)字減影血管造影證實為動脈瘤性SAH，Hunt-Hess（H-H）分級Ⅱ～Ⅳ級。排除標準：（1）病情輕微的H-H 分級Ⅰ級病例；（2）生命體征不穩(wěn)定、HH 分級V 級以及其他存在益生菌治療禁忌證的病例；（3）動脈瘤未處理或未徹底處理的病例。

以隨機數(shù)字表法分為觀察組38 例與對照組38例。觀察組采用常規(guī)綜合治療+益生菌治療，對照組采用常規(guī)綜合治療。分別記錄兩組病人性別、年齡、術式、H-H 分級、平均住院日等指標。兩組間性別、年齡、術式、H-H分級、住院時間均差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關要求，病人或其近親屬對研究方案簽署知情同意書。

1.2 治療方法對照組給予常規(guī)綜合治療，包括腰穿或腰大池腦脊液引流、鈣離子拮抗劑、脫水、神經營養(yǎng)等治療；觀察組在對照組常規(guī)治療的基礎上，給予雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊（上海信誼藥廠有限公司，批號S10950032，批次04720150832），每次2 粒，1天2次，每粒膠囊活菌不低于1.0×107CFU。

1.3 療效判定觀察指標兩組病人在治療1 周后比較肺部感染、尿路感染、消化道出血的發(fā)生率；比較兩組病人入院時和治療1周后的外周血中白細胞介素（IL）-6，腫瘤壞死因子-α（TNF-α），C 反應蛋白（CRP）、降鈣素原含量。兩組病人均分別于出院當日以及出院后半年復查時接受療效評價。采用改良Rankin 量表對病人生活自理能力進行評分，評分越高，表明神經功能損傷越嚴重。采用1995年全國腦血管病學術會議定稿的腦卒中病人臨床神經功能缺損程度評分標準進行神經功能缺損評分，評分越高，表明病情越嚴重。采用簡明智能量表（MMSE）對病人認知功能進行評分，評分越高，表明認知功能越好。所有評分均由1名神經外科醫(yī)師與1名神經內科醫(yī)師采用盲法實施。

1.4 統(tǒng)計學方法以SPSS 19.0 軟件進行統(tǒng)計。計量資料符合正態(tài)分布的以± s表示，組間比較采用成組t 檢驗，同組治療前后比較使用配對t 檢驗；不符合的以中位數(shù)（下、上四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗。計數(shù)資料采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 并發(fā)癥發(fā)生率比較觀察組消化道出血、肺部感染、尿路感染的發(fā)生率均明顯低于對照組（P＜0.05），見表2。

表1 兩組動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血臨床資料比較

表2 兩組動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血治療1周后并發(fā)癥發(fā)生率比較/例

2.2 外周血炎癥指標比較兩組血清IL-6、TNF-α、CRP、降鈣素原水平在治療1 周后與治療前相比，均差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；觀察組治療1 周后血清IL-6、TNF-α、降鈣素原水平均明顯低于對照組（P＜0.05），兩組CRP 差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

2.3 神經功能恢復比較出院時，兩組間改良Rankin評分、神經功能缺損評分、MMSE 評分均差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示早期應用益生菌能顯著改善病人出院時的神經功能與認知功能。出院半年，兩組間改良Rankin 評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組間神經功能缺損評分、MMSE 評分均差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示早期應用益生菌對神經功能缺損以及認知功能改善的治療效應在出院半年仍然明顯。見表4。

3 討論

SAH 是一種嚴重危及生命安全的出血性腦血管疾病，年發(fā)病率約為2/10 萬～22/10 萬，其中引起SAH 最常見的原因是動脈瘤的破裂［6］。由于動脈瘤的發(fā)生往往無明顯癥狀，故而對SAH 的預防存在一定的難度。近些年來，盡管SAH 的病死率有所下降，但是仍然有8%的病人在SAH 發(fā)生時或者達到醫(yī)院之前死亡，而存活的病人往往會有嚴重的后遺癥［7-8］。臨床針對SAH 的治療方法，一般是以手術為主，輔助綜合治療方案，而SAH 病人的預后往往取決于多種因素，其中包括出血量的多少、再次出血的可能性、并發(fā)癥的發(fā)生以及遲發(fā)型腦缺血的發(fā)生［9］。故而對SAH 病人的恢復，尤其是神經功能和認知功能的恢復，一直是臨床上的重點和難點，也是臨床治療SAH亟待解決的問題。

越來越多的研究證實，“腦-腸軸”在中樞神經系統(tǒng)損傷后發(fā)揮重要的作用。中樞神經系統(tǒng)的損傷可以導致胃腸道的組織結構和功能上的雙重損傷，使得腸道通透性增加、屏障能力下降［10-11］。Kigerl等［12］研究發(fā)現(xiàn)，在脊髓損傷的小鼠模型中，腸道菌群可以通過腸黏膜進入腹腔，并嚴重地抑制了小鼠運動能力的恢復。并且在對比抗生素破壞小鼠腸道菌群和益生菌（VSL#3）治療的小鼠脊髓損傷模型后發(fā)現(xiàn)，益生菌治療能顯著減輕小鼠神經損傷和脊髓病理改變，提示改善腸道微生態(tài)能促進中樞神經損傷后神經功能的恢復。此外，有研究報道，帕金森病的發(fā)病可能與腸道菌群失調之間關系密切［13］。在一項隨機對照試驗中發(fā)現(xiàn)，帕金森病病人在應用益生菌或益生元發(fā)酵牛奶之后，完整的排便次數(shù)和排便頻率較對照組之間有著明顯的改善，提示益生菌對神經系統(tǒng)疾病的恢復存在著一定的直接作用［14］。另一方面，據(jù)報道，約有70%以上的免疫細胞定殖于腸道相關淋巴組織［15］。中樞神經系統(tǒng)損傷后，一些內毒素也可以透過腸黏膜進入血循環(huán)，造成內毒素血癥，同時可以釋放多種炎性因子，如CD40、TNF-α、核因子-κB、IL-6等。這些炎性因子可以直接產生炎癥效應，或者通過激活腸道相關淋巴組織中的免疫細胞，從而加重中樞神經系統(tǒng)損傷后的神經炎癥反應［16-17］。所以，在中樞神經系統(tǒng)損傷之后，改善腸道微生態(tài)環(huán)境，能夠有效地減少炎癥反應。許多臨床研究證實，早期應用益生菌對缺血性腦卒中［18］、帕金森病［14］、腦外傷［19］等病人的神經功能和認知功能的恢復上，具有積極的作用。而目前針對SAH 病人應用益生菌治療的研究還比較少見。

表3 兩組動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血治療1周前后血清炎癥指標水平比較/± s

表3 兩組動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血治療1周前后血清炎癥指標水平比較/± s

注：IL-6為白細胞介素-6，TNF-α為腫瘤壞死因子-α，CRP為C反應蛋白。①與治療前相比，P＜0.05。

組別對照組觀察組t值P值例數(shù)38 38 IL-6/（ng/L）治療前43.90±3.17 44.58±3.79 0.88 0.382治療后41.58±4.90①30.71±4.34①10.24＜0.001 TNF-α/（ng/L）治療前15.59±1.44 15.28±1.75 0.79 0.435治療后39.55±6.01①34.19±5.85①3.94＜0.001 CRP/（mg/L）治療前13.06±0.91 12.87±1.21 0.74 0.464治療后25.11±3.55①23.75±3.61①1.66 0.051降鈣素原/（μg/L）治療前0.40±0.11 0.37±0.09 0.95 0.348治療后0.68±0.17①0.49±0.15①5.17＜0.001

表4 兩組動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血出院時、出院半年改良Rankin評分、神經功能缺損評分及MMSE評分比較/分

本研究結果表明，早期應用益生菌治療，可以減少病人并發(fā)癥的發(fā)生率；同時，在應用益生菌后1周，觀察組外周血中IL-6、TNF-α 和降鈣素原水平均低于對照組，表明益生菌可以減輕系統(tǒng)性炎癥反應。近年來，越來越多的研究證實，神經炎癥廣泛參與神經退行性變過程，其可以通過直接介導蛋白質的錯誤折疊和聚集，影響神經突觸的可塑性，從而加重神經功能和認知功能的損傷［20］。我們推測，相對較低水平的系統(tǒng)性炎癥反應可以減少透過血腦屏障的外周免疫細胞的數(shù)量，從而減少神經炎癥反應，發(fā)揮促進神經功能和認知功能恢復的作用。同時，益生菌本身具有修復腸黏膜屏障功能的作用，這種作用可以減少免疫細胞的激活和減輕炎癥反應。故而從本臨床研究結果來看，筆者認為應用益生菌促進SAH 后的神經功能和認知功能的恢復是通過減輕炎癥反應實現(xiàn)的，這種效果被認為是一種廣泛性。但益生菌是否可以通過某種特異性機制來促進中樞神經系統(tǒng)的疾病的恢復，尚待具體的機制研究來證實。

綜上所述，對動脈瘤性SAH 病人早期給予益生菌治療可以減輕炎癥反應，降低并發(fā)癥的發(fā)生，并且有助于病人短期和長期神經功能和認知功能的恢復，且臨床應用方便，成本較低，適合臨床推廣。