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        血清外異蛋白A與糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性研究

        2022-08-31 02:04:10朱琳玲杜姝梁娟劉璐孔雪王銀玲王月
        安徽醫(yī)藥 2022年9期
        關(guān)鍵詞:胰島素血清糖尿病

        朱琳玲,杜姝,梁娟,劉璐,孔雪,王銀玲,王月

        糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是糖尿病常見的并發(fā)癥之一,是以視網(wǎng)膜血管閉塞性循環(huán)障礙為主要病理改變的眼?。?]。該病是糖尿病病人致盲的主要原因。因此,早期篩查防治DR,對于改善糖尿病病人遠期預(yù)后和提高生活質(zhì)量至關(guān)重要[2]。近年來的研究表明,肝臟不僅是機體能量代謝的主要臟器,還可通過合成多種肝臟因子對機體穩(wěn)態(tài)發(fā)揮調(diào)控作用[3]。外異蛋白A 是一種Ⅱ型跨膜蛋白,屬于腫瘤壞死因子超家族成員,能夠被弗林蛋白酶剪切成為分泌形式[4]。作為新發(fā)現(xiàn)的肝臟因子,外異蛋白A被證實有加重胰島素抵抗和促進炎癥的作用,參與脂肪肝和代謝綜合征等代謝性疾病的發(fā)?。?]。本研究通過檢測DR 不同時期病人的血清外異蛋白A 水平,探討血清外異蛋白A水平與DR發(fā)病的相關(guān)性。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料本研究收集2018 年1 月至2020 年6 月期間蘇州大學(xué)附屬理想眼科醫(yī)院就診病人電子病歷數(shù)據(jù),采用國際疾病分類(ICD)-10 標(biāo)準(zhǔn)進行編碼。根據(jù)疾病診斷和編碼標(biāo)注各組人員的數(shù)據(jù)。基于標(biāo)注后數(shù)據(jù)庫,描述納入人員的一般情況,采用傾向性評分匹配控制數(shù)據(jù)偏差和混雜變量后,探討血清外異蛋白A 水平與DR 發(fā)病的相關(guān)性。納入50 例增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變(PDR)病人和50 例非增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變(NPDR)病人,以上100例病人為基準(zhǔn)組。另外,選擇年齡、性別、醫(yī)保、區(qū)域、民族5 個因素作為匹配的協(xié)變量,卡鉗值取0.05,基于傾向性評分匹配原則,采用1∶1 最近鄰匹配法納入同一期間于該院門診部就診或體檢的50例單純2 型糖尿病無DR(NDR 組)病人以及50 例健康體檢者。以上診斷標(biāo)準(zhǔn)均基于最新國內(nèi)臨床指南[1-2]。本研究獲得蘇州大學(xué)附屬理想眼科醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號SLER2018112)。每位參與者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并2 型糖尿病急性并發(fā)癥;②其他原因?qū)е碌母哐?;③合并顯著肝腎功能異常、嚴重的心腦血管疾病或惡性腫瘤等;④妊娠及哺乳期女性。

        1.2 臨床及實驗室檢測

        1.2.1 人體數(shù)據(jù)測量 測量病人的身高、體質(zhì)量、血壓、腰圍和臀圍,并計算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腰臀比。采集并記錄病人煙酒史及體力活動量。

        1.2.2 DR 檢查方法 采用英國歐堡超廣角眼底數(shù)碼照相機(型號Daytona),由通過專業(yè)培訓(xùn)的眼科技師在暗室進行眼底攝片。病人進入暗室,休息5 min,達到視覺適應(yīng),每只眼睛拍攝1張以黃斑為中心的視網(wǎng)膜彩色圖像。由眼科醫(yī)生對圖像進行閱片。

        1.2.3 實驗室檢測 抽取所有參與人晨起空腹靜脈血10 mL 進行檢測。將收集的血樣統(tǒng)一離心,立刻上機檢測或儲存于-80 ℃超低溫冰箱待進一步檢測。血清生化分析采用Mindray 邁瑞800 全自動生化分析儀。檢測項目包括:①肝酶指標(biāo)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(GPT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(GOT);②糖代謝和胰島素功能相關(guān)指標(biāo):空腹血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹胰島素(FINS)、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMAIR);③脂代謝指標(biāo):三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。血清外異蛋白A 水平采用酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)試劑盒檢測(編號SEB406Hu,Cloud-Clone公司)。

        1.3 統(tǒng)計學(xué)方法計量資料符合正態(tài)分布以± s表示,兩組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗,多組間比較采用單因素方差分析,多組間的兩兩比較用LSD法;不符合則以中位數(shù)(下、上四分位數(shù))[M(P25,P75)]表示,組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。采用二分類logistic回歸模型分析病人血清外異蛋白A 與DR 發(fā)病風(fēng)險關(guān)系的比值比(OR)及其95%CI。采用校對后雙變量相關(guān)性分析法(Partial 偏相關(guān))以及多重逐步線性回歸法(以外異蛋白A水平作為因變量)探討外異蛋白A與人體測量和生化指標(biāo)參數(shù)間的相關(guān)性。以上統(tǒng)計采用SPSS 26.0。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 各組間一般資料及血清外異蛋白A 水平納入研究的人群根據(jù)是否患有DR,分為未患DR 組(即健康對照組和NDR 組)和DR 患病組(即NPDR組和PDR 組)。超廣角眼底檢查結(jié)果見圖1,一般資料詳見表1?;加蠨R 的病人血清外異蛋白A(365.40±56.51)ng/L 的水平高于未患DR 組(294.40±54.00)ng/L(t=6.42,P<0.001)。進一步來說,健康對照組、NDR 組、NPDR 組、PDR 組血清外異蛋白A 水平分別為(287.00±46.40)ng/L、(301.80±60.31)ng/L、(327.40±45.53)ng/L、(403.40±37.79)ng/L(F=57.68,P<0.001),PDR 病人的血清外異蛋白A 水平也明顯高于NDR 組和NPDR 組(均P<0.001)。將納入此研究的200 例參與者根據(jù)血清外異蛋白A 水平四分位法平均分為Q1、Q2、Q3、Q4 四組,比較DR 發(fā)病的頻率:隨著血清外異蛋白A 水平升高,DR 發(fā)病頻率越高[Q1~Q4:12%(6/50),40%(20/50),68%(34/50),80%(40/50),χ2=110.70,P<0.001]。進一步比較Q1~Q4 四組中健康對照、NDR、NPDR 及PDR 4 種人群構(gòu)成比,結(jié)果顯示隨著血清外異蛋白A水平升高,PDR 比例越高[Q1~Q4:0%(0/50),0%(0/50),32%(16/50)及68%(34/50),χ2=210.60,P<0.001]。

        表1 健康對照組與糖尿病組一般資料比較

        2.2 血清外異蛋白A 水平與人體測量數(shù)據(jù)和生化指標(biāo)的相關(guān)性經(jīng)對年齡、性別校對后,血清外異蛋白A 水平與BMI、腰臀比、收縮壓、糖尿病病程、空腹血糖、FINS、HbA1c、HOMA-IR、GPT 及GOT 呈正相關(guān)(P<0.05);與體力活動、HDL-C 呈負相關(guān)(P<0.05)。見表2。

        2.3 以血清外異蛋白A為因變量的多變量線性回歸分析為進一步了解預(yù)測外異蛋白A血清水平變化,建立多變量線性模型。經(jīng)校對后的最佳模型(R2=0.501,P<0.001)包含以下變量:DR 疾病進展、空腹血糖、GOT、HDL-C及體力活動,見表3。

        2.4 血清外異蛋白A 水平與DR 及PDR 發(fā)病的相關(guān)性經(jīng)一般資料及代謝相關(guān)參數(shù)校正后,血清外異蛋白A 水平與DR 發(fā)病風(fēng)險呈正相關(guān)[OR=1.016,95%CI:(1.006,1.026),P<0.001]。進一步分析,經(jīng)校正后,血清高外異蛋白A 水平與PDR 發(fā)病風(fēng)險同樣呈正相關(guān)[OR=1.073,95%CI:(1.032,1.116),P<0.001]。見表4。

        表2 各項指標(biāo)與血清外異蛋白A相關(guān)性分析結(jié)果

        3 討論

        DR 的疾病發(fā)生發(fā)展是一個錯綜復(fù)雜的病理生理過程,具體的機制仍尚不明確[6-7]。目前DR 早期篩查仍然面臨諸多困難,選擇合適的血清生物標(biāo)記物將是DR 的防治工作重中之重[7-8]。既往研究成果證實糖尿病病人體內(nèi)胰島素抵抗和胰島素分泌異常誘發(fā)視網(wǎng)膜病變[9-11]。肝臟因子具有調(diào)節(jié)胰島素敏感性、促進炎癥等作用,參與肥胖、糖尿病、脂肪肝和代謝綜合征等機體能量代謝相關(guān)性疾病的發(fā)生發(fā)展[3,12-16]。外異蛋白A 作為新發(fā)現(xiàn)的肝臟因子,既往研究證實其可對細胞免疫、炎癥、代謝等過程進行調(diào)控,并參與細胞周期、生產(chǎn)、凋亡及應(yīng)激等生理和病理過程[4,17-18]。2017 年Awazawa 等[5]報道:外異蛋白A 在肥胖人群的肝臟內(nèi)表達上調(diào),且在體質(zhì)量減輕后下降;且外異蛋白A 表達與機體胰島素抵抗和肝臟炎癥指數(shù)相關(guān)。2019年,Yang等[19]通過建立基于細胞/小鼠的體內(nèi)外基礎(chǔ)實驗和基于醫(yī)院的病例對照研究發(fā)現(xiàn):外異蛋白A 可通過打破脂質(zhì)合成/氧化平衡,加重肝臟脂變;此外明確了血清外異蛋白A水平與非酒精性脂肪性肝病發(fā)病的關(guān)系。

        表3 以血清外異蛋白A為因變量的多變量線性回歸分析

        表4 logistic回歸分析研究血清外異蛋白A水平與DR及PDR發(fā)病的相關(guān)性

        本研究發(fā)現(xiàn):DR病人血清外異蛋白A水平高于未患DR 人群;而且PDR 病人的血清外異蛋白A 也明顯高于NDR 組和NPDR 組。同時,隨著血清外異蛋白A水平升高,DR發(fā)病頻率越高。血清外異蛋白A 與BMI、腰臀比、收縮壓、糖尿病病程、空腹血糖、FINS、HbA1c、HOMA-IR、GPT 及GOT 呈正相關(guān);與體力活動、HDL-C呈負相關(guān)。此外,血清外異蛋白A與DR發(fā)病風(fēng)險以及PDR發(fā)病風(fēng)險皆呈正相關(guān)。

        綜上所述,血清外異蛋白A 作為新發(fā)現(xiàn)的肝臟因子,是DR 發(fā)病的獨立危險因素。本研究成果能夠為DR 臨床診療及篩查標(biāo)志物提供新的思路。該研究為單中心病例對照研究,仍需多中心的前瞻性隊列研究進一步探討。

        (本文圖1見插圖9-2)

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