孟艷飛，翟瑞芳，張晉巧

宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變（SIL）是與宮頸癌密切相關(guān)的一組子宮頸病變，以年輕性活躍期女性最為多見。根據(jù)世界衛(wèi)生組織女性生殖器腫瘤分類，將SIL 分為低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）和高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變。LSIL 是由各種高危型或低危型人乳頭瘤病毒（HPV）混合感染所致，其中高危型人乳頭瘤病毒（HR-HPV）占主導(dǎo)地位，且已在接近90%的SIL 和99%的子宮頸癌組織中發(fā)現(xiàn)HR-HPV，其中約70%與HPV16型和18型有關(guān)［1］。SIL 的進(jìn)展不僅僅是單向的，既可進(jìn)展為高級(jí)別病變，又會(huì)轉(zhuǎn)向低級(jí)別疾病，或長期維持在一個(gè)級(jí)別［2］。臨床研究顯示LSIL 年消退率為20.24%，LSIL 進(jìn)展為高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變的年進(jìn)展率為3.29%［3-4］。女性宮頸HR-HPV 感染在為期2 年的隨訪中，自然消退為73.71%，持續(xù)感染率為20.26%，進(jìn)展率為6.03%。2019 年美國陰道鏡和子宮頸病理協(xié)會(huì)（ASCCP）更新的關(guān)于子宮頸癌篩查異常結(jié)果和癌前病變處理指南明確指出對(duì)于病變持續(xù)2年的宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅰ級(jí)（CINⅠ）病人可以選擇門診隨訪或治療［5］。根據(jù)這一指南，盡管宮頸HR-HPV 及LSIL 自然轉(zhuǎn)歸率較高，但仍有一部分持續(xù)或進(jìn)展，如放任不治療，可導(dǎo)致疾病加重，向更高級(jí)別進(jìn)展；同時(shí)因長期宮頸HR-HPV 的感染，面對(duì)這一持續(xù)或加重狀態(tài)，病人心理壓力極大，超負(fù)荷的精神負(fù)擔(dān)促使她們四處求醫(yī)，迫切需要得到醫(yī)治。目前臨床上治療方法尚不統(tǒng)一，單純抗病毒治療，其治療周期長，病人依從性差；射頻、微波、激光、電灼等治療方式，破壞了宮頸的完整性，可能導(dǎo)致宮頸管粘連，宮頸彈性下降，宮頸黏液分泌減少等，甚至導(dǎo)致不孕、流產(chǎn)、早產(chǎn)等［6］。而5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法（ALA-PDT）是一種新的無創(chuàng)、療程短、可重復(fù)、病人依從性好的治療方法，滿足了育齡期女性保留子宮頸完整性的需求。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019 年1 月至2020 年2 月就診山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科門診，且符合下列標(biāo)準(zhǔn)的病人200 例。采用隨機(jī)數(shù)字表法分成四組，每組50 例，最后實(shí)際參加治療并完成隨訪的共182例?？瞻讓?duì)照組（40 例）、干擾素治療組（46 例）、光動(dòng)力治療組（49 例）、光動(dòng)力+干擾素序貫治療組（47例）。本研究已獲得山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)［2021倫審字（K062）號(hào)］及病人同意，所有病人均簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：育齡期女性，≥2 年HR-HPV 持續(xù)感染，且不論宮頸脫落細(xì)胞學(xué)結(jié)果如何，均行陰道鏡下宮頸活組織檢查病理組織學(xué)及免疫組織化學(xué)結(jié)果證實(shí)為CINⅠ的病人。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠或哺乳期婦女；惡性腫瘤或重要臟器功能受損者；患有免疫性疾病者及口服免疫調(diào)節(jié)劑。剔除標(biāo)準(zhǔn)：光動(dòng)力+干擾素序貫治療組中，完成光動(dòng)力治療后第3 個(gè)月復(fù)查宮頸HPV 及宮頸脫落細(xì)胞學(xué)結(jié)果提示均轉(zhuǎn)陰者；同一病人治療結(jié)束后第3 個(gè)月復(fù)查宮頸HRHPV 轉(zhuǎn)陰，而治療結(jié)束后第6 個(gè)月或第9 個(gè)月復(fù)查宮頸HR-HPV又為陽性者。

1.2 主要設(shè)備及藥物

1.2.1 設(shè)備 LED-IB 型光動(dòng)力治療儀：武漢亞格光電技術(shù)有限公司生產(chǎn)。

1.2.2 藥物 鹽酸氨酮戊酸外用散（商品名：艾拉，5-ALA，上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)H20070027，批次20190425），重組人干擾素α 2b 陰道泡騰片（北京凱因科技股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)S20120019，批次20190210）。

1.3 治療方法所有病人在治療和隨訪期間均禁止性生活、盆浴及游泳。空白對(duì)照組：均不給予治療。干擾素治療組：重組人干擾素α 2b 陰道泡騰片（非月經(jīng)期宮頸上藥，每次50 萬IU，隔日1 次，連續(xù)3 個(gè)月經(jīng)周期為1 個(gè)療程）。光動(dòng)力治療組：排空膀胱后取截石位，充分暴露宮頸后消毒，取118 mg 艾拉加0.5 mL 專用凝膠配制成20%5-ALA 溶液，用棉片將配置的新鮮溶液均勻涂抹覆蓋于宮頸部（藥物劑量38 mg/cm2），并放置特殊塑料封閉以保證溶液充分吸收，持續(xù)敷藥3 h 后進(jìn)行光照治療，輸出波長632.8 nm，照射能量控制在100～150 J/cm2，治療光斑完全覆蓋病灶，病變部位照射20 min（避開月經(jīng)期，1次/周，連續(xù)3 周為1 個(gè)療程）。光動(dòng)力+干擾素序貫治療組：前期治療同光動(dòng)力治療組，光動(dòng)力治療3次追加重組人干擾素α2b 陰道泡騰片治療，使用方法和治療周期同干擾素治療組。

1.4 結(jié)果判定所有病人均接受一療程治療，在治療結(jié)束后第3、6、9 個(gè)月，同時(shí)復(fù)查宮頸HPV 及宮頸脫落細(xì)胞學(xué)，HR-HPV 轉(zhuǎn)陰為有效，HR-HPV 未轉(zhuǎn)陰或型別轉(zhuǎn)換為無效。為了避免假陰性，所有病人均經(jīng)陰道鏡下宮頸活組織病理檢查，結(jié)果提示正?；蚵詫m頸炎者為治愈，LSIL及以上者為無效。

1.5 觀察指標(biāo)比較四組病人治療結(jié)束后第3、6、9個(gè)月的HR-HPV轉(zhuǎn)陰率及LSIL的痊愈率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究應(yīng)用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)或率或構(gòu)成比進(jìn)行描述，并采用χ2檢驗(yàn)或廣義估計(jì)方程進(jìn)行組間的比較；計(jì)量資料采用± s 進(jìn)行描述，多組間的比較采用單因素方差分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組病人基本臨床資料的比較四組病人年齡、身高、體質(zhì)量，以及配偶及性伴侶有無外生殖器疣史進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 四組病人治療結(jié)束后隨訪資料情況符合本研究標(biāo)準(zhǔn)的病人共200 例，空白對(duì)照組失訪10 例；干擾素治療組共失訪4 例，其中1 例病人符合剔除標(biāo)準(zhǔn)未納入本研究；光動(dòng)力治療組失訪1例；序貫治療組共失訪3 例，其中1 例病人符合剔除標(biāo)準(zhǔn)未納入本研究。故實(shí)際參加治療并完成隨訪的共182例。

2.3 四組病人治療后第3、6、9 個(gè)月宮頸HR-HPV轉(zhuǎn)陰率的比較經(jīng)廣義估計(jì)方程分析，有無外生殖器疣史的宮頸HR-HPV 轉(zhuǎn)陰率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.29，P=0.131）。組間比較結(jié)果：四組宮頸HRHPV 轉(zhuǎn)陰率總的來講差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=52.85，P＜0.001），多重比較顯示空白對(duì)照組與干擾素治療組、干擾素治療組與光動(dòng)力治療組、光動(dòng)力治療組與序貫治療組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=16.13，P＜0.001；χ2=5.55，P=0.018；χ2=10.63，P=0.001）。重復(fù)測(cè)量時(shí)間比較結(jié)果：不同時(shí)間點(diǎn)的宮頸HR-HPV 轉(zhuǎn)陰率總的來講差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=39.12，P＜0.001），多重比較顯示一療程治療結(jié)束后第3 個(gè)月和第6 個(gè)月，第6 個(gè)月和第9 個(gè)月，時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=21.32，P＜0.001；χ2=16.00，P＜0.001）。詳見表2。

表2 四組低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變合并高危型人乳頭瘤病毒病人治療后第3、6、9個(gè)月宮頸HR-HPV轉(zhuǎn)陰率比較/例（%）

2.4 四組病人治療后3、6、9 個(gè)月宮頸LSIL 痊愈率的比較經(jīng)廣義估計(jì)方程分析，有無外生殖器疣史的宮頸LSIL 痊愈率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.80，P=0.372）。組間比較結(jié)果：四組宮頸LSIL 痊愈率總的來講差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=62.46，P＜0.001），多重比較顯示空白對(duì)照組與干擾素治療組、干擾素治療組與光動(dòng)力治療組、光動(dòng)力治療組與序貫治療組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=12.13，P＜0.001；χ2=11.67，P=0.001；χ2=5.79，P=0.016）。重復(fù)測(cè)量時(shí)間比較結(jié)果：不同時(shí)間點(diǎn)的宮頸LSIL 痊愈率總的來講差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=35.75，P＜0.001），多重比較顯示一療程治療結(jié)束后第3個(gè)月和第6個(gè)月，第6個(gè)月和第9 個(gè)月，時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=15.71，P＜0.001；χ2=22.11，P＜0.001）。詳見表3。

表3 四組低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變合并高危型人乳頭瘤病毒病人治療后第3、6、9個(gè)月宮頸LSIL痊愈率的比較/例（%）

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)，HPV 是一種嗜上皮性病毒，人是唯一的宿主，當(dāng)HR-HPV 長時(shí)間感染人體時(shí)，HPV 內(nèi)游離的DNA 可整合到正常的宮頸細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)一步翻譯成E6、E7蛋白，過量的E6、E7蛋白產(chǎn)生協(xié)同作用，加速細(xì)胞的增殖，并抑制局部免疫能力，促使細(xì)胞發(fā)生形態(tài)學(xué)改變［7］，進(jìn)一步導(dǎo)致組織學(xué)發(fā)生變化即鏡下可見鱗狀上皮、基底及副基底上皮細(xì)胞增生，細(xì)胞核輕度紊亂，輕度異型性，局限于上皮下1/3層［8］，稱為LSIL。但目前尚無治療HPV 感染的特效藥物。雖然HPV 感染的疫苗在臨床投入使用已取得巨大進(jìn)步，但該疫苗并不能預(yù)防所有型別的HPV感染，且尚需長期觀察［9］。因HR-HPV 長期作用于機(jī)體可導(dǎo)致子宮頸鱗狀上皮內(nèi)發(fā)生一系列細(xì)胞學(xué)及組織學(xué)改變，故本研究從病因?qū)W的分子水平及病理組織學(xué)的形態(tài)學(xué)水平兩個(gè)角度，選取宮頸HRHPV 和活組織病理檢查結(jié)果，作為治療HR-HPV 合并LSIL的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。

表1 四組低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變合并高危型人乳頭瘤病毒病人的基本臨床資料的比較

重組人干擾素α 2b 陰道泡騰片屬于干擾素制劑，其本質(zhì)是多肽，通過誘導(dǎo)細(xì)胞合成抗病毒蛋白，減少病變細(xì)胞內(nèi)宮頸HPV 的病毒載量；增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的活力，提高局部免疫力，從而加速機(jī)體對(duì)HPV 病毒的清除［10］。因此常用于治療HPV 感染，但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，干擾素也存在HPV 轉(zhuǎn)陰率不高、用藥周期長、病人依從性較差、卵巢功能受影響、月經(jīng)周期延長等不足［11］。本研究干擾素治療組僅采用一療程，其治療效果優(yōu)于空白對(duì)照組，證實(shí)干擾素治療宮頸HR-HPV及LSIL是有效的。

光動(dòng)力療法是機(jī)體異?；钴S的細(xì)胞優(yōu)先吸收光敏劑并高濃度聚集，光敏劑被特定波長的光激活，一方面產(chǎn)生大量的活性氧，通過氧化作用破壞癌灶內(nèi)血管，引發(fā)細(xì)胞凋亡和死亡；一方面下調(diào)HPV E6、E7 癌基因表達(dá)［12］，上調(diào)了相關(guān)抑癌基因的表達(dá)；另一方面增加局部組織CD4+、CD8+、T 細(xì)胞數(shù)量［13］。 本研究光動(dòng)力治療組和序貫治療組在治療宮頸HR-HPV 及LSIL 上均優(yōu)于干擾素治療組和無醫(yī)學(xué)干預(yù)組，證實(shí)光動(dòng)力治療是有效的。該結(jié)果與一些學(xué)者［14-15］采用光動(dòng)力療法治療宮頸HR-HPV病人的效果相似。在治療宮頸HR-HPV 和宮頸LSIL 中，序貫治療組治療效果較光動(dòng)力治療組更佳，表明干擾素發(fā)揮了一定的輔助作用。

本研究中干擾素治療組剔除的1例病人為治療結(jié)束后第3 個(gè)月復(fù)查宮頸HR-HPV 轉(zhuǎn)陰，而治療結(jié)束后第6 個(gè)月復(fù)查宮頸HR-HPV 又為陽性者，可能系一療程治療后該病人進(jìn)行游泳、未禁止性生活所致，下一步應(yīng)對(duì)所有病人充分宣教，盡可能減少因個(gè)人原因?qū)е碌慕Y(jié)果誤差。而序貫治療組有1例病人因完成光動(dòng)力治療后第3個(gè)月復(fù)查宮頸HPV及宮頸脫落細(xì)胞學(xué)結(jié)果提示均轉(zhuǎn)陰者，不能繼續(xù)行干擾素序貫治療，故而未納入本研究。失訪是客觀存在的，下一步應(yīng)更加重視宣教。

綜上所述，干擾素盡管具有上述特點(diǎn)，其對(duì)病變細(xì)胞的作用遠(yuǎn)不及光動(dòng)力對(duì)病變細(xì)胞的作用強(qiáng)，前者僅僅是通過誘導(dǎo)局部及免疫細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)而清除宮頸HPV，而后者是通過光化學(xué)反應(yīng)直接破壞病變部位細(xì)胞，并增加局部及全身免疫力來清除宮頸HPV。結(jié)合二者作用特點(diǎn)，本研究采用光動(dòng)力治療+干擾素序貫治療，可以更佳有效地清除宮頸HPV 感染，提高LSIL 痊愈率。對(duì)于有生育要求的女性，ALA-PDT 治療具有療效顯著、無創(chuàng)、操作簡單等優(yōu)點(diǎn)。能及時(shí)阻斷宮頸HR-HPV 的持續(xù)感染，降低該疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還保留了宮頸的完整性，具有明確的臨床應(yīng)用價(jià)值。