郭澤，湯華陽，高金平，唐先發(fā)，王再興，林國書

銀屑病是一種慢性炎癥性皮膚病，一般認為可分為4 種亞型，其中尋常型銀屑?。≒V）、紅皮病型銀屑?。‥P）及膿皰型銀屑病（PP）較為常見［1］。PP中以泛發(fā)性膿皰型銀屑病（GPP）臨床癥狀較嚴重，主要表現(xiàn)為全身性紅斑伴膿皰以及敗血癥樣全身癥狀，如發(fā)熱、外周血白細胞升高和C 反應蛋白（CRP）水平升高［1-3］。細胞因子在銀屑病的發(fā)病機制中發(fā)揮了重要作用，已被證實的有腫瘤壞死因子α（TNF-ɑ），白細胞介素（IL）-17，IL-12和IL-23等，針對這些細胞因子的生物制劑已被廣泛應用于其他類型銀屑病的治療及療效評估［2］。但目前尚無GPP特異性的標志物，考慮到GPP 存在獨特類似敗血癥的表現(xiàn)，本研究嘗試尋找GPP 相關細胞因子，為病情嚴重程度及治療前后療效評估尋找潛在標志物，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性選取安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院皮膚科2017 年1 月至2019 年12 月收治的132 例銀屑病病人的相關臨床資料，本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關要求。病人或其近親屬對研究方案簽署知情同意書。其中男80例，女52 例；年齡（45.7±15.1）歲；發(fā)病年齡（37.7±13.2）歲。其中包括：尋常型銀屑?。≒V）46 例；紅皮病型銀屑?。‥P）33例；GPP 53例，其中＜18歲病人3例（包括＜1 歲幼兒1 例），無妊娠期GPP、環(huán)形GPP 及局限型GPP 病人。三組基線指標比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。所有病人臨床表現(xiàn)和組織病理學檢查均符合GPP的診斷標準［4］。

表1 三組銀屑病病人人口學特征比較

1.2 方法所有住院病人均抽取外周靜脈血。首次入院時采集靜脈血作為治療前樣本，出院時采集靜脈血作為治療后樣本（納入標準：治療后癥狀體溫均得到明顯控制，經3 位皮膚科?？漆t(yī)生評估達到出院標準，即體溫恢復正常，膿皰全部消失）。采用VIDAS B.R.A.H.M.S 降鈣素原免疫自動分析儀（法國，馬西·勒托伊爾，BioMérieux）測量血清降鈣素原濃度；采用IL-6 診斷試劑盒（Siemens Healthineers 生產），化學發(fā)光法測量IL-6 水平；采用CRP診斷試劑盒（Diasys，Holzheim，德國），模塊化DPP自動分析儀生物化學法（Roche Diagnostics GmbH，曼海姆，瑞士）檢測血清CRP 濃度。所有程序均按照制造商的說明進行。

1.3 統(tǒng)計學方法使用SPSS 23.0 進行研究資料分析。觀測資料主要為計量數(shù)據(jù)，均通過正態(tài)性檢驗，以± s描述，組間的比較為單因素方差分析+兩兩比較LSD-t 檢驗；同組內前后比較為配對t 檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)或率描述，組間比較為χ2檢驗。此外，相關分析為Pearson相關性分析。診斷評估價值分析為受試者工作特征曲線（ROC 曲線）分析。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 三組外周血降鈣素原水平治療前后比較治療前GPP病人的降鈣素原水平均顯著高于PV 及EP（P＜0.05），見表2。

表2 三組銀屑病病人外周血降鈣素原水平治療前后比較/（μg/L，± s）

表2 三組銀屑病病人外周血降鈣素原水平治療前后比較/（μg/L，± s）

注：PV 為尋常型銀屑病，EP 為紅皮病型銀屑病，GPP 為泛發(fā)性膿皰型銀屑病。①與PV組比較，P＜0.05。②與EP組比較，P＜0.05。

組別PV EP GPP F值P值例數(shù)46 33 53降鈣素原治療前0.11±0.05 0.14±0.04①0.41±0.14①②145.96＜0.001治療后0.03±0.01 0.04±0.01 0.04±0.01①15.77＜0.001前后差值-0.08±0.05-0.10±0.05-0.37±0.12 22.09＜0.001配對t檢驗t值10.85 11.49 22.45 P值＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 三組外周血IL-6 水平治療前后比較治療前GPP 病 人 的IL-6 水 平 均 顯 著 高 于PV 及EP（P＜0.05），見表3。

表3 三組銀屑病病人外周血IL-6水平治療前后比較/（ng/L，± s）

表3 三組銀屑病病人外周血IL-6水平治療前后比較/（ng/L，± s）

注：IL-6 為白細胞介素-6，PV 為尋常型銀屑病，EP 為紅皮病型銀屑病，GPP為泛發(fā)性膿皰型銀屑病。①與PV組比較，P＜0.05。②與EP組比較，P＜0.05。

組別PV EP GPP F值P值例數(shù)46 33 53 IL-6治療前21.76±8.28 32.57±9.39①57.75±11.48①②161.96＜0.001治療后4.22±1.13 4.85±1.31①4.98±1.34①4.69 0.011前后差值-17.54±11.05-27.72±7.90-52.77±6.64 98.37＜0.001配對t檢驗t值10.77 20.16 50.26 P值＜0.001＜0.001＜0.001

2.3 GPP 病人治療前后降鈣素原及IL-6 水平的變化情況GPP 病人治療后的降鈣素原、IL-6 水平明顯降低，和治療前相比差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2，3。

2.4 降鈣素原、IL-6水平與CRP水平的相關性降鈣素原與IL-6、CRP 水平無顯著相關性（r=0.05，P=0.743；r=0.04，P=0.800），但血清IL-6 和CRP 水平之間呈正相關（r=0.40，P=0.003）。

2.5 降鈣素原、IL-6 對GPP 病人病情嚴重程度的評估價值分析與PV、EP 兩類型病人相比，GPP 病人的血清降鈣素原及IL-6水平均有明顯增加，且IL-6 與傳統(tǒng)感染指標CRP 呈正相關，故采用ROC 分析進一步探討治療前血清降鈣素原及IL-6 水平作為病情嚴重程度判斷的評估價值。（1）兩指標單獨應用：以GPP 組為陽性樣本，以其他兩組為陰性樣本，建立ROC 曲線診斷分析模型，并采用組段建模模式：被分析指標按樣本總水平數(shù)值范圍劃分為若干個組段。再以軟件擬合之ROC 曲線讀取約登指數(shù)最大值點，對應計算理論閾值和靈敏度、特異度。經ROC 分析知：降鈣素原、IL-6 對GPP 病人病情嚴重程度評估的AUC 95%CI 分別為0.738（0.569，0.957）、0.787（0.661，0.937），有較高的應用價值。（2）兩指標聯(lián)合應用：采用SPSS 軟件的聯(lián)合應用ROC 理論模式，結果：聯(lián)合應用對GPP 病人病情嚴重程度的評估價值明顯高于兩指標單獨應用，AUC 95%CI為0.831（0.699，0.988），分析結果見表4。

表4 降鈣素原、IL-6對GPP病人病情嚴重程度評估價值分析

3 討論

GPP 是一種較為嚴重的銀屑病亞型，主要表現(xiàn)為紅斑基礎上反復發(fā)作的膿皰，常伴有高熱，嚴重時可危及生命，治療較為困難［1］。GPP 可由各種因素誘發(fā)產生，感染是其中常見誘因，而皮膚屏障的破壞又進一步誘發(fā)了感染的發(fā)生［5-6］。在GPP 的發(fā)病機制中，細胞因子發(fā)揮了重要的作用，研究GPP中發(fā)揮作用的細胞因子，對GPP 的病情及療效評估有重要的臨床意義和應用前景。

降鈣素原及IL-6 已被證明是細菌感染的標志，同時可介導炎癥反應［7-9］。健康個體的血清降鈣素原應低于臨床測定的檢測極限（0.01 μg/L），高于0.15 μg/L 則提示存在細菌感染［10-11］，而高于0.5 μg/L可提示嚴重細菌感染存在［12-13］。本研究收集的病人主要為急性泛發(fā)性及少量兒童期GPP 住院病人，病情相對較重，結果顯示GPP 病人的血清降鈣素原水平均有明顯增加，且在治療后臨床癥狀得到控制時下降，雖然這些病人的降鈣素原水平尚未達到診斷嚴重細菌感染的“臨界值（0.5 μg/L）”，但仍然高度提示感染的存在。細菌感染病人的血清降鈣素原水平與CRP 水平呈正相關［5，12］，但本研究中GPP 病人血清降鈣素原與CRP 水平無顯著相關性，這可能與降鈣素原主要用于反映全身重癥細菌感染及膿毒血癥，在局部感染變化不明顯相關。

IL-6 是細胞因子網(wǎng)絡中的重要成員，在急性炎癥反應中處于中心地位，與炎性疾病及感染程度直接相關，能夠更快地診斷早期炎癥及預警膿毒癥的發(fā)生，可作為反映機體感染和炎癥控制的敏感指標［13-14］。本研究證實與PV 及EP 病人相比，GPP 病人的血清IL-6 水平均有顯著性增加，且在治療后臨床癥狀得到控制后明顯下降（P＜0.01），較之降鈣素原臨床差異更顯著。并且在分析與傳統(tǒng)感染指標CRP 水平變化性時，結果亦證實IL-6 與CRP 表達量的變化具有相關性。這一結果可能與IL-6 的分子生物學特性相關，IL-6 已被報道可促進下游通路中IL-12 及IL-23 的表達，而IL-12 及IL-23 已被證實在銀屑病的發(fā)病中起著重要的促進作用［14］。該結果一方面提示IL-6 在GPP 中與病情嚴重程度密切相關，較之降鈣素原更為敏感；另一方面提示可聯(lián)合CRP 優(yōu)勢互補作為療效監(jiān)測指標，參考兩者水平變化診斷價值更高。

本研究的ROC 分析顯示：病人的血清降鈣素原、IL-6水平及其聯(lián)合應用，對GPP病人病情嚴重程度評估的AUC 95%CI 分別為0.738（0.569，0.957）、0.787（0.661，0.937）、0.831（0.699，0.988）。一般來講，AUC 值在0.7 以上，即可認為其評估價值較高，而血清降鈣素原、IL-6 水平的聯(lián)合應用，更達0.8 以上，進一步證實降鈣素原及IL-6 可作為GPP 病人病情嚴重程度的評估指標［15］。本研究中收集的PV 及EP病人也均系住院病人，亦存在較重的皮膚屏障受損，增加了感染概率，故而在治療前后也可觀察到降鈣素原及IL-6 水平的明顯下降，但其相關性及ROC 分析結果均未進一步提示有作為病情嚴重程度判斷的價值。

總之，本研究證實與PV 及EP病人相比，GPP病人的血清降鈣素原及IL-6 水平均有明顯增加，且在治療后臨床癥狀得到控制時下降，IL-6 與傳統(tǒng)感染指標CRP 有顯著相關性，可作為病情嚴重程度判斷及療效觀察的潛在標志物。