張亞清，劉秀梅，余蘋，王蓬蓮

腦小血管病（cerebral small vessel diseases，CSVD）是與年齡相關的高患病率疾病，發(fā)病率高，社會負擔重，在缺血性卒中病因中占25%，其所致認知障礙占血管性癡呆的36%～67%[1-2]。腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是一種重要的CSVD形式，在頭顱MRI上表現(xiàn)為T2*或SWI序列中的圓形或卵圓形小灶信號丟失[3]。近年來CMBs與認知障礙相關性的研究受到廣泛關注，但目前CMBs的危險因素尚缺乏統(tǒng)一結論，CMBs是否獨立導致認知功能下降以及CMBs的部位和數量與整體認知功能和具體認知域之間的關系尚未明確[2]。本研究旨在分析CMBs的危險因素及CMBs與認知障礙及認知域損害的相關性，從而為臨床早期篩查CMBs高危人群以及早期干預CMBs的可干預危險因素提供理論依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 前瞻性、連續(xù)入組2017年1月-2021年1月就診于首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院的CMBs患者為CMBs組，受教育程度相匹配的健康人群為對照組。本研究得到首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會批準。入組患者均簽署知情同意書。

CMBs組入組標準[4]：①年齡≥18歲；②經頭顱MRI檢查證實存在CMBs；③既往無腦血管病史。排除標準：①外傷性彌漫性軸索損傷、鈣化或鐵沉積、血管流空影及海綿狀血管瘤；②其他原因引起的認知下降（如阿爾茨海默病、路易體癡呆、額顳葉癡呆、帕金森病、腫瘤、腦積水、腦外傷、神經梅毒、艾滋病等）；③嚴重的精神疾病、癲癇、酒精或藥物濫用、中毒和代謝異常等；④存在視聽覺障礙、語言障礙等導致臨床評估無法完成；⑤存在大血管病變證據。

對照組在同期體檢人群中收集，入組標準：①受教育程度與CMBs患者相匹配；②無神經精神系統(tǒng)疾病史；③無神經系統(tǒng)癥狀和體征；④頭顱MRI檢查（包括SWI序列）無異常。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 收集研究對象的人口學信息（性別、年齡、教育程度），既往史（高血壓、高脂血癥、糖尿病、冠心病、慢性腎功能不全），吸煙（吸煙量≥10支/日，持續(xù)時間超過2年）、飲酒（飲酒量女性≥50 g/d，男性≥60 g/d）情況，既往抗血小板藥物使用情況。采集空腹靜脈血檢測TC、HDL-C、LDL-C、Hcy、尿酸、肌酐、尿素氮和糖化血紅蛋白水平。

1.2.2 神經心理評定 MMSE：包括時間定向、地點定向、即刻記憶、短時記憶、注意力、計算能力、視空間能力、語言能力等方面，滿分30分。正常值范圍為文盲≥17分，小學≥20分，初中及以上≥24分。MoCA北京版：包括交替連線測驗、視空間與執(zhí)行功能、命名、記憶力、注意力、句子復述詞語流暢性、抽象、延遲回憶和定向力等11項檢查內容，共計30分。正常值范圍為文盲≥13分，小學≥19分，中學及以上≥24分。臨床癡呆評定量表（clinical dementia rating，CDR）：包括記憶、定向力、判斷力和問題解決能力、社交能力、愛好以及個人護理情況，總分以0、0.5、1、2、3分表示，分別對應為正常、可疑、輕度、中度、重度認知障礙。上述神經量表均采取統(tǒng)一的指導語、測試工具和測評環(huán)境，由經培訓的研究者進行測評。

1.2.3 頭顱MRI檢查及標準 頭顱MRI檢查（GE Signa EXCITE HD 3.0T超導型全身磁共振掃描儀）包括T1WI、T2WI、FLAIR和SWI序列。入組篩選時由2名神經內科住院醫(yī)師判斷是否存在CMBs，CMBs的分布和分級判斷由2名高年資神經影像學專業(yè)醫(yī)師評判，如有分歧則會商確定。CMBs判定標準[5]：梯度回波（gradient echo，GRE）和其他對磁化效應敏感的序列顯示出以下變化：①小圓形或卵圓形、邊界清楚、均質性信號缺失灶；②SWI序列上表現(xiàn)為直徑一般2～5 mm圓形或類圓形低信號，周圍無水腫且界限清晰；③病灶為腦實質圍繞；④GRE序列上顯示高光溢出效應；⑤相應部位的T1WI、T2WI序列上無高信號病灶。

1.2.4 數據分析 比較CMBs組和對照組人口學信息、臨床資料和不同認知功能評估量表得分的差異。在CMBs組中分析CMBs的數量和部位與MoCA總分和不同認知域得分的相關性。在CMBs組中分析認知下降的獨立危險因素。

采用微出血解剖評分量表（microbleed anatomical rating scale，MARS）進行CMBs分級[6]，根據GRE序列判讀CMBs的部位和數量。根據CMBs的部位分為皮質-皮質下CMBs、深部CMBs（包括基底核、丘腦、內囊、胼胝體等）和混合型CMBs。根據CMBs的數量分為1級（病灶數1～5個）、2級（病灶數6～15個）和3級（病灶數＞15個）。

其他CSVD相關影像學評定標準：腦白質病變（white matter lesions，WML）在T2WI和FLAIR序列表現(xiàn)為高信號；腦萎縮在MRI上表現(xiàn)為腦組織結構體積縮小，腦實質減少，腦回變平，腦溝增寬增深，腦室、腦池和蛛網膜下腔擴大；腔隙性腦梗死多為直徑＜20 mm的圓形或卵圓形病灶，常位于穿支動脈區(qū)域，如丘腦、腦橋及基底核等部位，T1WI序列呈低信號，T2WI和FLAIR序列呈高信號。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 18.0軟件包進行統(tǒng)計學分析。計量資料呈正態(tài)分布，以表示，組間比較采用t檢驗；計數資料用例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；CMBs數目與MoCA得分的相關性采用Spearman秩相關分析，不同部位CMBs與MoCA各認知域得分之間的相關性采用線性模型分析。以是否存在認知障礙（MoCA標準）為因變量，以年齡、受教育年限、高血壓、WML、CMBs數量、腦萎縮、腔隙性腦梗死為自變量，通過logistic回歸模型分析CMBs組患者認知障礙的危險因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基線資料和認知功能比較結果 CMBs組共110例，男62例，女48例，平均年齡69.8±8.2歲，平均受教育年限9.0±2.4年。對照組110例，男54例，女56例，平均年齡60.0±6.6歲，平均受教育年限9.9±1.9年。CMBs組的年齡、高血壓比例及使用抗血小板藥物比例高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，2組其他基線指標的差異無統(tǒng)計學意義。認知功能方面，CMBs組的MMSE、MoCA評分低于對照組，CDR評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（表1）。CMBs組患者CDR評分為0.84±0.30分，提示認知損害的程度在可疑及輕度之間。

表1 腦微出血組和對照組基線資料的比較

2.2 CMBs與認知功能的相關性分析 CMBs組中平均CMBs數量為3.68±2.74個，平均MoCA得分為22.09±2.50分。相關性分析顯示，CMBs數量與MoCA得分負相關（rs=-0.930，P＜0.001），不同部位CMBs與MoCA得分無相關性（rs=-0.174，P=0.088）。進一步分析不同部位CMBs與MoCA各認知域得分的相關性，發(fā)現(xiàn)深部CMBs與視空間及執(zhí)行能力（F=-8.09，P=0.017）、定向力（F=-1.33，P=0.041）及抽象能力（F=-8.03，P=0.023）呈負相關，皮質-皮質下CMBs與延遲記憶（F=-28.57，P=0.001）、語言能力呈負相關（F=-2.88，P=0.038），混合型CMBs與注意力呈負相關（F=-8.70，P=0.012）（表2）。

表2 不同部位腦微出血與MoCA量表各認知域得分[單位：分]

2.3 認知功能影響因素的多因素分析 以CMBs組患者的年齡、受教育年限、高血壓、WML、CMBs數量、腦萎縮、腔隙性腦梗死為自變量，以MoCA量表評分是否存在認知障礙為因變量，進行多因素logistic回歸分析，結果顯示CMBs數量是認知障礙的影響因素（表3）。

表3 認知功能影響因素的多因素logistic回歸分析

3 討論

CSVD是指各種病因影響腦內小動脈及其遠端分支、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈所導致的一系列臨床、影像、病理綜合征[5]。CMBs是巨噬細胞中的血液降解產物（主要是含鐵血黃素顆粒）在血管周圍局灶性沉積，形成的原因是小血管退化后從紅細胞釋放的血紅蛋白分解而導致血液外滲。CMBs主要發(fā)生在基底節(jié)、丘腦和小腦等小血管分布豐富的部位[7]，可影響腦組織正常的生理功能從而造成神經功能下降[8]。既往研究顯示CMBs的患病率為24%，隨年齡增長逐漸增加，在60～69歲人群中為17.8%，在80歲以上人群中可達38.8%[5]。本研究中CMBs組的年齡顯著高于對照組，與既往研究相符。既往研究提示高血壓是CMBs的獨立危險因素[7]，本研究也發(fā)現(xiàn)CMBs組的高血壓發(fā)生率顯著高于對照組。另外，本研究中CMBs組患者既往使用抗血小板藥物的比例也高于對照組，提示CMBs患者可能存在更多的綜合血管危險因素情況。

研究發(fā)現(xiàn)CMBs可能是血管性認知障礙的獨立危險因素之一[8-9]。本研究提示CMBs組患者存在明顯的認知障礙，MMSE、MoCA評分低于正常對照人群、CDR評分高于對照人群，差異有統(tǒng)計學意義。CMBs可能通過直接破壞皮質、皮質下或深部腦組織，導致聯(lián)系纖維和神經傳導通路受損，同時微出血的血管本身的病理變化、血液分解產物釋放多種生物活性物質以及局部長期慢性缺血、低灌注，可誘導鄰近腦組織功能紊亂，進而導致多個認知領域受損[9-10]。有研究認為CMBs與患者的注意力、語義記憶、延遲記憶、再認、視覺空間記憶等認知域的損害有關[11-12]。本研究結果顯示不同部位CMBs與MoCA總分無相關性，但深部CMBs與視空間及執(zhí)行、定向力和抽象能力呈負相關，皮質-皮質下CMBs與延遲記憶、語言能力呈負相關，混合CMBs與注意力得分呈負相關，提示CMBs主要損害視空間及執(zhí)行能力、定向力、抽象能力、延遲記憶、語言能力及注意力，且不同部位CMBs與不同認知域的損害有關。既往有研究發(fā)現(xiàn)CMBs數量＞4個可能與認知功能下降有關[10]，本研究CMBs組CMBs數量與MoCA總分呈負相關（rs=-0.930，P＜0.001），多因素logistic回歸分析顯示CMBs數量是認知障礙的獨立危險因素，提示CMBs數量對認知障礙有顯著的影響。

本研究結果提示，對于老齡人群早期開展CMBs、MMSE、MoCA量表的篩查，有助于早期發(fā)現(xiàn)認知功能下降的趨勢，從而給予早期的干預，延緩認知障礙的進程，減少社會和家庭的負擔。本研究僅研究CMBs與認知障礙的相關性，認知障礙是一個復雜的病理、生理和臨床過程，其病因、危險因素和進展機制尚不完全明確，后續(xù)應進行針對更多指標如血管危險因素、其他影像學和生物學標志物等的研究來探索其發(fā)生和發(fā)展的原因。