喬漢楨，劉佳琪 ，楊元森，朱玉龍，葛 豪，周 碩，劉學(xué)龍，甘利平，王金榮,

（1.河南工業(yè)大學(xué)生物工程學(xué)院，河南鄭州 450001；2.浙江大學(xué)動(dòng)物科學(xué)學(xué)院，浙江杭州 310058）

炎癥性腸病（Inflammatory bowel disease，IBD）是種病因尚不明確的腸道慢性炎癥病變[1]，患者常表現(xiàn)為持續(xù)性腹瀉、腹痛、帶血黏液膿便等胃腸道癥狀，嚴(yán)重者甚至?xí)霈F(xiàn)并發(fā)癥或發(fā)展為結(jié)腸癌[1-3]。近年來，隨著人們飲食結(jié)構(gòu)逐漸西方化（即高糖、高脂、低纖維），IBD 在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率逐年上升，已成為全球性公共衛(wèi)生難題[2]。IBD 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及多種因素，其中飲食是最重要的環(huán)境因素之一。國(guó)內(nèi)外大量文獻(xiàn)表明，植物來源的膳食纖維（Dietary fiber，DF）具有多重營(yíng)養(yǎng)及保健功能，在干預(yù)IBD 方面已表現(xiàn)出巨大的潛力。因此，本文就IBD 的致病因素和DFs 干預(yù)IBD 的作用機(jī)制進(jìn)行綜述，為尋求IBD 治療新途徑和功能性DFs 的開發(fā)應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 DFs 概述

DFs 是不能在小腸消化或吸收，但可部分或完全由后腸發(fā)酵，產(chǎn)生短鏈脂肪酸（Short-chain fatty acid，SCFA）等代謝物的可食用植物性成分[4-5]。既往研究表明，DFs 在改善腸道菌群結(jié)構(gòu)、強(qiáng)化腸道屏障功能、減輕腸道炎癥癥狀[1,6-7]等方面功效顯著，是緩解及治療腸道炎癥性疾病的理想活性物質(zhì)。根據(jù)水溶性，DFs 可分為可溶性膳食纖維（Soluble dietary fiber，SDF）和不溶性膳食纖維（Insoluble dietary fiber，IDF）（圖1），二者特性不同，呈現(xiàn)的功能也不盡相同[5]?？茖W(xué)合理地開發(fā)功能性DFs 資源，不僅可以提高DFs 的經(jīng)濟(jì)附加值，還能為IBD 提供一種新的有效治療模式，避免藥物的毒副作用和殘留問題，具有安全、療效確切、不良反應(yīng)少等諸多優(yōu)點(diǎn)。

圖1 膳食纖維的分類Fig.1 Classification of dietary faber

2 IBD 概述

IBD 以潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。–rohn disease，CD）為代表，二者在臨床表現(xiàn)、病理特征、病變范圍、診斷治療等方面存在重疊性和差異性（表1）。UC 的病變部位局限于結(jié)腸、直腸的黏膜下層和盲腸端，一般從直腸發(fā)病，逆行蔓延至結(jié)腸，最后累及整個(gè)大腸[1,8]，以結(jié)腸黏膜和黏膜下層的彌漫性炎癥為特征[3]。而CD 涉及整個(gè)胃腸道，病變可位于口腔到肛門之間的任意胃腸道部位，炎癥呈節(jié)段性分布，以腸道貫壁性破壞和增值性炎癥改變?yōu)樘卣鱗9]。這兩種亞型均可發(fā)生于任何年齡階段，一般易發(fā)于20～40 歲人群。21 世紀(jì)以前，IBD 高發(fā)于北美洲和歐洲等地[10-11]。近年來隨著生活方式的西方化以及社會(huì)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，亞洲、非洲、南美、東歐等地IBD 的發(fā)病率和流行率開始迅速攀升[2]。包括中國(guó)在內(nèi)的眾多發(fā)展中國(guó)家，IBD 已較為常見，逐步成為消化系統(tǒng)疾病和慢性腹瀉的主要原因，嚴(yán)重威脅人類健康，因此也越發(fā)受到全球醫(yī)療和科研工作者的關(guān)注。目前，治療IBD 尚無特效藥，臨床上主要依賴抗生素、激素等藥物控制癥狀，但以藥物治療為靶點(diǎn)的研究結(jié)果喜憂參半，藥物殘留和細(xì)菌耐藥性等問題嚴(yán)重威脅人類健康和生態(tài)環(huán)境的可持續(xù)發(fā)展[12]，因此，尋求對(duì)IBD 有緩解作用且副作用小的天然活性物質(zhì)迫在眉睫。

表1 UC 和CD 的異同點(diǎn)Table 1 Similarities and differences between UC and CD

3 DFs 干預(yù)IBD 的機(jī)制分析

IBD 的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前業(yè)界普遍認(rèn)為是遺傳、環(huán)境、免疫反應(yīng)、腸道菌群等多個(gè)因素綜合作用的結(jié)果，深入探究IBD 的病因和發(fā)病機(jī)制將對(duì)尋求針對(duì)性干預(yù)治療策略起到一定的指導(dǎo)作用。DFs 在IBD 防治方面雖已表現(xiàn)出巨大的潛力，但其中作用機(jī)制尚未十分明確，且SDF 與IDF功能特性也不盡相同。已有研究提示，DFs 對(duì)IBD的緩解作用與改善腸道菌群結(jié)構(gòu)、修復(fù)腸黏膜屏障、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等多途徑有關(guān)（圖2）。

圖2 膳食纖維干預(yù)炎癥性結(jié)腸炎的機(jī)制Fig.2 Mechanism of dietary fiber intervention in IBD

3.1 調(diào)控表觀遺傳修飾

表觀遺傳是指在不改變DNA 核苷酸序列的前提下，通過DNA 甲基化、組蛋白修飾和RNA 甲基化等形式引起基因表達(dá)的可遺傳性改變，參與多種生命過程，在IBD 發(fā)病中有重要作用[13]。此外，表觀遺傳可隨地域發(fā)生改變，從基因型到表型的改變可能是由于一系列環(huán)境因素（營(yíng)養(yǎng)等）所引起的[14]。最新流行病學(xué)資料[2,10-11]顯示，IBD 的發(fā)病率和流行特點(diǎn)在不同地區(qū)、種族間存在較明顯的差異?？傮w看來，英美等西方發(fā)達(dá)國(guó)家IBD 的總體發(fā)病率遠(yuǎn)高于亞太地區(qū)國(guó)家，且IBD 后代患CD 或UC 的危險(xiǎn)性比正常人群高2～13 倍[15]。表觀遺傳學(xué)相關(guān)基因的表達(dá)變化與腸黏膜免疫和防御反應(yīng)密切相關(guān)，表明IBD 的表觀遺傳變化和炎癥存在直接的關(guān)系[14]。目前，與IBD 進(jìn)程相關(guān)聯(lián)的易感基因位點(diǎn)尚未完全探明，多集中在：細(xì)胞凋亡募集結(jié)構(gòu)域家族成員15（Caspase recruitment domain-containing protein 15，CARD15）、Toll樣受體（Toll-like receptors，TLR）等[15]，這些基因可能參與致病過程。營(yíng)養(yǎng)供給決定了代謝產(chǎn)物的豐度，某些代謝產(chǎn)物是表觀遺傳酶的必要輔助因子，因此能影響基因表達(dá)的表觀遺傳調(diào)控[16]。有研究表明[13]，DFs 等營(yíng)養(yǎng)的攝入可以修飾關(guān)鍵基因的表達(dá)，改變表觀遺傳現(xiàn)象，控制機(jī)體生理、病理等過程。此外，腸道菌群可能會(huì)將飲食因素和消化成分轉(zhuǎn)化為調(diào)節(jié)炎癥表觀遺傳學(xué)的代謝物。目前，DFs 影響機(jī)體表觀遺傳修飾調(diào)控IBD 的研究未見直接報(bào)道，但DFs 經(jīng)腸道菌群代謝所產(chǎn)生的SCFAs 可提高機(jī)體結(jié)腸、肝臟、脂肪等組織組蛋白的乙?；絒17]。腸道菌群代謝產(chǎn)生的丁酸鹽、乙酸鹽等生物活性小分子物質(zhì)，能夠參與到宿主表觀修飾和生理功能的調(diào)控中，從而影響宿主細(xì)胞發(fā)育、功能以及基因的表達(dá)[18]。DFs 是否可直接調(diào)控或通過腸道菌群代謝間接影響宿主表觀遺傳過程繼而緩解IBD 有待深入研究。

3.2 修復(fù)腸道屏障

盡管遺傳因素在IBD 進(jìn)程中的作用不容忽視，但僅有25%的IBD 遺傳關(guān)聯(lián)性被闡明，且隨著發(fā)展中國(guó)家物質(zhì)生活條件的改善，本流行于西方國(guó)家的IBD 在發(fā)展中國(guó)家也出現(xiàn)了流行趨勢(shì)[2]。由此可見，除了遺傳因素，飲食等環(huán)境因素也是刺激IBD 易感人群發(fā)病的重要因素[19]，可通過影響機(jī)體腸道通透性和黏液層等機(jī)制調(diào)控腸道炎癥[20]。腸黏膜屏障是維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和腸道通透性穩(wěn)定的重要結(jié)構(gòu)，腸上皮細(xì)胞破壞、腸道緊密連接蛋白異常和腸道通透性增加是IBD 的重要病理組織學(xué)變化[21]。當(dāng)腸道不斷接受外源性抗原刺激時(shí)腸道屏障可被破壞，腸道通透性增加，致使機(jī)體產(chǎn)生過度的抗原應(yīng)激和氧化應(yīng)激，引發(fā)反復(fù)炎性反應(yīng)，最終導(dǎo)致或加重IBD 等腸道炎癥疾病。研究表明，富含飽和脂肪酸飲食和加工肉類的長(zhǎng)期過多攝入會(huì)破壞腸道屏障的完整性，增加腸道通透性，提高IBD 的患病風(fēng)險(xiǎn)[22]。攝入富含蛋白質(zhì)食物的人，腸道中大腸桿菌等腐敗菌數(shù)量明顯增多，也會(huì)增加IBD 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，這可能與硫化代謝物過多，影響腸上皮細(xì)胞的功能有關(guān)[23]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，IBD 患者總纖維攝入量顯著低于健康群體，其中超過80%的IBD患者每日纖維攝入量達(dá)不到相應(yīng)的國(guó)家推薦量（25～30 g/d）[24]。補(bǔ)充DFs 對(duì)預(yù)防及緩解IBD 具有積極作用。

3.2.1 SDF SDF 對(duì)機(jī)體腸道屏障的損傷修復(fù)作用已有大量報(bào)道。攝入10%（w/w）的瓜爾膠（Guar gum，GG）和部分水解瓜爾膠（Partially hydrolyzed guar gum，PHGG）可以緩解DSS 誘導(dǎo)IBD 大鼠的體重?fù)p失、IBD 癥狀及腸黏膜屏障的損傷，抑制中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)和積累，上調(diào)緊密連接蛋白（ZO-1、Occludin、JAMA 等）的表達(dá)，且糞便中有機(jī)酸含量增加，表明SDF 在腸道發(fā)酵產(chǎn)生的SCFAs 等有機(jī)酸是保護(hù)屏障功能的重要介質(zhì)，可改善IBD 小鼠的腸道屏障缺陷和炎癥，抑制腸道中的炎癥免疫反應(yīng)[25]。SCFAs作為結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞的主要能量來源，可促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖，對(duì)維持腸黏膜屏障完整性，防止細(xì)菌移位起到重要作用[26]。IRAHA 等[27]研究也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，褐藻SDF 可以劑量依賴方式阻止H2O2誘導(dǎo)的腸上皮屏障功能的破壞，顯著提升了跨膜阻力，調(diào)控細(xì)胞通透性，同時(shí)上調(diào)腸上皮緊密連接蛋白Claudin-1 等表達(dá)水平，并抑制TNF-α、IFN-γ、IL-13等炎性因子對(duì)腸道屏障的損傷，增強(qiáng)上皮的保護(hù)功能，促進(jìn)上皮再生。

3.2.2 IDF IDF 對(duì)機(jī)體腸道屏障也有較好的保護(hù)作用。小鼠飼喂添加1.52%的大麥葉IDF 日糧，能夠上調(diào)DSS 誘導(dǎo)結(jié)腸炎小鼠結(jié)腸緊密連接蛋白Occludin 和Mucin 2 的蛋白表達(dá)，下調(diào)Claudin-1 的蛋白表達(dá)，保護(hù)結(jié)腸屏障功能[28]，而Claudin-1 與IBD 患者癥狀嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，且Claudin-1 蛋白表達(dá)上調(diào)可抑制杯狀細(xì)胞分化，并通過Notch 依賴途徑促進(jìn)結(jié)腸癌的發(fā)生[29]，因此，補(bǔ)充大麥葉IDF 可通過降低Claudin-1 蛋白表達(dá)達(dá)到緩解DSS 誘導(dǎo)小鼠IBD 癥狀的目的[30]，其可能機(jī)制是IDF 對(duì)腸道黏膜有直接的刺激作用，促進(jìn)腸黏膜細(xì)胞的增長(zhǎng)，防止腸道內(nèi)有害菌過度生長(zhǎng)及附著，維持腸道正常菌群，進(jìn)而保護(hù)腸道屏障；同時(shí)，IDF 也可刺激膽汁和胰液分泌，減少膽胰源性腸黏膜萎縮的發(fā)生[31-32]。由于木質(zhì)纖維素在體內(nèi)較難降解，因此，DFs 成分和腸道菌群之間的互作對(duì)屏障完整性的調(diào)節(jié)也至關(guān)重要，在制定使用DFs 化合物增強(qiáng)腸道屏障完整性的策略時(shí)，考慮腸道屏障不同組分間的互作十分必要[27]。

3.2.3 混合DFs 血漿D-乳酸濃度、二胺氧化酶（Diamine oxidase，DAO）活性、結(jié)腸形態(tài)等是評(píng)估腸粘膜屏障功能障礙的常用指標(biāo)。在乙酸灌腸法誘導(dǎo)的大鼠IBD 模型中，攝入SDF（菊粉:阿拉伯膠:果糖=1:1:1）和IDF（纖維素:抗性淀粉:大豆纖維=1:1:1）配制的復(fù)合DFs，可顯著降低IBD 大鼠血漿中D-乳酸濃度、DAO 活性、結(jié)腸大體形態(tài)損傷以及結(jié)腸病理組織學(xué)評(píng)分[33]，表明DFs 的攝入可降低腸粘膜通透性，修復(fù)腸粘膜屏障，可能是DFs 被腸道菌群酵解產(chǎn)生的SCAFs 發(fā)揮了作用。AHL 等[34]的研究也有類似結(jié)果，表明丁酸可顯著上調(diào)結(jié)腸隱窩上皮緊密連接蛋白（ZO-1 和Occludin）的蛋白表達(dá)，強(qiáng)化腸道屏障功能，緩解腸道炎癥癥狀。綜上，DSS 誘導(dǎo)IBD 小鼠攝入SDF 和IDF 后，均可通過酵解產(chǎn)生的SCFAs 等代謝產(chǎn)物在一定程度上修復(fù)腸道屏障功能。通常SDF 較IDF 更易被菌群發(fā)酵產(chǎn)生SCFAs，表現(xiàn)出更多的生物活性，美國(guó)供能委員會(huì)推薦膳食纖維中IDF 占70%～75%，SDF 占25%～30%為宜，SDF 與IDF 的最佳比例受DFs 來源、特性等諸多因素影響，還需更多實(shí)驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.3 調(diào)節(jié)機(jī)體免疫

IBD 是種非特異性腸道炎癥疾病，與非特異性免疫關(guān)系密切[35]。非特異性免疫能夠識(shí)別抗原、抑制致病微生物入侵、刺激并調(diào)節(jié)T/B 細(xì)胞分化[36]，在IBD 的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。初始CD4+T細(xì)胞接受抗原刺激后，在不同細(xì)胞因子誘導(dǎo)下可分化為不同功能的T 細(xì)胞亞群，如輔助性T 細(xì)胞1（T helper cell 1，Th1）、Th17、Th2、調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Regulatory T cells，Tregs）等。研究表明[37-38]，UC 患者腸黏膜中IL-13、IL-4 等Th2 相關(guān)細(xì)胞因子mRNA 表達(dá)量上調(diào)，而CD 患者腸粘膜中IL-23、IL-18、IL-12 等Th1 和Th17 相關(guān)細(xì)胞因子mRNA 表達(dá)量上調(diào)，提示Th2 主要介導(dǎo)UC 的黏膜炎癥，Th1 和Th17 主要介導(dǎo)CD 的透壁炎癥。IBD 大鼠受到外源性病原體或細(xì)胞損傷的刺激時(shí)，TLRs 會(huì)與白細(xì)胞分化抗原14（CD-14）和髓樣分化蛋白-2（MD-2）共同作用，激活NF-κB 和絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號(hào)通路，產(chǎn)生大量腫瘤壞死因子α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1、IL-6等炎性細(xì)胞因子，加重炎癥反應(yīng)[39]。

3.3.1 SDF SDF 及其代謝物可通過受體介導(dǎo)的信號(hào)通路，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫。海帶和釀酒酵母來源的β-葡聚糖可在不改變Tregs 相關(guān)靶點(diǎn)的情況下經(jīng)JAKSTAT 途徑對(duì)Th17 相關(guān)細(xì)胞因子（IL-17A、IL-17F和IL-22）及受體（IL-23R 和IL-6）的表達(dá)均有免疫抑制作用，能夠減輕IBD[40]。此外，阿拉伯木糖和菊粉飼喂能顯著提升大鼠腸道中的黏蛋白水平，進(jìn)而促進(jìn)Akkermansia利用黏蛋白代謝產(chǎn)生丙酸，并通過Gpr43 受體作用于腸道組織，從而引起一系列通路變化以達(dá)到免疫調(diào)節(jié)作用[41]。也有研究表明，SDF 的代謝產(chǎn)物SCFAs 可通過GPR 途徑激活NALP6 蛋白，促進(jìn)腸道黏膜中杯狀細(xì)胞分泌黏液，使細(xì)菌和腸上皮細(xì)胞分離，放在細(xì)菌毒素入血引起過度免疫反應(yīng)[42]?？梢姡煌瑏碓吹腟DF 調(diào)節(jié)腸道免疫途徑不盡相同，可通過活化免疫細(xì)胞，調(diào)控炎性因子分泌，阻止有害菌黏附等途徑緩解IBD。

3.3.2 IDF IDF 通過調(diào)節(jié)腸道免疫緩解IBD 的報(bào)道相對(duì)較少，通常以腸道菌群代謝產(chǎn)物或調(diào)控菌群方式間接影響腸道免疫。野山杏果肉IDF 在腸道內(nèi)酵解產(chǎn)生的SCFAs 可降低腸道內(nèi)pH，起到抑制大腸桿菌、金黃色葡萄球菌，促進(jìn)乳酸桿菌和雙歧桿菌的作用[43]。乳酸桿菌、雙歧桿菌等益生菌的益生效果歸因于其代謝產(chǎn)物（SCFAs、細(xì)菌素、氫過氧化物、二級(jí)膽汁酸和乳酸等）能夠促進(jìn)腸道環(huán)境中細(xì)胞成分的釋放，進(jìn)而激活免疫反應(yīng)，調(diào)節(jié)IBD 中的腸道微生態(tài)失衡[44]。乳酸菌能夠調(diào)節(jié)Treg 細(xì)胞頻率和樹突狀細(xì)胞（Dendriticceils，DCs）的激活，與DCs 細(xì)胞之間的互作可能會(huì)影響隨后對(duì)Th1、Th2、Th17 或Treg細(xì)胞的抗原特異性T 細(xì)胞應(yīng)答[45]。此外，飼喂高纖維素飼料的小鼠顯示其褪黑素受體（Melatonin receptors-1/2，Mt1 和Mt2）基因表達(dá)增加，這些基因已被發(fā)現(xiàn)通過抗凋亡和免疫調(diào)節(jié)在結(jié)腸炎等驗(yàn)證模型中發(fā)揮保護(hù)作用[46]?？傊?，IDF 調(diào)節(jié)腸道免疫的功能十分有限，與SDF 聯(lián)用也許能發(fā)揮更好的免疫調(diào)節(jié)作用。

3.3.3 混合DFs DFs 被腸道菌群酵解產(chǎn)生的SCFAs（及其鹽類）可調(diào)節(jié)T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、免疫細(xì)胞（巨噬細(xì)胞、Tregs 等）以及多種信號(hào)通路（TLRs、NF-κB等）參與免疫調(diào)節(jié)，并抑制促炎因子（IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α等）、促進(jìn)抗炎因子（IL-4、IL-10、IL-13 等）等的表達(dá)，進(jìn)而修復(fù)損腸粘膜，減輕腸道炎癥[47]。羊棲菜和薏苡的DFs 能抑制NF-κB 轉(zhuǎn)錄激活以及炎性細(xì)胞中髓過氧化物酶的活性，阻止中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，最終實(shí)現(xiàn)DFs 對(duì)腸道的保護(hù)[48]。此外，丁酸鹽可抑制脂多糖誘導(dǎo)的單核細(xì)胞NF-κB 等炎性因子表達(dá)及遷移，NF-κB 的轉(zhuǎn)錄活性也隨之降低，達(dá)到緩解腸道炎癥的目的[47]。因此，DFs 酵解產(chǎn)生的SCFAs（及其鹽類）可介導(dǎo)NF-κB 等信號(hào)通路在免疫和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮積極作用，也可作用于免疫細(xì)胞，影響其分化、增殖和凋亡，進(jìn)而影響IBD 的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程。此外，SDF 和IDF 可通過調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，上調(diào)益生菌（乳酸菌、擬桿菌等）豐度，進(jìn)而與免疫系統(tǒng)互作維持腸道健康，間接參與機(jī)體免疫調(diào)控[28,49]。

3.4 緩解腸道炎癥

炎癥是機(jī)體對(duì)于刺激的一種防御反應(yīng)，能夠保護(hù)宿主免受非生物和生物因素引發(fā)的傷害，炎性因子是治療腸道炎癥的潛在靶點(diǎn)之一。炎性因子包括促炎因子（IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α等）和抗炎因子（IL-4、IL-10、IL-13 等），二者的動(dòng)態(tài)表達(dá)是平衡宿主正常免疫的關(guān)鍵，也是導(dǎo)致IBD 潛在病理學(xué)的重要原因。DFs（或腸道菌群代謝產(chǎn)物SCFAs）具有較好的抗炎作用，能促進(jìn)抗炎因子的表達(dá)，抑制促炎因子的表達(dá)[50]，從而緩解IBD 等炎性疾病。

3.4.1 SDF SDF 能被腸道菌群代謝分解為乙酸、丙酸、丁酸等SCFAs，發(fā)揮抗炎效果。阿拉伯木聚糖可通過激活I(lǐng)NF-γ依賴的Thp 1 樣免疫反應(yīng)發(fā)揮抗炎作用[51]，還可通過上調(diào)TLR-4 刺激COX-2，并有助于減少結(jié)腸癌細(xì)胞系中的促炎細(xì)胞因子IL-8 和TNF-α表達(dá)[52]。果膠在結(jié)腸內(nèi)可被多種微生物（擬桿菌、芽孢桿菌、酵母等）完全酵解產(chǎn)生SCFAs 及氣體（CO2、H2、CH4等）[53]，抑制toll 樣受體（TLR）1，2，4 通路[54]，減少促炎細(xì)胞因子IL-1β表達(dá)，降低小鼠的結(jié)腸炎癥反應(yīng)[55]。相比DSS 模型組，IBD 小鼠飼喂大豆皮SDF 和IDF（每次100 mg/kg 體重，每日三次）均可下調(diào)結(jié)腸NF-κB 的蛋白表達(dá)和抑制TNF-α的激活，進(jìn)而阻斷TLR-4/NF-κB 炎癥信號(hào)通路緩解IBD，但SDF 對(duì)IBD 小鼠的治療效果優(yōu)于IDF，可能是由于SDF 具有較強(qiáng)的發(fā)酵特性[49]。在IBD 的多種動(dòng)物模型中，飼糧添加低聚果糖、果膠等SDF 已被證明可以緩解腸道炎癥，其效果是增加了SCFAs產(chǎn)量或改變微生物菌群結(jié)構(gòu)[22,56]。在一些研究中，DFs 補(bǔ)充劑只有結(jié)合特定飲食才有效，這也為了解飲食與DFs 補(bǔ)充劑間的協(xié)同效應(yīng)機(jī)制提供了線索[56-57]。

3.4.2 IDF 高DFs 飲食通過改變小鼠腸道菌群和代謝物維持腸道內(nèi)環(huán)境平衡，進(jìn)而達(dá)到改善腸道炎癥，預(yù)防IBD 的效果[46]，并且可以通過全身抗炎作用提高敗血癥小鼠的存活率[53]。飼喂添加1.52%的大麥葉IDF 日糧，小鼠體內(nèi)脫氧膽酸、熊去氧膽酸、石膽酸水平顯著升高，與體重減輕、病理評(píng)分、DAI 評(píng)分和促炎細(xì)胞因子（IL-6、TNF-α和IL-1β）表達(dá)呈高度負(fù)相關(guān)，顯著減輕DSS 誘導(dǎo)的急性IBD 癥狀[28]，其機(jī)制可能是微生物源膽汁酸可通過膽汁酸核受體增加結(jié)腸RORγ+Treg 細(xì)胞的數(shù)量，減輕宿主對(duì)IBD的易感性，從而緩解IBD 動(dòng)物模型的腸道屏障損傷和炎癥。此外，纖維素可被微生物（擬桿菌、梭菌、瘤胃球菌等）發(fā)酵生產(chǎn)SCFAs 等產(chǎn)物，SCFAs 進(jìn)一步通過GPR43 介導(dǎo)途徑發(fā)揮抗炎作用，而GPR43 在結(jié)腸上皮和免疫細(xì)胞均表達(dá)，GPR43 的缺失可加重IBD[22]。

3.4.3 混合DFs 在DSS 誘導(dǎo)的高脂飲食小鼠IBD模型中發(fā)現(xiàn)，攝入豌豆DFs 可通過改善IBD 小鼠的疾病活動(dòng)指數(shù)評(píng)分，降低中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制單核細(xì)胞趨化蛋白1（Monocyte chemoattractant protein，MPC-1）和炎癥標(biāo)志物（IL-6、IL-17、環(huán)氧合酶2（Cyclooxygenase-2，COX-2）等）的mRNA 表達(dá)等途徑發(fā)揮抗炎作用，緩解IBD 癥狀[58]。此外，糙米DFs 也可通過抑制IBD 小鼠炎癥因子（COX-2，TNF-α，IL-1β等）表達(dá)、上調(diào)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞比例和盲腸細(xì)菌多樣性（類桿菌豐度下調(diào)，腸球菌豐度上調(diào)，其中類桿菌可導(dǎo)致腹瀉，與IBD 和結(jié)直腸癌進(jìn)程有關(guān)）等途徑緩解小鼠結(jié)腸炎癥[59]，機(jī)制可能是腸內(nèi)菌群酵解DFs釋放的SCFAs 和酚類化合物被腸細(xì)胞重吸收入血，進(jìn)而發(fā)揮抗炎作用[60]?？偟膩碚f，DFs 可被腸道菌群發(fā)酵，改善菌群多樣性，維持腸道屏障功能，此外酵解產(chǎn)生具有抗炎特性的SCFAs，可抑制NF-κB 等促炎因子的轉(zhuǎn)錄，緩解腸道炎癥，降低患IBD 的風(fēng)險(xiǎn)[61]。

3.5 調(diào)節(jié)腸道菌群

腸道菌群指寄居在腸道內(nèi)的微生物群（包括細(xì)菌、真菌、病毒和原生動(dòng)物），是連接外界環(huán)境和腸道黏膜的紐帶，與腸道健康關(guān)系密切，也是IBD 治療藥物的重要靶點(diǎn)[62]。腸道菌群失調(diào)，會(huì)激活T 淋巴細(xì)胞，進(jìn)而產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子，促發(fā)不同特征的免疫病理損傷。研究表明[63]，相比健康受試者，IBD 患者腸道菌群多樣性及豐度差異顯著，其中擬桿菌門（Bacteroides）和厚壁菌門（Firmicutes）中的乳酸桿菌（Lactobacillus）、雙歧桿菌（Bifidobacterium）等有益菌群豐度顯著下調(diào)，變形菌門（Proteobacteria）和放線菌門（Actinobacteria）中的大腸桿菌（Escherichia coli，E. coli）等潛在致病菌的豐度則顯著上調(diào)。其他研究也有類似結(jié)果[64-65]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，健康人的胃腸道菌群以厚壁菌門和擬桿菌門成員為主，而IBD 則表現(xiàn)為厚壁菌門比例較低、變形菌門豐度增加為主要特征的菌群失調(diào)有關(guān)[66]。飲食攝入的DFs 主要借助腸道菌群的中介作用防治IBD 等腸道炎癥疾病，主要表現(xiàn)在對(duì)腸道菌群多樣性、豐度及代謝產(chǎn)物的影響[22]，還可為腸道菌群提供生長(zhǎng)底物，改善有益菌的生存環(huán)境，維護(hù)腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)[67]。

3.5.1 SDF SDFs 由于其可發(fā)酵性，能較顯著影響腸道菌群。大鼠經(jīng)高脂飲食和注射低劑量鏈脲佐菌素（30 mg/kg 體重）誘導(dǎo)腸道菌群紊亂模型，每天攝入菊粉（3 g/kg 體重）可上調(diào)大鼠腸道內(nèi)乳酸桿菌（Lactobacillus）、擬桿菌（Bacteroides）、考拉桿菌（Phascolarctobacterium）等有益菌豐度，下調(diào)大腸桿菌等有害菌豐度，改善大鼠腸道菌群失調(diào)，促進(jìn)腸道菌群結(jié)構(gòu)正常化[6]。通過對(duì)64 項(xiàng)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行Meta 分析也發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果[68]，表明SDFs，特別是果聚糖和低聚半乳糖的干預(yù)，會(huì)顯著上調(diào)腸道乳酸桿菌（Lactobacillus）、雙歧桿菌（Bifidobacterium）等益生菌的豐度。SDF 發(fā)酵產(chǎn)生的SCFAs（乙酸酯、丁酸酯、丙酸酯等）通過多途徑發(fā)揮益生作用，可為結(jié)腸黏膜細(xì)胞提供能量，減輕IBD 炎癥[69-70]；也可以降低腸腔pH，使腸道呈酸性狀態(tài)，有助于共生保護(hù)菌株的生長(zhǎng)，抑制擬桿菌科等病原菌的定植[71]。乳酸菌、腸球菌、雙歧桿菌等腸道菌群直接負(fù)責(zé)SCFAs 的產(chǎn)生[72-73]，SCFAs 產(chǎn)生的數(shù)量和速率取決于腸道菌群的豐度和多樣性[74]，這也說明了可通過調(diào)控腸道菌群影響SCFAs 的產(chǎn)生和吸收，緩解IBD。

3.5.2 IDF IDF 對(duì)機(jī)體腸道菌群結(jié)構(gòu)也具有重要調(diào)節(jié)作用。小鼠飼喂添加1.52%的大麥葉IDF 日糧28 d，可顯著減輕DSS 誘導(dǎo)的急性IBD 癥狀，提高Parasutterella（參與膽汁酸代謝），Erysipelatoclostridium（丁酸產(chǎn)生菌）和Alistipes（與IBD 癥指數(shù)高度負(fù)相關(guān)）的豐度，顯著降低Akkermansia豐度，其中，Akkermansia具有黏蛋白降解特性，過量Akkermansia會(huì)加劇DSS 誘導(dǎo)IBD 小鼠腸道屏障的破壞，加劇癥狀[75]；當(dāng)抗生素耗盡腸道菌群時(shí)，IDF 的抗IBD作用隨之消失，表明IDF 的抗IBD 作用高度依賴于腸道菌群[76]；通過微生物代謝產(chǎn)物分析，發(fā)現(xiàn)IDF 可增加DSS 誘導(dǎo)小鼠糞便中SCFAs 和二級(jí)膽汁酸的產(chǎn)量，表明大麥葉IDF 可通過調(diào)節(jié)小鼠腸道菌群組成和增加菌群衍生代謝物，激活特異性G 蛋白偶聯(lián)受體（Gprotein-coupled receptors，GPCRs），抑制組蛋白去乙?；?，抑制促炎因子（IL-6、TNF-α、IL-1β）表達(dá)，強(qiáng)化屏障功能，發(fā)揮抗炎作用[28]，類似研究結(jié)果在富含低聚果糖的菊粉、抗性淀粉和車前草DF 中均有報(bào)道[28]。

3.5.3 混合DFs DFs 在調(diào)節(jié)機(jī)體腸道菌群結(jié)構(gòu)、改善腸道健康方面已有諸多報(bào)道[77-78]。SHANG 等[79]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠后期母豬飼糧中添加麥麩DFs，可顯著提升仔豬結(jié)腸中的乳桿菌科豐度，進(jìn)而改善腸道健康。SDF 和IDF 雖然物化特性不同，但經(jīng)腸道菌群酵解的主要代謝產(chǎn)物SCFAs（包括丁酸鹽、丙酸鹽等），可作為信號(hào)分子通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)宿主體內(nèi)多種代謝通路[80]，維護(hù)腸道微生態(tài)平衡。研究發(fā)現(xiàn)[81]，結(jié)腸癌患者糞便中丁酸鹽、乙酸鹽的水平顯著低于健康群體，而DFs 的攝入能夠顯著提高乙酸鹽的水平，緩解腸道炎癥，表明攝入高DFs 食物，可以調(diào)節(jié)腸道SCFAs 產(chǎn)量及組分。因此，高DFs 飲食的保健功能可能很大程度上與SCFAs 的益生作用有關(guān)。

3.6 抑制有害菌

活動(dòng)期IBD 患者腸道菌群紊亂，條件性致病菌（腸桿菌、變形桿菌等）豐度增加，可加重IBD 腸道損傷癥狀[81]。桂玲等[82]通過體外研究發(fā)現(xiàn)，大豆DFs在酶解（50 ℃，pH4.8，半纖維素酶）初始階段對(duì)致病菌（大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、假單胞菌等）無抑菌效果，酶解160 min 后出現(xiàn)抑菌效果，240 min 后抑菌效果趨于穩(wěn)定，抑菌圈直徑可達(dá)9.7～11.3 mm，最低抑菌濃度為5.9%，可能是由于大豆DFs 酶解到一定分子量，低聚半乳糖醛酸和半乳糖醛酸等產(chǎn)物可表現(xiàn)出明顯的抑菌性。同樣，山楂果膠本身也無抑菌活性，但被果膠酶水解到一定程度后，會(huì)產(chǎn)生小片段聚半乳糖醛酸等果膠寡糖，對(duì)大腸桿菌、金黃色葡萄球菌等均表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑菌作用[83]。而草食動(dòng)物腸道中枯草芽孢桿菌、黑曲霉等益生菌均可分泌半纖維素酶、果膠酶等。通常，IDF 相比SDF 更難降解，且酶解效率與酶活，酶解溫度、pH，纖維來源、結(jié)構(gòu)等因素均有關(guān)系。IBD 患者也可適當(dāng)補(bǔ)充益生菌促進(jìn)DFs 的酵解和代謝，預(yù)防或緩解IBD 的發(fā)展。此外，DFs 的另一酵解產(chǎn)物SCFAs，同樣具有較好的抑菌效果[59]。

4 結(jié)語與展望

綜上所述，補(bǔ)充SDF 和IDF 均能起到一定的預(yù)防和輔助治療IBD 的效果，SDF 由于更易被腸道菌群酵解產(chǎn)生SCFAs（及其鹽類）、次級(jí)膽汁酸等代謝產(chǎn)物，因而能通過強(qiáng)化腸道屏障功能，抑制有害菌、促進(jìn)有益菌生長(zhǎng)，調(diào)節(jié)腸道不同類型細(xì)胞的免疫反應(yīng)，抑制炎性因子表達(dá)，阻止炎性細(xì)胞浸潤(rùn)等多途徑表現(xiàn)出更強(qiáng)的緩解腸道炎癥的功效，發(fā)揮益生功能。DFs在IBD 中的作用機(jī)制仍未十分明確，很難確認(rèn)哪一種機(jī)制在DFs 緩解IBD 中占據(jù)主導(dǎo)地位，且不同來源及特性的DFs 其物化、結(jié)構(gòu)和功能特性也不盡相同，對(duì)IBD 的治療作用還需進(jìn)一步研究。雖然目前多數(shù)文獻(xiàn)指出DFs 緩解IBD 可能基于腸道菌群酵解產(chǎn)生的SCFAs，但隨著代謝組學(xué)和超高效液相色譜技術(shù)的發(fā)展，更多菌群代謝物的結(jié)構(gòu)和功能將被解析，有助于更深入挖掘DFs 緩解IBD 的機(jī)制。此外，目前多數(shù)研究數(shù)據(jù)僅限于得到最佳DFs 添加水平和治療效果，而飲食本身是復(fù)雜的，需要把飲食作為一個(gè)整體來評(píng)估，因而不同類型的高纖新型飲食模式對(duì)IBD 的治療效果也需更多的臨床研究來證實(shí)。