李冬梅 陳梅 張文靜，2

1.昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650500；2.云南省第一人民醫(yī)院/昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院，云南 昆明 650032

多原發(fā)惡性腫瘤（multiple primary malignant neo plasms，MPMNs）是指同一患者體內(nèi)一個(gè)或者多個(gè)器官、組織同時(shí)或者先后發(fā)生兩種或兩種以上的原發(fā)惡性腫瘤。結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是全球第三大最常見的癌癥，在癌癥相關(guān)死亡中占第二位，在我國(guó)，其發(fā)病率和死亡率一直呈上升趨勢(shì)［1，2］。而肺癌（lung cancer）是全球第一最常見的惡性腫瘤，其死亡率位居榜首，在我國(guó)，肺癌發(fā)病率和死亡率同樣居第一位［3，4］。在MPMNs中，消化道腫瘤和肺癌常為首發(fā)惡性腫瘤，且常常發(fā)展為多原發(fā)癌中的第二種或第三種腫瘤［5］。MPMNs比較少見，在臨床上容易與腫瘤的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)相混淆，存在誤診、漏診的情況。多原發(fā)惡性腫瘤與轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)腫瘤的治療基本不同，多原發(fā)惡性腫瘤一般首選根治性手術(shù)治療，而轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)腫瘤多以姑息治療為主，兩者的預(yù)后也不盡相同，多原發(fā)惡性腫瘤的預(yù)后一般較轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)腫瘤預(yù)后好，因此，加強(qiáng)對(duì)MPMNs診斷和鑒別診斷的意識(shí)，盡早發(fā)現(xiàn)MPMNs，對(duì)制定最佳的治療計(jì)劃，延長(zhǎng)患者的生存期，改善患者的預(yù)后具有十分重要的意義。隨著腫瘤發(fā)病率的增加、癌癥診治水平的提高，目前臨床上關(guān)于二、三重癌的報(bào)道逐漸增多，且多為涉及一個(gè)系統(tǒng)的多原發(fā)惡性腫瘤，三重以上原發(fā)癌的報(bào)道相對(duì)較少。以下為我科收治的一例患有結(jié)腸癌、直腸癌、肺癌、胃癌的四重跨消化和呼吸系統(tǒng)的多原發(fā)惡性腫瘤患者，通過對(duì)本病例的報(bào)道以增加對(duì)該病的認(rèn)識(shí)?，F(xiàn)報(bào)告如下：

1 臨床資料

患者，男，73歲，其父親、妹妹及小女兒均有結(jié)直腸癌病史?；颊咭颉坝曳伟┗熀?年余，左側(cè)胸部疼痛半年”于2020年9月8日入住我科。2001年5月外院曾行“結(jié)腸癌根治術(shù)”，2006年11月曾于外院行“直腸癌根治術(shù)”；2019年1月4日外院行“右開胸右肺中葉癌根治術(shù)”，術(shù)中切除大小13cm×11cm×8cm肺及腫塊，于肺表面見支氣管殘端，距支氣管殘端1cm處見一腫塊，大小約6cm×6cm×6cm，切面灰白實(shí)性質(zhì)中。術(shù)后病理示：第7、9、10組淋巴結(jié)未見癌組織，第11組淋巴結(jié)鏡下見少許肺組織肺泡上皮非典型增生，局灶癌變?yōu)橘N壁生長(zhǎng)型腺癌。右肺中葉腫塊免疫組化：CK（+），P63（+），P40（+），CK5/6（+），HCK（+），Ki-67（+，約70%），支持為中-低分化鱗癌。術(shù)后行5周期GP（吉西他濱、順鉑）方案化療。2020年8月反復(fù)出現(xiàn)上腹部不適，2020年9月1日外院PET-CT示：胃賁門、胃底、胃體部胃壁增厚伴代謝增高，延遲顯像代謝較前增高，考慮惡性，多考慮胃轉(zhuǎn)移，見圖1。為進(jìn)一步診治收住我科。入院查體：明顯貧血貌，神清，查體合作，皮膚鞏膜無黃染，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音，心率72bpm，律齊，無雜音。腹平軟，無壓痛、反跳痛，未觸及腫塊，肝脾肋下未觸及，雙下肢無浮腫。2020年9月9日腫瘤標(biāo)記物全套（男）：細(xì)胞角蛋白19片段：4.92ng/mL、糖類抗原724：22.32U/mL。2020年9月20日CT示：胃腔充盈欠佳，胃底體部、大小彎緣及胃角部胃壁明顯不規(guī)則增厚，伴散在深大潰瘍，尤以大彎緣為主，增強(qiáng)掃描中度以上強(qiáng)化，以上病變累及近賁門區(qū)域；胃小彎緣散在淋巴結(jié)顯示，部分增大，短徑約13mm。上述考慮胃惡性占位性病變，伴胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性大。胃鏡活檢病理：胃體惡性腫瘤；免疫組化：PCK（+），CK19（+），LCK（+），CEA（灶+），HER-2（-），Ki-67（+，約70%），LCA（淋巴細(xì)胞+），支持為低分化腺癌，見圖2。結(jié)合臨床及輔助檢查，患者胃惡性腫瘤診斷明確，請(qǐng)普外科會(huì)診后，考慮患者手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，建議內(nèi)科治療；與患者及家屬溝通后，2020年10月開始口服替吉奧，口服單藥治療半年來療效評(píng)價(jià)為SD，貧血明顯糾正，建議行雙藥?kù)o脈化療，患者拒絕，后一直口服替吉奧單藥治療。

圖1 2020年9年1日PET-CT圖

圖2 胃鏡活檢免疫組化圖（棕色代表陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞）

2 討論

MPMNs又稱多原發(fā)癌（multiple primary cancer，MPC）或重復(fù)癌，是指同一個(gè)體不同系統(tǒng)或器官同時(shí)或異時(shí)發(fā)生兩種或兩種以上原發(fā)性惡性腫瘤［6］。根據(jù)時(shí)間間隔的長(zhǎng)短分為同時(shí)性和異時(shí)性兩種，同時(shí)出現(xiàn)或半年內(nèi)先后發(fā)現(xiàn)兩種或者兩種以上不同性質(zhì)的惡性腫瘤稱為同時(shí)性多原發(fā)癌（synchronous multiple primary cancer，sMPC），而時(shí)間超過半年發(fā)生的兩種或兩種以上不同性質(zhì)的惡性腫瘤稱為異時(shí)性多原發(fā)癌（metachronous multiple primary cancer，mMPC），在臨床上，mMPC較sMPC多見［6-8］。對(duì)于MPMNs的診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前公認(rèn)的是1932年Warren S［9］提出的標(biāo)準(zhǔn)：（1）每一種腫瘤必須經(jīng)病理證實(shí)為惡性；（2）各個(gè)腫瘤獨(dú)立存在，排除互為轉(zhuǎn)移的可能性；（3）腫瘤發(fā)生在不同部位。內(nèi)窺鏡檢查、核磁共振、CT等檢查是MPMNs重要的檢測(cè)手段，近年來，PET-CT成為檢測(cè)腫瘤的一個(gè)熱門手段，作為一種無創(chuàng)的、全身的、快速且靈敏度高的檢測(cè)方法，它的發(fā)展對(duì)本病的診斷具有重要的意義。MPMNs的發(fā)病率在不同的文獻(xiàn)中有不同的報(bào)道，如Ueno［5］等人對(duì)日本癌癥研究所醫(yī)院1986年到1995年所登記的癌癥患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在登記的24498名癌癥患者中，有1281名（5.2%）患者為多原發(fā)惡性腫瘤。Si等［10］回顧性分析2018年江蘇省腫瘤醫(yī)院收治的24105例腫瘤患者的臨床資料，共有270名患者（1.12%）符合MPMNs的診斷標(biāo)準(zhǔn)。隨著人口的老齡化以及癌癥診療水平的提高，MPMNs在中國(guó)的發(fā)病率會(huì)越來越高。Ueno M等［5］人的回顧性分析還發(fā)現(xiàn)胃癌或結(jié)直腸癌常發(fā)展為多原發(fā)癌中的第二種腫瘤，且大多數(shù)第二種癌癥是在發(fā)現(xiàn)第一種癌癥后3年內(nèi)發(fā)展的，即多為異時(shí)性多原發(fā)癌。Wang Y等［11］回顧性分析了2017年至2020年從中國(guó)的兩個(gè)醫(yī)院收集到的213名多原發(fā)惡性腫瘤患者發(fā)現(xiàn)，多原發(fā)惡性腫瘤最常見的病理類型是腺癌，大多數(shù)患者在51～60歲被診斷為原發(fā)性癌癥，在61～70歲被診斷為第二或第三種癌癥，對(duì)于mMPC，最常見的首發(fā)癌癥是消化道、乳腺和肺源性的癌癥，而常見的第二種或第三種癌癥是消化道、肺和泌尿道源性的癌癥，這與Ueno等人的發(fā)現(xiàn)相似。本例患者分別在2001年5月、2006年11月、2019年1月和2020年9月先后確診結(jié)腸癌、直腸癌、肺癌和胃癌，先后確診癌癥的時(shí)間間隔較長(zhǎng)，且有明確的病理診斷報(bào)告，符合異時(shí)性多原發(fā)癌的診斷，與Wang等人分析總結(jié)的mMPC臨床特征相似。

多原發(fā)惡性腫瘤與轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)腫瘤的治療明顯不同。對(duì)于MPMNs的治療，文獻(xiàn)意見一致認(rèn)為應(yīng)采取與單發(fā)癌相同的治療原則，主張根治性治療，即根據(jù)腫瘤累及的器官、病理類型、臨床分期等，在患者自身?xiàng)l件允許的情況下，盡量采取根治性手術(shù)治療，根治性手術(shù)治療的患者預(yù)后與單發(fā)癌的一樣，并且可能達(dá)到治愈的效果［12］。對(duì)于腫瘤已廣泛轉(zhuǎn)移或不宜手術(shù)的多原發(fā)惡性腫瘤患者，應(yīng)考慮姑息性手術(shù)治療或非手術(shù)治療，非手術(shù)治療包括化療、放療、生物治療、中西醫(yī)結(jié)合治療等多學(xué)科協(xié)作的綜合治療方案［13-16］。而轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)腫瘤，多采取姑息治療為主，該部分患者的預(yù)后較差。Wang Y等［11］統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，mMPC患者的中位生存期為242.64個(gè)月，5年生存率為82%，第二原發(fā)癌的治療、診斷第一原發(fā)癌的年齡和兩次原發(fā)癌發(fā)病的間隔時(shí)間對(duì)mMPC患者的生存時(shí)間有顯著影響，第二原發(fā)癌選擇手術(shù)治療、診斷第一原發(fā)癌年齡＜59歲、兩次原發(fā)癌發(fā)病間隔時(shí)間＞5年的患者生存期更長(zhǎng)，故對(duì)于多原發(fā)惡性腫瘤的患者，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療十分重要。本例患者發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌和肺癌后均以根治性手術(shù)治療為主，根治性手術(shù)治療后預(yù)后均較好，目前患者確診胃癌，結(jié)合手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及患者個(gè)人意愿，選擇行替吉奧單藥化療，至2021年3月為止已口服半年，疾病仍處于穩(wěn)定狀態(tài)。

關(guān)于MPMNs的病因至今未明，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是多種致病因素共同作用的結(jié)果。它的發(fā)生可能與遺傳易感性、環(huán)境和生活方式（如吸煙、飲酒等）、免疫功能改變、內(nèi)分泌失調(diào)、先前癌癥治療的致癌作用等致病因素有關(guān)［17-20］。腫瘤的發(fā)生是多個(gè)基因共同作用的結(jié)果，包括原癌基因的激活及抑癌基因的缺失、突變和失活。大約有1%到2%的癌癥與遺傳性癌癥綜合征有關(guān)，這種可遺傳的基因突變可能在發(fā)育早期就出現(xiàn)了，所以，當(dāng)一個(gè)家族中有多個(gè)人在相對(duì)年輕的時(shí)候被診斷出患有某些癌癥或者患上多原發(fā)性惡性腫瘤時(shí)，應(yīng)該高度懷疑遺傳性癌癥綜合征［21］。有研究表明，有腫瘤家族史者比無腫瘤家族史者更易發(fā)生MPMNs［22］，但目前關(guān)于MPMNs遺傳易感性相關(guān)突變基因的報(bào)道較少。van等［23］研究發(fā)現(xiàn)，p53基因的突變分析可以區(qū)分轉(zhuǎn)移性肺癌和多原發(fā)性肺癌。Iwata T等［24］的研究也發(fā)現(xiàn)EGFR和K-ras基因的突變分析有助于區(qū)分多原發(fā)性肺癌和肺內(nèi)轉(zhuǎn)移癌。EGFR、Kras和p53基因的突變可能與MPMNs相關(guān)。對(duì)于有腫瘤家族史的患者，發(fā)生腫瘤時(shí)，行基因檢測(cè)有助于鑒別診斷并且指導(dǎo)臨床治療，本例患者有消化道腫瘤的家族史，考慮其發(fā)生可能與遺傳易感性有關(guān)，曾多次建議行相關(guān)基因檢測(cè)，但患者及家屬拒絕。另外，有文獻(xiàn)報(bào)道稱吸煙、肥胖以及醫(yī)源性因素均可能與MPMNs發(fā)病相關(guān)［6，15-17］，本例患者有30多年的吸煙史，入院時(shí)未戒煙，因此吸煙也是該患者發(fā)生多原發(fā)惡性腫瘤的高危因素。除此之外，高齡、先前癌癥治療的致癌作用、免疫功能下降或缺失等均可能導(dǎo)致患者容易再次發(fā)生腫瘤［18-20］。

綜上所述，對(duì)有惡性腫瘤病史的人群應(yīng)加強(qiáng)隨訪，特別是具有高危因素的人群，如腫瘤家族史、吸煙史等，如有新的腫瘤病灶出現(xiàn)，應(yīng)警惕第二或多原發(fā)癌的發(fā)生。MPMNs的治療和預(yù)后與轉(zhuǎn)移癌、復(fù)發(fā)癌不同，盡早取材活檢以獲得病理學(xué)診斷，盡早行根治性手術(shù)治療對(duì)于MPMNs的患者尤為重要，行根治性手術(shù)治療并有達(dá)到治愈的可能，早診早治可明顯提高患者的生存期并改善其預(yù)后。而對(duì)于不能行根治性手術(shù)治療的患者，應(yīng)制定個(gè)體化的治療方案，盡量延長(zhǎng)患者壽命，讓患者獲得更好的預(yù)后。