牛廣鑫 劉彥龍 張冠茂

1.南樂中興醫(yī)院，河南 南樂 457400；2.濮陽市人民醫(yī)院，河南 濮陽 457000

非瓣膜性房顫主要是由于心房結(jié)構(gòu)的退行性病變導(dǎo)致房壁結(jié)構(gòu)異常而發(fā)生的，會(huì)導(dǎo)致心房正常收縮功能下降，使心排血量下降，影響心臟的整體功能［1］。年齡越大，該病發(fā)病率就越高?；颊咧饕憩F(xiàn)為血壓下降、心悸、頭暈等，可導(dǎo)致心房腹壁血栓，增加缺血性卒中和體循環(huán)動(dòng)脈栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，具有高致殘率、致死率［2］。因此，為了降低患者致殘率及病死率，需要加強(qiáng)對(duì)非瓣膜性房顫的抗凝治療。華法林是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的口服抗凝藥物，但由于其藥物相互作用多，治療期間會(huì)引起許多的不良反應(yīng)，導(dǎo)致出血、栓塞事件的發(fā)生率較高，治療期間需及時(shí)監(jiān)測(cè)患者的凝血指標(biāo)，故該藥臨床局限性日益突出［3］。達(dá)比加群酯是一種新型口服抗凝藥物，不需要頻繁監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，以往大部分關(guān)于研究非瓣膜性房顫的治療大多在成年人和中老年人中開展，臨床上針對(duì)高齡患者的研究比較少，基于此，本文探討高齡非瓣膜性房顫患者采用達(dá)比加群酯和華法林治療的效果。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取我科2018年9月至2020年9月期間127例高齡非瓣膜性房顫患者，按照治療藥物不同分成兩組，對(duì)照組63例，男性33例，女性30例；年齡63～79歲，平均（70.32±3.64）歲；體質(zhì)指數(shù)23.15～27.84kg/m2，平均（25.35±2.18）kg/m2。觀察組64例，男性34例，女性30例；年齡65～78歲，平均（70.35±3.61）歲；體質(zhì)指數(shù)23.21～27.88kg/m2，平均（25.34±2.16）kg/m2。兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合非瓣膜性房顫的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；②年齡＞60歲；③患者及家屬簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并其他影響研究的疾病者；②對(duì)研究所用藥物過敏者；③依從性差者。

1.4 治療方法 兩組均給予調(diào)控血壓、血脂等常規(guī)基礎(chǔ)治療。對(duì)照組采用華法林片（河南中杰藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H19993692）口服，初始劑量2.5mg/次，之后根據(jù)患者的凝血指標(biāo)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）逐步調(diào)整用藥劑量，每次增加0.5mg，當(dāng)INR維持在2～3時(shí)穩(wěn)定此時(shí)劑量，1次/d，連續(xù)治療6個(gè)月。觀察組采用達(dá)比加群酯膠囊（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20203098，規(guī)格：110mg/s）口服，110mg/次，2次/d，連續(xù)治療6個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 臨床療效。顯效：臨床癥狀基本消失，無血栓。有效：臨床癥狀有所改善，有極少數(shù)血栓但不影響患者身體健康。無效：臨床癥狀無明顯改善，有明顯血栓?？傆行?顯效+有效/總例數(shù)×100%。

1.5.2 凝血功能指標(biāo)。治療前后抽取所有患者空腹靜脈血5mL，經(jīng)過離心分離出血清，采用全自動(dòng)血凝分析儀檢測(cè)（北京普利生儀器有限公司）檢測(cè)凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶時(shí)間（TT）、纖維蛋白原（FIB）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）。

1.5.3 出血事件。比較兩組患者嚴(yán)重出血、輕微出血（包括皮膚瘀斑、鼻出血、牙齦出血、眼底出血、血尿、痰中帶血）相關(guān)事件發(fā)生情況，發(fā)生率=出血事件例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5.4 栓塞事件。比較兩組患者缺血性腦卒中、體循環(huán)栓塞事件、短暫性腦缺血發(fā)作、肺栓塞、腦栓塞的發(fā)生情況，發(fā)生率=血栓栓塞例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0分析，采用χ2/t檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 對(duì)照組治療后顯效26例，有效28例，無效9例；觀察組治療后顯效30例，有效32例，無效2例；觀察組總有效率96.87%（62/64）高于對(duì)照組85.71%（54/63），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 凝血功能指標(biāo) 兩組治療后各項(xiàng)凝血功能指標(biāo)均有改善，但觀察組改善程度優(yōu)于對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)對(duì)比（±s）

表1 兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)對(duì)比（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別對(duì)照組觀察組t P n 63 64 PT（s） TT（s） FIB（g/L） INR APTT（s）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后13.47±3.76 31.27±3.82* 16.78±1.95 40.42±1.89* 3.25±1.03 4.09±1.23*1.12±0.37 2.51±0.79* 32.43±2.47 36.69±3.15*13.51±3.58 36.15±2.97* 16.37±1.87 56.36±3.01* 3.18±0.99 4.95±1.27*1.16±0.33 3.22±0.76* 32.05±2.56 39.92±3.32*0.0614 8.0443 1.2094 35.6754 0.3905 5.2263 0.6432 5.1618 0.8511 5.0730 0.9512 0.0000 0.2288 0.0000 0.6963 0.0000 0.5213 0.0000 0.3964 0.0000

2.3 出血事件 觀察組出血事件發(fā)生率3.13%（2/64）低于對(duì)照組22.22%（14/63）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者出血事件發(fā)生情況比較（例）

2.4 栓塞事件 觀察組栓塞事件發(fā)生率3.13%（2/64）低于對(duì)照組17.46%（11/63），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者栓塞事件發(fā)生情況比較（例）

3 討論

非瓣膜性房顫是除心臟瓣膜病以外的房顫，臨床表現(xiàn)為心房快而無序的搏動(dòng)，主要危害是影響心臟的輸出量，心房顫動(dòng)時(shí)無有效收縮不能充盈心室，由于缺乏心房收縮，血液淤積于右房，易致血栓形成，增加中風(fēng)的危險(xiǎn)性［5］。研究報(bào)道［6］，非瓣膜性心房顫動(dòng)不但會(huì)引發(fā)栓塞、卒中等嚴(yán)重并發(fā)癥，而且具有較高的死亡率，并且隨著患者年齡的增加非瓣膜性房顫發(fā)病率逐漸升高，近年來，隨著我國人口老齡化的加劇，該病的發(fā)生呈逐年上升趨勢(shì)，影響了高齡患者的生活質(zhì)量，給家庭造成了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

本文結(jié)果顯示，采用不同藥物治療后，觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，且對(duì)于各項(xiàng)凝血功能指標(biāo)的改善程度優(yōu)于對(duì)照組，說明達(dá)比加群酯比華法林的抗凝效果好，能提高臨床療效。華法林是雙香豆素類口服抗凝藥物，也是維生素K抑制劑，主要經(jīng)肝臟的P450酶催化成單羥代謝物，抑制肝臟環(huán)氧化還原酶，在肝臟微粒體內(nèi)對(duì)抗維生素K，抑制維生素K在肝內(nèi)向環(huán)氧化物向氫醌型轉(zhuǎn)化，從而阻止維生素K的反復(fù)利用，而維生素K是γ-羧化酶的輔酶，所以相當(dāng)于抑制維生素K依賴性凝血因子的合成而發(fā)揮抗凝作用，還具有降低凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng)的作用，因而具有抗凝和血小板聚集功能，但對(duì)已經(jīng)活化的凝血因子無作用，抗凝強(qiáng)度的穩(wěn)定性較差，并且存在代謝的基因多態(tài)性，易與多種食物和藥物發(fā)生相互作用，在一定程度上影響華法林的療效，從而影響其臨床治療效果。達(dá)比加群酯屬于直接凝血酶抑制劑，能與能與纖維蛋白特異結(jié)合位點(diǎn)直接結(jié)合，阻斷了纖維蛋白原分解為纖維蛋白的途徑，產(chǎn)生直接抗凝血活性，同時(shí)在血漿、肝臟經(jīng)由酯酶能夠催化水解成達(dá)比加群，達(dá)比加群具有強(qiáng)效、競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性、直接凝血酶抑制劑等特點(diǎn)，可以抑制游離凝血酶、與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶和凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集從而發(fā)揮顯著的抗凝作用。因達(dá)比加群酯治療過程無須劑量調(diào)整，可提供有效的、可預(yù)測(cè)的、穩(wěn)定的抗凝效果，屬于小分子前體藥物，其可以在胃腸道內(nèi)直接吸收，不需經(jīng)過肝臟代謝，用藥起效快，同時(shí)無藥物、食物相互作用，不會(huì)發(fā)生與達(dá)比加群相關(guān)的藥物相互作用，故相較于華法林具有顯著的臨床治療效果。

本文結(jié)果顯示觀察組出血事件、栓塞事件發(fā)生率均低于對(duì)照組，說明達(dá)比加群酯比華法林的安全性高。華法林通過抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的擴(kuò)大和延展，抑制在血栓的基礎(chǔ)上形成新的血栓，有利于機(jī)體纖溶系統(tǒng)清除已經(jīng)形成的血栓，從而抑制出血和栓塞的發(fā)生，但華法林沒有溶栓作用，使用華法林血栓減小甚至消失是華法林在抑制新的血栓形成的同時(shí)，機(jī)體清除血栓的機(jī)質(zhì)作用的結(jié)果。由于凝血因子的半衰期長達(dá)60～72h，華法林需要經(jīng)過肝臟代謝，在人體需2～7d才可能發(fā)揮最大藥效，而非瓣膜性房顫發(fā)病急，病情進(jìn)展較快，血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)較高，因此應(yīng)用華法林治療起效慢，治療窗窄，且食物、藥物易發(fā)生相互作用，影響治療效果，故難以有效降低出血和栓塞的發(fā)生情況。而達(dá)比加群酯能直接抑制凝血酶，阻斷凝血瀑布的最后途徑，從而抑制血栓形成，降低出血和栓塞的發(fā)生。相較于華法林，達(dá)比加群酯用于非瓣膜性房顫治療藥物利用度高，起效快，可1h內(nèi)起效，在2～3h后即可達(dá)到藥物峰值，此外，80%原型形式通過腎臟排泄，藥物之間的相互作用較小，安全性高。張龍［7］應(yīng)用達(dá)比加群酯與華法林分別治療高齡非瓣膜性心房顫動(dòng)發(fā)現(xiàn)，達(dá)比加群酯治療大幅度地降低了患者出血和栓塞的發(fā)生率，這與本文研究結(jié)果一致，進(jìn)一步說明了達(dá)比加群酯的安全性高于華法林，具有顯著的治療優(yōu)勢(shì)。

總之，達(dá)比加群酯比華法林治療高齡非瓣膜性房顫的抗凝效果更好，能提高臨床療效，明顯降低患者出血事件、栓塞事件的發(fā)生率，值得臨床使用。本文研究中因患者的體制存在特異性差異，對(duì)藥物的耐藥性不同，導(dǎo)致研究結(jié)果存在一定的局限性，且選取的符合本次研究疾病的樣本量較少，醫(yī)學(xué)遵循性欠佳，故后續(xù)需增加樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。