段赟 郭炳濤 夏小軍 馬駿 崔杰 姜俊峰 王玉虹 連粉紅 彭小娟 雷旭東 任德祥

1.甘肅省腫瘤醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000

目前，化療在非霍奇金淋巴瘤（non Hodgkin lymphoma，NHL）治療中仍處主導(dǎo)地位?；熀蠊撬枰种戚^為突出的為白細胞減少、免疫功能下降，極易延誤化療進程或?qū)е禄颊叱霈F(xiàn)嚴重復(fù)雜感染而死亡［1］。臨床常用的有重組人粒細胞刺激因子（rhG-CSF）、升白藥物、激素等，但存在較多的局限性，如療效欠穩(wěn)定、不良反應(yīng)較多等。課題組采用自擬扶正養(yǎng)榮膏防治NHL化療后白細胞減少，取得了滿意療效。

1 資料與方法

1.1 病例資料 納入的244例NHL病例均來源于2017年7月至2020年12月，甘肅省腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合血液病科住院治療患者，采用隨機分組的方法分對照組和觀察組各122例。所有病例均符合《中國淋巴瘤診治專家共識（2016年版）》［2］中關(guān)于NHL的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)病理活檢確診。本研究經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)。參照《中國淋巴瘤診治專家共識（2016年版）》［2］相關(guān)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)進行NHL的診斷和Ann Arbor臨床分期。

1.2.2 中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2002年發(fā)布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［3］（試行）中的“氣虛證”“血虛證”辨證標(biāo)準(zhǔn)擬定：①主癥：神疲乏力，氣短懶言，面色萎黃；②次癥：頭昏眼花，自汗，心悸失眠。具備主癥3項和次癥1項，結(jié)合舌、脈象特點（舌淡苔薄白或膩，脈細弱或沉細）即可確定為“氣血兩虛證”。

1.3 納排標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn)。①符合NHL的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～70歲；③KPS評分≥60分；④預(yù)計生存期≥3個月；⑤化療前WBC≥4.0×109/L；⑥中醫(yī)辨證為氣血兩虛證；⑦無合并其他系統(tǒng)嚴重疾病史。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn)。①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；②中樞或骨髓受侵者；③妊娠或哺乳期婦女；④合并精神病患者；⑤既往化療依從性差者。

1.4 方法 根據(jù)患者病理亞型、臨床分期、治療后評估結(jié)果及患者體質(zhì)狀況，按CSCO指南淋巴瘤推薦可選擇：一線方案如R±CHOP、CVP，或R±m(xù)iniCHOP、CVP等；二線及后線方案R±EPOCH、GDP、DHAP、ICE，或R-mini EPOCH、GDP、DHAP、ICE等。對照組僅給予化療或免疫化療。觀察組在對照組基礎(chǔ)上，給予扶正養(yǎng)榮膏（甘肅省腫瘤醫(yī)院提供）口服，20g/次，2次/d，21d為1個療程，共1療程。治療期間，兩組均可給予同樣的對癥及支持治療，如輸注血制品、使用重組人粒細胞集落因子（rhG-CSF），以及鎮(zhèn)痛、止吐及抗感染等。WBC計數(shù)降低2.0×109/L或NEUT#計數(shù)降低1.0×109/L時使用rhG-CSF2.5μg/（kg·d），如WBC計數(shù)增高至4.0×109/L以上則停用；Hb低于60g/L時，可輸注懸浮紅細胞；PLT計數(shù)低于20×109/L或PLT低并出血傾向者，輸注血小板。治療期間禁止使用其他具有升白細胞作用西藥或中藥制劑。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 療效性指標(biāo)。①兩組患者化療后WBC計數(shù)減少的情況；②中醫(yī)證候療效；③觀察周期內(nèi)rhG-CSF使用情況；④后續(xù)化療按時進行率。

1.5.2 安全性指標(biāo)。不良事件發(fā)生率、程度與類型；生命體征、肝腎功能等安全性指標(biāo)。

1.5.3 療效評價標(biāo)準(zhǔn)。①白細胞（含中性粒細胞）減少分級標(biāo)準(zhǔn)：參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》［4］（第3版）及WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)的表現(xiàn)及分度標(biāo)準(zhǔn)［5］，進行白細胞（含中性粒細胞）減少分級評價；②中醫(yī)證候療效：中醫(yī)證候療效參照2002年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［3］（試行）進行中醫(yī)證候療效判定；③中醫(yī)證候分級標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)證候分級標(biāo)準(zhǔn)參照2002年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［3］（試行）制訂。關(guān)于白細胞減少癥的臨床指導(dǎo)原則及1986年版《中醫(yī)虛證辨證參考標(biāo)準(zhǔn)》［6］，并結(jié)合臨床實踐，擬定中醫(yī)證候量化標(biāo)準(zhǔn)；④兩組后續(xù)化療按時進行率：依據(jù)第21天（即下周期化療首日）患者的白細胞分度情況、輔助檢查及體能狀況等，綜合判斷是否可行下周期的化療。統(tǒng)計兩組可按時化療病例數(shù)，并比較兩組病例按時化療進行率（按時化療進行率=實際按時可接受化療病例數(shù)÷全部應(yīng)該按時化療病例數(shù)×100%）。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計分析軟件處理。計量資料數(shù)據(jù)以（±s）表示，采用t檢驗。計數(shù)資料以（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 因?qū)φ战M4例，觀察組2例未完成化療而提前退出，實際對照組118例，觀察組120例。兩組患者一般資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 一般資料基線比較［例（%）］

2.2 兩組外周血WBC及NEUT#計數(shù)下降程度比較化療后第11天，兩組患者的WBC、NEUT#計數(shù)下降最低水平，且觀察組下降程度輕于對照組（P＜0.05）?；熀蟮?6天，兩組患者的WBC、NEUT#計數(shù)均呈上升趨勢，其中，觀察組的上升程度明顯高于對照組（P＜0.05）。化療后第21天，兩組患者的WBC、NEUT#較前明顯上升，觀察組優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組外周血WBC和NEUT#的減少發(fā)生率比較對照組化療后WBC、NEUT#計數(shù)減少發(fā)生率分別為65.25%、61.86%；觀察組分別為43.33%、46.17%，兩組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組化療后WBC、NEUT#減少程度及發(fā)生率比較（例）

2.4 中醫(yī)證候療效比較 對照組中醫(yī)證候療效總有效率為67.80%，觀察組總有效率為89.17%，兩組總有效率比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表2兩組患者治療前后外周血WBC及NEUT#計數(shù)比較

表4 兩組中醫(yī)證候療效比較（例）

2.5 兩組rhG-CSF使用情況比較 試驗周期內(nèi)對照組患者使用rhG-CSF 55人，占46.61%；觀察組患者使用37人，占30.83%。兩組rhG-CSF使用率比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.245，P=0.012）。

2.6 兩組后續(xù)化療按時進行率 對照組下一周期可按時化率為83.90%（99/118），觀察組為95.0%（114/120）。兩組按時化療率比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.800 P=0.005）。

2.7 安全性評價 本研究4例患者共計發(fā)生4次不良反應(yīng)。其中，對照組3例主要表現(xiàn)為發(fā)熱、腹瀉、胃脘不適；對照組1例主要表現(xiàn)為發(fā)熱。對癥處理后，不良反應(yīng)消失。

3 討論

惡性淋巴瘤（malignant lymphome，ML）亦稱淋巴瘤，是發(fā)生于淋巴結(jié)和（或）結(jié)外淋巴組織的腫瘤［1］。數(shù)據(jù)調(diào)查顯示，2009年我國惡性淋巴瘤發(fā)病率為6.68/10萬，占全部癌癥發(fā)病率的2.34%，男性高于女性［8］。在我國，NHL約占90%，HL占淋巴瘤的9%～10%，我國淋巴瘤的死亡率約為1.5/10萬，且發(fā)病率有逐年上升趨勢［9］。目前，化療在NHL治療中仍處主導(dǎo)地位。化療過程中，會因破壞了骨髓造血及外周血細胞凋亡的平衡，出現(xiàn)急性骨髓抑制。較為突出的為白細胞減少、免疫功能下降，極易延誤化療進程，甚至導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴重復(fù)雜感染而死亡［1］。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)還缺乏行之有效的防治NHL化療后白細胞減少發(fā)生的藥物。

NHL化療后外周血白細胞減少屬于祖國醫(yī)學(xué)“虛損”“血虛”范疇?；熀蟀准毎麥p少大致可以分為氣虛型、氣血兩虛型、脾腎陽虛型、肝腎陰虛型。治療初期，氣血兩虛型是NHL化療后白細胞減少最常見的證候；治療末期以肝腎陰虛型多見。然而，在中醫(yī)在NHL臨床研究方面，仍存在辨證分型標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，前瞻性的臨床試驗存在明顯的方法問題，組方用藥的藥理機制實驗研究尚不多不透等不足。因此，發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢，探索能夠防止或延緩化療后白細胞下降的有效方法或藥物，以期能為患者提供更多的治療選擇與保障。

NHL化療后外周血白細胞減少的形成機制主要為“藥毒”進入體內(nèi)，直中骨髓，或損及腎之陰陽，腎精不足，精不生髓，髓不化血；或為藥毒敗傷脾胃，運化無權(quán)，氣血生化乏源等所致。氣血虛弱為其主要病機特點，病位在氣血，與脾、腎虧虛關(guān)系密切，故益氣養(yǎng)血兼顧培補脾腎乃是常法。

扶正養(yǎng)榮膏的使用已有30多年的工作基礎(chǔ)，在臨床實踐中多次優(yōu)化組方、精確劑量，改進劑型，從最初湯劑到膠囊劑的應(yīng)用，最終確定劑型為膏方，從而克服了傳統(tǒng)湯劑煎煮、攜帶不便以及口服膠囊劑胃腸道刺激性大的缺點。該制劑具有補氣養(yǎng)血之功效，主要用于治療和預(yù)防惡性淋巴癌、多發(fā)性骨髓癌、白血病及各類實體腫瘤放化療后血細胞減少或骨髓抑制、治療和預(yù)防因放化療引起的免疫功能低下等。方中重用黃芪直補胸中大氣，使氣旺而血生；當(dāng)歸補血和營，與黃芪共為君藥。阿膠、山茱萸補血益髓；黨參、山藥健脾益氣，四藥相合共助君藥補氣以養(yǎng)血，是為臣藥。茯苓、炒白術(shù)、砂仁醒脾和胃，防止滋補太過阻礙運化；川芎、雞血藤養(yǎng)血又兼祛瘀，意在推陳出新；菟絲子、桂枝溫陽和脈，使氣血運行不息，以上七味共為佐藥。另以炙甘草調(diào)和諸藥，為使藥。全方兼顧氣血兩虛之源頭，融入健脾補腎藥于一體；又少佐活血和脈、行氣利濕藥，使補而不滯、補而不膩。綜觀全方要義，符合NHL化療后白細胞減少病機特點，故可達到預(yù)防和治療的目的。

藥效學(xué)研究結(jié)果表明［10］，扶正養(yǎng)榮膏對CTX致小鼠WBC減少癥模型，可明顯升高WBC計數(shù)、骨髓有核細胞數(shù)和骨髓DNA含量。扶正養(yǎng)榮膏對環(huán)磷酰胺所致小鼠骨髓造血功能和機體免疫功能低下，有明顯增強骨髓造血功能和機體免疫功能的作用。

本研究提示，扶正養(yǎng)榮膏可降低NHL化療后WBC、NEUT#計數(shù)減少的發(fā)生率和下降程度，而且還能促進骨髓造血功能較快恢復(fù)，從而達到防治NHL化療后WBC減少的作用。此外，扶正養(yǎng)榮膏對改善NHL化療后相關(guān)癥狀、減少重組人粒細胞刺激因子使用率及提高按時化療進行率，均有很好的效果。在本研究實施期間，我們以扶正養(yǎng)榮方為基礎(chǔ)方，去桂枝、川芎，加白芍、熟地、淫羊藿，衍生出“芪歸益白方（暫定方劑名）”，主要用于脾腎兩虛合并氣血不足型非霍奇金淋巴瘤化療后白細胞減少的防治。并指導(dǎo)研究生開展了一項“芪歸益白方防治非霍奇金淋巴瘤化療后白細胞減少癥”的臨床研究。該研究結(jié)果也顯示芪歸益白方防治脾腎陽虛型NHL瘤化療后白細胞減少癥具有很好的作用。

綜上所述，扶正養(yǎng)榮膏具有明顯的防治氣血兩虛型NHL化療后白細胞減少的作用；加之制劑本身具有制備工藝相對簡單、口服依從性好、便于攜帶、保存時間較長等特點與優(yōu)勢，值得臨床大力推廣應(yīng)用。