翟紅 付亞男 寧偉

信陽(yáng)市平橋區(qū)婦幼保健院，河南 信陽(yáng) 464000

早期復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)是指連續(xù)兩次及以上的流產(chǎn)，引起復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的原因較多，當(dāng)前認(rèn)為主要與染色體異常、黃體功能障礙、內(nèi)分泌及免疫異常等有關(guān)，但也有部分患者無(wú)法明確病因，即不明原因復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)（URSA），這類(lèi)患者治療相對(duì)較為棘手［1-2］。肝素屬于一種廣泛應(yīng)用的抗凝劑，用于治療和預(yù)防靜脈血栓，低分子鈣素則是由肝素解聚制備的、分子量較低的肝素，兼具注射吸收好、不良反應(yīng)較低、半衰期長(zhǎng)、生物利用度高、副作用低等多種優(yōu)勢(shì)，可以廣泛治療不穩(wěn)定型心絞痛、進(jìn)展型腦梗死、靜脈血栓、抗炎癥等多種醫(yī)學(xué)途徑中［3-4］。研究證實(shí)其用于輔助治療復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)有一定效果，但對(duì)于早期URSA的治療效果及對(duì)妊娠結(jié)局的影響還需要進(jìn)一步驗(yàn)證［5-6］。現(xiàn)收集患者病例資料，探究低分子肝素聯(lián)合主動(dòng)免疫治療在早期URSA患者中的應(yīng)用，期望能為后續(xù)治療提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年1月至2020年1月信陽(yáng)市平橋區(qū)婦幼保健院的85例早期URSA患者的診治資料，依據(jù)其治療方法差異分為對(duì)照組（40例）和輔治組（45例）。對(duì)照組年齡22～36歲，平均（29.51±1.22）歲；流產(chǎn)次數(shù)3～5次，平均（4.11±0.23）次。輔治組年齡22～36歲，平均（29.88±1.27）歲；流產(chǎn)次數(shù)3～5次，平均（4.16±0.24）次。兩組基礎(chǔ)資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。入選條件：①22～36歲；②符合早期URSA診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，既往自然流產(chǎn)或胚胎停育2次及以上；③患者診治資料明確、完整；④夫妻雙方染色體正常，且女性?xún)?nèi)分泌功能正常。排除條件：①合并支原體及衣原體感染；②有嚴(yán)重的精神類(lèi)疾??；③此研究前進(jìn)行過(guò)治療。兩組患者且簽署知情同意書(shū)，且研究經(jīng)過(guò)了信陽(yáng)市平橋區(qū)婦幼保健院倫理委員會(huì)審核。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組?；颊叽_認(rèn)妊娠后常規(guī)給予補(bǔ)充葉酸、維生素E及人絨毛膜促性腺激素（HCG），同時(shí)給予肌肉肌注黃體酮（生產(chǎn)廠家：河南九州通醫(yī)藥有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字：H33020828）20mg/次，1次/d；同時(shí)予以主動(dòng)免疫治療，每周抽取患者20mL的外周靜脈血，分離提取濃縮淋巴細(xì)胞液后以生理鹽水稀釋?zhuān)笥谇氨蹆?nèi)側(cè)進(jìn)行4次（呈放射狀取4個(gè)點(diǎn)）皮下注射，每個(gè)點(diǎn)注射0.25mL，3周后再進(jìn)行第二次注射。連續(xù)注射4次為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。

1.2.2 輔治組。治療同對(duì)照組，在此基礎(chǔ)上另外予以低分子肝素輔助治療，將4000U低分子肝素（生產(chǎn)廠家：深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20060190）進(jìn)行皮下注射，1次/d，若患者繼續(xù)妊娠，則持續(xù)治療至妊娠34～36周，用藥期間密切監(jiān)測(cè)凝血功能。

1.3 觀察指標(biāo) ①記錄兩組治療總有效率，具體判定方法如下［8］：顯效：患者血清孕酮（P）、β-HCG基本恢復(fù)正常至正常妊娠對(duì)應(yīng)孕周水平，且至少妊娠至32周；有效：P、β-HCG顯著改善，至少妊娠至32周；無(wú)效：P、β-HCG尚未改善或流產(chǎn)。治療總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%；②治療前、治療后（妊娠32周，若患者流產(chǎn)則與流產(chǎn)當(dāng)日或次日）抽取患者空腹靜脈血，離心后使用血液檢測(cè)儀檢測(cè)血清P、β-HCG及C反應(yīng)蛋白（CRP）；③記錄兩組活產(chǎn)率；④記錄兩組不良反應(yīng)率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)數(shù)資料采用百分比（%）表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間對(duì)比行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)對(duì)比行配對(duì)t檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床治療總有效率比較 對(duì)照組總有效率為（77.50%），輔治組為93.33%，輔治組顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療總有效率比較［例（%）］

2.2 兩組患者治療前后指標(biāo)比較 治療前兩組血清P、β-HCG、CRP比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后輔治組血清P、β-HCG高于對(duì)照組，CRP低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組患者治療前后指標(biāo)比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別 n 血清P（nmol/L） β-HCG（IU/L） CRP（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 40 70.32±8.33 92.74±9.17 1062.33±101.41 5361.88±162.79* 41.58±5.29 30.87±5.61*輔治組 45 69.58±8.61 98.77±9.26 1051.66±103.55 5527.29±159.28* 42.33±5.32 23.44±5.92*t 0.401 3.010 0.478 4.729 0.650 5.919 P 0.689 0.004 0.633 0.000 0.517 0.000

2.3 兩組患者妊娠結(jié)局比較 對(duì)照組活產(chǎn)率為77.50%，輔治組為93.33%，輔治組顯著高于對(duì)照組（χ2=4.379，P＜0.05）。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)率比較 對(duì)照組不良反應(yīng)為7.50%，輔治組為8.89%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)率比較［例（%）］

3 討論

主動(dòng)免疫治療是通過(guò)向體內(nèi)輸入具有免疫原性的物質(zhì)或是注入微量病毒能力的物質(zhì)，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答和相應(yīng)的抗體，以至于獲得抵抗病毒、疾病的能力或用于治療疾?。?］。對(duì)于URSA的發(fā)生機(jī)制而言，生殖免疫學(xué)說(shuō)為當(dāng)前最廣泛認(rèn)可，即母體與胎兒之間的免疫平衡被打破，可出現(xiàn)免疫排斥的結(jié)果，即流產(chǎn)。近年來(lái)主動(dòng)免疫治療也被推薦用于URSA的臨床治療，其能對(duì)抗與URSA存在關(guān)聯(lián)的某些自身免疫異常，且該療法具有成本低，在嚴(yán)格無(wú)菌操作和規(guī)范提取、稀釋淋巴液操作前提下安全性高的優(yōu)點(diǎn)，近年來(lái)不斷有文獻(xiàn)證實(shí)可提高URSA患者活產(chǎn)率［10］。低分子肝素可用于治療URSA［11］。本研究將低分子肝素聯(lián)合主動(dòng)免疫治療應(yīng)用于早期URSA患者，顯示輔治組治療總有效率高于對(duì)照組，且治療后輔治組血清P、β-HCG高于對(duì)照組，CRP低于對(duì)照組，表明低分子肝素聯(lián)合主動(dòng)免疫治療應(yīng)用于早期URSA患者療效較好，可以改善血清激素及降低炎癥指標(biāo)水平，其原因在于低分子肝素主要通過(guò)凝血酶和凝血因子起到抗凝作用，且低分子肝素還可以作用于纖溶系統(tǒng)，刺激內(nèi)皮細(xì)胞合成、釋放組織型纖溶酶原激活物從而促進(jìn)纖溶，且具有抗補(bǔ)體效應(yīng)與抗炎效應(yīng)，因此與主動(dòng)免疫治療聯(lián)用可以進(jìn)一步提高患者的療效，調(diào)節(jié)激素水平和緩解炎癥反應(yīng)［12-13］。輔治組持續(xù)妊娠率高于對(duì)照組，表明低分子肝素聯(lián)合主動(dòng)免疫治療可以改善早期URSA患者的妊娠結(jié)局，朱薏［14］的研究表示低分子肝素用于治療反復(fù)流產(chǎn)的作用機(jī)制除了抗凝作用，還具有促進(jìn)種植的作用，能保護(hù)滋養(yǎng)細(xì)胞，改善胎兒血氧供應(yīng)，有利于改善患者妊娠結(jié)局。此外，兩組不良反應(yīng)均較低，表明低分子肝素聯(lián)合主動(dòng)免疫治療不良風(fēng)險(xiǎn)低，安全可靠，這與低分子肝素分子量較低且主動(dòng)免疫治療通過(guò)提取患者自身的濃縮淋巴細(xì)胞液加以稀釋后皮下注射有關(guān)［15］。

綜上所述，低分子肝素輔助主動(dòng)免疫治療應(yīng)用于早期URSA患者療效確切，可改善妊娠結(jié)局，且安全可靠，建議臨床應(yīng)用。