周偉 何岳珍 沈世林

蘭州大學(xué)第一醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指由各類化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷，為臨床常見的藥物不良反應(yīng)，也是引起急性肝損傷的主要原因之一［1］。有研究指出，美國(guó)藥物性肝損傷已經(jīng)超過病毒性肝炎，成為急性肝損傷的主要病因［2］。隨著我國(guó)藥物種類和使用頻率增加，DILI發(fā)病率呈上升趨勢(shì)［1］，DILI的危害不容忽視。本文通過分析我院233例DILI患者的一般情況、臨床特點(diǎn)及轉(zhuǎn)歸情況，進(jìn)一步增強(qiáng)對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)，為臨床干預(yù)提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 收集2012年1月至2020年1月蘭州大學(xué)第一醫(yī)院第一診斷為“藥物性肝損傷”住院患者452例。DILI診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)藥物性肝病學(xué)組制定的2015年版《藥物性肝損傷診治指南》［1］。采用RUCAM量表［3］對(duì)452例病例評(píng)分（RUCAM量表將肝損害與藥物的因果相關(guān)性分為5級(jí)：≥8分為高度可能；6～8分為可能性大；3～5分為可能；1～2分為不太可能；≤0分可除外），選取RUCAM評(píng)分≥6分的233例病例納入本研究。

1.2 研究方法 查閱病歷資料，分析納入患者年齡、性別、服藥史、臨床表現(xiàn)、肝功能指標(biāo)、預(yù)后。根據(jù)服用藥物種類將患者分為中藥組、西藥組和中西藥混用組，分析各組肝功能指標(biāo)。肝損傷分型參照國(guó)際醫(yī)學(xué)組織理事會(huì)修訂的標(biāo)準(zhǔn)分為3型［1］：①肝細(xì)胞型損傷型：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）≥3ULN，且R≥5；②膽汁淤積型：堿性磷醇酶（ALP）≥2 ULN，且R≤2；③混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2＜R＜5。R=（ALT實(shí)測(cè)值/ALT ULN）/（ALP實(shí)測(cè)值/ALP ULN）。

1.3 預(yù)后判斷 預(yù)后分為治愈及好轉(zhuǎn)、未愈、死亡三種情況［1］。治愈及好轉(zhuǎn)：臨床癥狀及體征完全消失或減輕，血清學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正?；蜉^治療前好轉(zhuǎn)且低于正常上限2倍以下。未愈：臨床癥狀及體征無明顯改善，血清生化指標(biāo)改善不明顯或病情加重。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以（±s）表示，計(jì)量資料采用方差分析、兩兩比較采用LSD檢驗(yàn)，影響因素分析采用Logistic回歸分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 233例患者中男性115例（49.36%），女性118例（50.64%），性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.842）?；颊吣挲g最小5歲，最大79歲，平均年齡（45.84±16.16）歲?；颊吲R床表現(xiàn)無特異性，主要臨床癥狀和體征有黃疸、皮膚瘙癢、惡心嘔吐、腹痛、腹脹、發(fā)熱、乏力、納差、皮疹、厭油膩、蜘蛛痣、肝掌、肝區(qū)叩擊痛等。233例患者中，出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)癥狀和體征共21例（8.98%），僅實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果異常196例（84.12%），其他臨床癥狀共16例（6.88%）。233例患者臨床分型肝細(xì)胞損傷型125例（53.65%），膽汁淤積型63例（27.04%），混合型45例（19.31%）。

2.2 引起DILI藥物情況分析 回顧233例患者服藥記錄發(fā)現(xiàn)，22種藥物導(dǎo)致了DILI發(fā)生，其中以抗結(jié)核藥（14.60%）、抗生素（12.05%）、中成藥（10.95%）、中草藥（9.13%）、解熱鎮(zhèn)痛藥（8.76%）及胃腸病用藥（7.67%）多見。其余如降糖藥、降壓藥、化療藥、甲狀腺疾病治療藥、腎上腺皮質(zhì)激素、抗病毒藥也是DILI發(fā)生的危險(xiǎn)因素。同時(shí)某些精神類藥物、呼吸道藥物在少數(shù)情況下也可致肝損害。統(tǒng)計(jì)中有近40.00%的患者聯(lián)合服用多種藥物。引起DILI的藥物種類、構(gòu)成比及主要藥物情況詳見表1。

表1 引起肝損害藥物種類、構(gòu)成比及常見藥物種類

2.3 不同組別DILI患者肝功能指標(biāo)分析 根據(jù)服用藥物種類將患者分為西藥組（西藥源性DILI）、中藥組（中藥源性DILI）、中西藥混用組（中藥與西藥聯(lián)合服用導(dǎo)致DILI），其中西藥組104例，中藥組48例，中西藥混用組65例，其余16例用藥情況不詳。實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果顯示，中藥組與中西藥混用組患者AST、ALT、TBil、ALP、GGT水平均高于西藥組，其中AST、TBil、ALP三個(gè)指標(biāo)在三組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。中藥組患者TBil水平高于西藥組、中西藥混用組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），中藥組患者ALP水平高 于西藥組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 西藥組、中藥組、中西藥混用組患者肝功能指標(biāo)對(duì)比分析

2.4 患者預(yù)后及影響因素分析 根據(jù)預(yù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)，233例患者中治愈及好轉(zhuǎn)91（39.06%）例，未愈及死亡142（60.94%）例。將患者性別、年齡、臨床分型、入院時(shí)肝功能指標(biāo)等因素進(jìn)行二項(xiàng)分類Logistic回歸分析，為肝細(xì)胞型患者臨床分型賦值為1，膽汁淤積患者賦值為2，混合型患者賦值為3。分析結(jié)果顯示臨床分型及ALP水平為預(yù)后主要影響因素（P＜0.05）。見表3。

表3 影響DILI患者預(yù)后因素分析

3 討論

有研究認(rèn)為女性發(fā)生DILI風(fēng)險(xiǎn)高于男性，藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)性別差異是藥物作用個(gè)體差異的主要因素之一，可影響疾病的發(fā)生［4-6］，但目前關(guān)于性別影響暫無定論。年齡已被證實(shí)是特定藥物導(dǎo)致肝損害的危險(xiǎn)因素［7］。本研究233例DILI患者男女比例無差異，大部分發(fā)生在中年，這與中老年服用肝毒性藥物的概率較大、生活壓力增大及不良生活習(xí)慣有關(guān)。本研究?jī)H有少數(shù)病例出現(xiàn)典型臨床癥狀（如黃疸、皮膚瘙癢等），大部分患者僅為肝功能檢驗(yàn)結(jié)果異常，DILI病例中肝細(xì)胞型肝損害多見，這提示早期、定期肝功檢查非常必要。

近年來，DILI發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，在肝炎總病例中占比達(dá)到10%［8］。據(jù)報(bào)道，日常生活中可接觸到的藥物及保健品中多達(dá)1100種藥品可造成不同程度肝臟損害，中草藥和中成藥是導(dǎo)致DILI的常見病因［9］。中草藥和中成藥化學(xué)成分復(fù)雜，種植環(huán)境與炮制方法差異以及劑量、服藥周期增長(zhǎng)都可能是導(dǎo)致DILI的危險(xiǎn)因素［10］。一線抗結(jié)核藥其肝毒性已被廣泛認(rèn)知，聯(lián)合使用可使毒性增強(qiáng)［11］?？股?、解熱鎮(zhèn)痛藥、胃腸病用藥雖有明確服用劑量，但由于患者依從性不好，常常自行調(diào)整藥量可致肝損傷。有研究證實(shí)解熱鎮(zhèn)痛藥對(duì)乙酰氨基酚所致內(nèi)源性肝損傷有一定劑量依賴性［12］。本研究有22類藥物導(dǎo)致肝損傷，前6位分別是抗結(jié)核藥、抗生素、中成藥、中草藥、解熱鎮(zhèn)痛藥及胃腸病用藥，與相關(guān)研究結(jié)果基本一致［13］。

本研究顯示中藥組及中西藥混用組患者肝功指標(biāo)均高于西藥組，提示中藥肝毒性需引起重視，也提醒我們臨床醫(yī)師使用中藥時(shí)，必須在中醫(yī)理論指導(dǎo)下辨證論治，嚴(yán)格遵守配伍禁忌，預(yù)防肝損傷的發(fā)生。根據(jù)預(yù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)，本研究233例患者中，僅有39.06%的患者治愈及好轉(zhuǎn)，大部分患者未愈，提示DILI患者治愈率較低，危害性高?？赡芘c患者健康意識(shí)不足，導(dǎo)致延遲治療，DILI由急性轉(zhuǎn)為慢性從而使病程遷延不愈。目前臨床非常關(guān)注影響DILI預(yù)后的因素，有研究報(bào)道可疑用藥為中藥患者預(yù)后較差，GGT峰值越高患者預(yù)后越差［14］。本研究結(jié)果顯示，臨床分型及ALP水平為預(yù)后的主要影響因素，其如何影響預(yù)后還有待進(jìn)一步研究。

臨床疾病復(fù)雜，藥物種類繁多和患者聯(lián)合用藥情況普遍，增加了DILI診斷和治療的困難。因此，嚴(yán)格規(guī)范使用藥物、重視中藥肝毒性、定期監(jiān)測(cè)患者服藥期間肝功能，是預(yù)防DILI發(fā)生發(fā)展的重要措施。