鄭 露，劉錦全，方 楠，楊展昕，齊 斌，尹文晶

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，廣東 廣州 510145)

鼻咽癌具有特殊的地域分布差異性，在全球范圍內(nèi)發(fā)病率低，而在我國南方和東南亞地區(qū)高發(fā)[1]。鼻咽癌的發(fā)生、發(fā)展與基因、環(huán)境有關(guān)。在鼻咽癌高發(fā)地區(qū)進行的隊列研究顯示，鼻咽癌家族史患者存在包括鼻咽癌、腸癌、乳腺癌在內(nèi)的惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險[2-3]。而其他類型腫瘤的研究顯示，有惡性腫瘤家族史的腸癌、肝癌、乳腺癌患者預(yù)后較無惡性腫瘤家族史患者更好[4-6]。此外，基于基因組的相關(guān)性研究表明，遺傳因素可能在鼻咽癌發(fā)生過程中起作用[7-9]。本研究對鼻咽癌患者進行回顧性分析，將有或無腫瘤家族史的患者進行對比，分析其臨床特征的差異，并探索了惡性腫瘤家族史對鼻咽癌患者預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究是一項單中心回顧性研究，選取2010年2月至2016年10月本院鼻咽癌患者1 211例，將其分為無惡性腫瘤家族史組(A組)和有惡性腫瘤家族史組(B組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理證實鼻咽癌；(2)年齡大于或等于16歲；(3)完整的治療前評估，包括病史、體格檢查、血常規(guī)、血生化、鼻咽及頸部磁共振成像(MRI)、胸片、腹部超聲、全身骨掃描或全身正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET/CT)；(4)無遠處轉(zhuǎn)移；(5)到本院就診前未接受過抗腫瘤治療；(6)接受根治性放療或放療為主的綜合治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病例資料不完整或影像資料不齊全；(2)未完成根治性放療；(3)接受靶向治療或免疫治療。所有患者依據(jù)國際抗癌聯(lián)盟和美國癌癥聯(lián)合會聯(lián)合發(fā)布的第8版分期標(biāo)準(zhǔn)重新分期。

1.2方法

1.2.1獲取家族史資料 初次就診時通過詢問患者或其陪同家屬獲取惡性腫瘤家族史相關(guān)信息，包括鼻咽癌家族史、其他惡性腫瘤家族史和家族史親屬等級。家族史親屬等級包括1級、2級或3級親屬，其中1級親屬包括患者父母、子女及兄弟姐妹(同父母)；2級親屬包括患者叔叔、伯伯、姑姑、舅舅、姨媽、祖父母、外祖父母；3級親屬包括患者表兄妹、堂兄妹。有惡性腫瘤家族史的鼻咽癌患者1、2級或3級親屬中至少有1位患有惡性腫瘤。若同時有2位或以上家族成員有惡性腫瘤史，則統(tǒng)計最近級別的腫瘤類型。

1.2.2治療方法 根據(jù)相關(guān)指南及本院診療規(guī)范進行。Ⅰ期鼻咽癌采用單純根治性放療；Ⅱ期鼻咽癌以根治性放療為主，聯(lián)合或不聯(lián)合化療；Ⅲ～Ⅳa期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療為同期放化療，聯(lián)合或不聯(lián)合誘導(dǎo)化療和輔助化療。

所有患者均接受根治性放療。放療技術(shù)包括三維適形放療和調(diào)強適形放療。靶區(qū)的確定：腫瘤體積經(jīng)臨床檢查、影像學(xué)檢查確定，包括原發(fā)腫瘤體積與增大的咽后淋巴結(jié)(GTVnx)和頸部轉(zhuǎn)移性陽性淋巴結(jié)(GTVnd)。高危區(qū)臨床靶體積(CTV1)原則上為GTVnx外擴5～10 mm+整個鼻咽腔黏膜下5 mm，必要時根據(jù)相關(guān)結(jié)構(gòu)與屏障特點作適當(dāng)修整；低危區(qū)臨床靶體積(CTV2)原則上為CTV1外擴5～10 mm(擴展范圍由鄰近結(jié)構(gòu)特征決定)，同時包括GTVnd及其所在淋巴引流區(qū)，以及需要預(yù)防照射的陰性淋巴引流區(qū)。GTVnx、GTVnd、CTV1、CTV2的劑量分別為66～70、64～70、60～62、54～56 Gy，分割次數(shù)為31～33次。

部分患者接受誘導(dǎo)化療、同期化療或輔助化療。誘導(dǎo)化療或輔助化療采用以鉑類為基礎(chǔ)的二藥或三藥聯(lián)合方案。鉑類包括順鉑、卡鉑或奈達鉑；聯(lián)合藥物包括5-氟尿嘧啶、多西他賽或紫杉醇等。聯(lián)合方式有鉑類+5-氟尿嘧啶、鉑類+紫杉醇等。同期化療采用鉑類單藥，包括順鉑、卡鉑或奈達鉑，放療期間每3周1次或每周1次化療。

1.2.3隨訪 治療結(jié)束后前3年內(nèi)每3個月隨訪1次，之后每6個月隨訪1次，5年后每年隨訪1次。每次隨訪需檢查的內(nèi)容包括體格檢查、鼻咽鏡、鼻咽及頸部MRI、胸片及腹部超聲。局部復(fù)發(fā)由內(nèi)鏡病理活檢和(或)MRI檢查確診。遠處轉(zhuǎn)移則由臨床癥狀、體格檢查和影像學(xué)檢查(包括胸部X線、骨核素掃描、CT及腹部超聲等)確診。隨訪時間為開始治療的第1天到死亡或最后1次訪視的時間。同時，比較2組5年總生存率(OS)、無進展生存率(PFS)、無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存率(LRRFS)、無遠處轉(zhuǎn)移生存率(DMFS)。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS24.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料以率或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher′s精確檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，以Log-rank檢驗比較生存差異。預(yù)后影響因素分析采用Cox回歸方法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1惡性腫瘤家族史情況 1 211例患者中，215例(17.8%)有惡性腫瘤家族史，其中1級惡性腫瘤家族史184例(15.2%)，2、3級惡性腫瘤家族史31例(2.6%)；90例(7.4%)有鼻咽癌家族史，其中69例(5.7%)有1級鼻咽癌家族史。

2.22組基線特征比較 2組性別、吸煙史、飲酒史、N分期、化療模式、放療技術(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而年齡、T分期、臨床分期比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組基線特征比較[n(%)]

續(xù)表1 2組基線特征比較[n(%)]

2.32組OS、LRRFS、PFS、DMFS比較 中位隨訪時間54.7(2.9，120.4)個月。A組OS、LRRFS、PFS、DMFS分別為81.7%、89.2%、72.7%、82.7%，B組分別為87.2%、93.0%、83.0%、89.4%。2組OS、LRRFS比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而PFS、DMFS比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。

A.OS曲線;B.PFS曲線;C.LRRFS曲線;D.DMFS曲線。

2.4預(yù)后影響因素分析 將年齡、性別、吸煙史、飲酒史、化療模式、放療技術(shù)、惡性腫瘤家族史、T分期、N分期和臨床分期進行單因素分析，結(jié)果顯示，年齡、吸煙史、T分期、N分期和臨床分期對OS、PFS和DMFS有顯著影響(P<0.05)。見表2。將年齡、性別、吸煙史、飲酒史、化療模式、放療技術(shù)、T分期、N分期、惡性腫瘤家族史納入Cox回歸模型，結(jié)果顯示，惡性腫瘤家族史是PFS的獨立良好預(yù)后因素(HR=0.675，P=0.033)，年齡、T分期、N分期是鼻咽癌預(yù)后的獨立影響因素。進一步對有惡性腫瘤家族史的鼻咽癌患者預(yù)后影響因素進行分析，結(jié)果顯示，患惡性腫瘤親屬人數(shù)對LRRFS有影響(HR=3.446，P=0.036)，但對OS、PFS和DMFS無影響；患惡性腫瘤親屬等級和腫瘤類型均對患者預(yù)后無影響。見表3、4。

表2 鼻咽癌患者預(yù)后影響的單因素分析(%)

續(xù)表2 鼻咽癌患者預(yù)后影響的單因素分析(%)

表3 鼻咽癌患者預(yù)后影響的多因素分析

表4 有惡性腫瘤家族史的鼻咽癌患者預(yù)后影響因素分析

續(xù)表4 有惡性腫瘤家族史的鼻咽癌患者預(yù)后影響因素分析

3 討 論

鼻咽癌的特殊地域性分布提示其發(fā)病可能與遺傳因素有關(guān)?；蛩降幕A(chǔ)研究提供了鼻咽癌的發(fā)生與遺傳相關(guān)的證據(jù)[7-9]。大樣本的回顧性隊列研究結(jié)果表明,鼻咽癌家族史會增加患者發(fā)生鼻咽癌的風(fēng)險[2-3]。在結(jié)腸癌、胃癌、乳腺癌等研究中證實，有腫瘤家族史的患者預(yù)后更好[4-6]。然而，目前關(guān)于腫瘤家族史與鼻咽癌預(yù)后關(guān)系的研究結(jié)論尚不一致。有研究表明，1級鼻咽癌家族史是鼻咽癌OS、LRRFS和DMFS的獨立預(yù)后因素[10]。但有研究認(rèn)為，不同親屬等級的鼻咽癌家族史與鼻咽癌的預(yù)后不具有相關(guān)性[11]。本研究中的患者處于鼻咽癌高發(fā)的珠江三角洲地區(qū)，具有高發(fā)區(qū)鼻咽癌的典型特征。

本研究結(jié)果顯示，有惡性腫瘤家族史患者占17.8%，略低于張相國等[12]報道的22.9%。此外，有鼻咽癌家族史患者占7.4%，其中有1級鼻咽癌家族史患者占5.7%。OUYANG等[10]研究顯示，有1級鼻咽癌家族史患者占11.7%，其比例較高的原因可能是：部分患者來自開展早期篩查地區(qū)，有家族史患者更受關(guān)注。本研究結(jié)果顯示，與無惡性腫瘤家族史患者相比，有惡性腫瘤家族史患者發(fā)病年齡相對更早，早期患者所占比例更高。其原因可能是：有惡性腫瘤的親屬尤其是1級親屬對自身健康狀態(tài)監(jiān)測更密切，更加關(guān)注腫瘤相關(guān)癥狀，更傾向于正規(guī)的體檢或就診，從而會早發(fā)現(xiàn)、早診斷。本研究結(jié)果顯示，2組5年OS、LRRFS比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而PFS、DMFS比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且有惡性腫瘤家族史患者各生存曲線呈上升趨勢，提示惡性腫瘤家族史可能是1個預(yù)后良好的因素。張相國等[12]研究結(jié)果顯示，有惡性腫瘤家族史患者3年OS較無惡性腫瘤家族史患者長，分別為91.6%和85.5%，但二者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。因此推測有惡性腫瘤家族史患者疾病特點與無惡性腫瘤家族史患者相似，其生存差別可能在于早發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生的影響。

本研究結(jié)果顯示，年齡、吸煙史、T分期、N分期、臨床分期是OS、PFS和DMFS的預(yù)后因素，N分期是LRRFS的預(yù)后因素。此外，惡性腫瘤家族史也是PFS和DMFS的預(yù)后因素，腫瘤家族史陽性的患者預(yù)后更好。多因素分析中，年齡、T分期、N分期是OS、PFS的獨立預(yù)后因素，N分期是LRRFS的獨立預(yù)后因素。這些特征與普通鼻咽癌患者相似[13-15]。此外，惡性腫瘤家族史是PFS的獨立良好預(yù)后因素。因此，在開展鼻咽癌臨床試驗時，應(yīng)注意不同治療組惡性腫瘤家族史發(fā)生率，因為有惡性腫瘤家族史患者一般易早發(fā)現(xiàn)、早診斷，從而可改善預(yù)后。ZHANG等[16]分析600例有惡性腫瘤家族史鼻咽癌患者預(yù)后時發(fā)現(xiàn)，有鼻咽癌家族史患者和有其他惡性腫瘤家族史患者的生存結(jié)果相似。WANG等[11]研究發(fā)現(xiàn)，不同親屬分級的鼻咽癌家族史與鼻咽癌預(yù)后無相關(guān)性，患鼻咽癌的親屬人數(shù)與鼻咽癌預(yù)后也無相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示，親屬分級、腫瘤類型對鼻咽癌患者預(yù)后無顯著影響，與ZHANG等[16]和WANG等[11]的研究結(jié)果一致；而患惡性腫瘤的親屬人數(shù)可顯著影響LRRFS。因此，親屬分級和腫瘤類型與預(yù)后無相關(guān)性，而患惡性腫瘤的親屬人數(shù)可能與預(yù)后存在相關(guān)性，期待大樣本數(shù)據(jù)驗證。

綜上所述，惡性腫瘤家族史是PFS的獨立良好預(yù)后因素，年齡、T分期和N分期是鼻咽癌的獨立預(yù)后因素。腫瘤類型和親屬分級對有惡性腫瘤家族史的鼻咽癌患者預(yù)后無顯著影響。重視家族史，對于鼻咽癌的早期診斷與治療及改善預(yù)后有臨床意義。