方玉林 王秋生

肺泡蛋白沉積癥(pulmonary alveolar proteinosis PAP)是一種相對(duì)罕見的肺部彌漫性實(shí)質(zhì)性疾病，主要的治療方法包括肺灌洗治療和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF)治療，臨床表現(xiàn)無特異性，但影像學(xué)表現(xiàn)卻具有特征性。胸部CT表現(xiàn)為雙肺呈彌漫性斑片狀影、毛玻璃影及大片網(wǎng)格狀密度增高影，呈典型的“鋪路石征及地圖征”。然而鋪路石征和地圖征并非PAP所特有，彌漫性肺泡出血、心源性肺水腫、吸入性肺疾病、過敏性肺泡炎、惡性腫瘤、感染性疾病等也可有類似表現(xiàn)，臨床上需要進(jìn)行鑒別?，F(xiàn)將1例典型PAP患者的CT表現(xiàn)及治療后的演變過程報(bào)道如下，加強(qiáng)臨床醫(yī)師對(duì)鋪路石征及地圖征印象，提高與相同征象的疾病鑒別。

病例資料

患者男，43歲，因“進(jìn)行性活動(dòng)后胸悶1月”于2016年12月5日入院。患者訴于2014年10月因受涼感冒后出現(xiàn)間斷咳嗽、咳痰，痰為黃白色，量不多，不易咳出，無臭味，咳嗽時(shí)伴有左側(cè)胸部隱痛不適，無其他部位放射痛，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行抗炎、止咳、化痰后癥狀緩解，未行進(jìn)一步查治。1月前又因受涼后出現(xiàn)咳嗽、咳少量白痰，伴全身乏力、胸痛、活動(dòng)后氣促，于2016年11月再次就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查胸部CT片示“兩肺彌漫性磨玻璃及斑片狀陰影”，考慮“病毒性肺炎”。予“利巴韋林注射液500 mg 靜滴 bid、注射用頭孢呋辛鈉 1.5 g 靜滴 bid、乳酸左氧氟沙星注射液0.4 g 靜滴 qd”等抗病毒及抗感染治療2周，咳嗽、咳痰癥狀緩解，但呼吸困難未見改善且呈進(jìn)行性加劇，故來我院，門診擬 “兩肺彌漫性病變性質(zhì)待查”收住?；颊呒韧鶡o肺部疾患及煙酒嗜好，從事工地開挖機(jī)工作。入院后體檢：體溫36.5℃，脈搏116次/min，呼吸頻率21次/min，血壓120/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神志清楚，營養(yǎng)中等。全身皮膚黏膜無黃染，周身淺表淋巴結(jié)不腫大。雙側(cè)呼吸運(yùn)動(dòng)一致，觸覺語顫對(duì)稱，叩診呈濁音，肺肝界正常，聽診兩肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，心腹部無異常，雙下肢無浮腫。

2016年12月7日

圖5 經(jīng)皮肺活檢示：少許肺組織、局灶性纖維組織輕度增生，部分肺泡腔輕度擴(kuò)張，肺泡腔內(nèi)無定形均質(zhì)嗜伊紅沉積物，進(jìn)一步行PAS染色陽性(中倍放大)。

2017年12月14日

輔助檢查：胸部CT示雙肺彌漫性斑片狀影及毛玻璃影，可見大片網(wǎng)格狀密度增高影，與正常肺組織之間分界清楚，呈典型的“地圖征及鋪路石征”，氣管支氣管通暢，可見“支氣管充氣征”，大血管及心影正常，縱隔未見腫大淋巴結(jié)，胸腔無積液。血常規(guī)：白細(xì)胞 6.57×109/L、中性粒細(xì)胞0.65、 淋巴細(xì)胞0.32，血紅蛋白164g/L，血小板199.0×109/L；血?dú)夥治觯篜H值為7.44，PaO274 mmHg，PaCO230.9 mmHg；血乳酸脫氫酶287U/L(正常103-227U/L)，余血生化指標(biāo)正常；癌胚抗原5.35 ng/mL(正?！?.3 ng/mL)、非小細(xì)胞肺癌抗原21-1 5.06 ng/mL(正常≦3.3 ng/mL)；神經(jīng)元特異性烯醇化酶、風(fēng)濕免疫學(xué)指標(biāo)、超敏C反應(yīng)蛋白、降鈣素原及痰微生物檢測均正常；過敏原測定總IgE(+)。肺功能示限制性通氣功能障礙及彌散障礙。支氣管鏡肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)查PAS染色陽性；經(jīng)皮肺活檢示少許肺組織、局灶性纖維組織輕度增生，部分肺泡腔輕度擴(kuò)張，肺泡腔內(nèi)無定形均質(zhì)嗜伊紅沉積物，進(jìn)一步行PAS染色陽性。PAP診斷明確后予粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF)霧化吸入治療。起始劑量為150 μg/次，2次/日，隔周使用。定期進(jìn)行療效評(píng)估，包括肺功能、血?dú)夥治觥⑿夭緾T等。此患者在治療過程中未出現(xiàn)用藥反應(yīng)及不適癥狀，且療效評(píng)估一直在改善，故治療過程中未行劑量調(diào)整，持續(xù)12個(gè)月后改用維持劑量為150 μg/次，1次/日，隔周使用3個(gè)月后停藥觀察。治療1年后復(fù)查病灶大部分吸收，2年后基本恢復(fù)正常，隨訪近5年未復(fù)發(fā)。

2019年9月11日

2021年8月3日

討 論

PAP是1958年病理學(xué)家Rosen等首次報(bào)道[1]的一種病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全明確的少見肺部彌漫性疾病，病變特征以肺泡及細(xì)支氣管腔內(nèi)堆積過量的、無定型PAS染色陽性的、富含磷脂蛋白樣物質(zhì)[2]。

PAP多見于年輕人，30～50歲左右，男女比例大約是4 ∶1，大約1/3病人無癥狀，起病比較緩慢。此患者于就診前2年因感冒后出現(xiàn)咳嗽、咳痰、活動(dòng)后胸悶不適，程度較輕，經(jīng)過一般治療后癥狀改善，沒有進(jìn)一步檢查。本次入院時(shí)胸部CT雙肺呈彌漫斑片影及毛玻璃影，以肺門為中心，呈蝶樣對(duì)稱性改變。病灶隨機(jī)分布在全肺，磨玻璃影與正常肺組織有截然分界，形成地圖樣圖案。小葉間隔和小葉內(nèi)間隔增厚，以及與彌漫斑片影、網(wǎng)格狀影及磨玻璃影，構(gòu)成“鋪路石征”。少部分肺有實(shí)變，在實(shí)變陰影內(nèi)支氣管管腔清晰，支氣管走行自然，可見“空氣支氣管征”[3]。經(jīng)支氣管肺泡灌洗及經(jīng)皮肺穿刺檢查，發(fā)現(xiàn)肺泡內(nèi)PAS染色陽性的蛋白質(zhì)樣沉積物質(zhì)故PAP診斷成立。治療上最有效的方法是肺泡灌洗，近些年使用GM-CSF治療PAP逐漸受到重視，大多采用GM-CSF皮下注射或聯(lián)合肺泡灌洗進(jìn)行治療。2004年國外首次報(bào)道應(yīng)用GM-CSF霧化吸入治療PAP的病例[4]，而后國內(nèi)也積極開展GM-CSF霧化吸入治療。2012年Khan等[5]發(fā)表的meta分析總結(jié)了2011年之前發(fā)表的所有GM-CSF治療PAP的療效及安全性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，吸入給藥無論從有效率、復(fù)發(fā)率還是安全性方面，都優(yōu)于皮下給藥。如果療效不佳，可增加GM-CSF劑量至250～300 μg/次，2次/日，隔周使用；或聯(lián)合肺泡灌洗治療；或考慮試用CD20單克隆抗體(利妥昔單抗)、血漿置換及中藥治療，目前均在探索之中。本例采用GM-CSF霧化吸入治療取得了滿意的療效，隨訪近5年病情穩(wěn)定。

“鋪路石樣”和“地圖樣”征是PAP特征性的影像學(xué)改變，但不是其特有的影像學(xué)表現(xiàn)，也可見于特發(fā)性、傳染性、腫瘤性、吸入性肺部疾病[6]。如網(wǎng)狀影可見于間質(zhì)性肺炎；磨玻璃影見于各種病原菌感染(病毒、細(xì)菌、真菌)、急性間質(zhì)性肺炎、放射性肺炎；鋪路石樣或地圖樣改變見于肺水腫、肺出血、慢性嗜酸粒細(xì)胞性肺炎、過敏性肺泡炎、含鐵血黃素沉著癥、肺泡細(xì)胞癌、類脂質(zhì)肺炎及各種感染(卡氏肺孢子菌、病毒、衣原體、細(xì)菌)。

總之，PAP是相對(duì)罕見的彌漫性肺泡充盈性疾病，臨床表現(xiàn)無特異性，影像學(xué)表現(xiàn)具有一定的特征性，呈現(xiàn)典型“鋪路石樣”和“地圖樣”改變，但也要注意與引起類似影像改變的疾病相鑒別。