陳鴻志 周麗娟 李燕

肺康復(fù)治療(pulmonary rehabilitation，PR)是通過對患者進行全面評估、為患者制定特異性的綜合治療方案，以達到減輕患者呼吸困難癥狀、改善呼吸功能、提高運動耐力，同時保持良好的心理狀態(tài)進而提高患者生存質(zhì)量的目的。肺康復(fù)治療最早源于國外的呼吸康復(fù)，興起于20世紀中后期，經(jīng)過多次更新，在2013年美國胸科學(xué)會(American Thoracic Society，ATS)和歐洲呼吸學(xué)會(European Respiratory Society，ERS)發(fā)表的聲明中[1]，肺康復(fù)已經(jīng)發(fā)展成為涵蓋了運動訓(xùn)練、行為改變和協(xié)作性自我管理、骨骼肌的流失和干預(yù)、身體活動、肺康復(fù)治療的時機、長期維持肺康復(fù)的好處、以患者為中心的轉(zhuǎn)歸、肺康復(fù)流程的優(yōu)化、衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價等諸多方面的綜合性干預(yù)治療方案。

近年來肺纖維化合并肺癌(Pulmonary fibrosis with lung cancer，PF-LC)患者的數(shù)量逐年增多[2]，Tzouvelekis等研究發(fā)現(xiàn)特發(fā)性肺纖維化患者發(fā)展為肺癌的風(fēng)險是健康人群的5倍，其中鱗癌是最常見的組織類型[3]。肺纖維化合并肺癌患者預(yù)后不良，有報道顯示肺纖維化患者診斷為肺癌后的1年、3年、5年死亡率分別為53.5%、78.6%、92.9%[4]，治療手段有限，手術(shù)、放化療、分子靶向治療或免疫治療均有可能誘發(fā)肺纖維化急性加重，導(dǎo)致呼吸衰竭，甚至死亡，對于肺纖維化合并肺癌患者，迫切需要探索適宜的治療方案以改善其不良預(yù)后。肺康復(fù)治療作為一種非藥物治療方法，在肺纖維化合并肺癌的治療中逐步受到重視。

肺康復(fù)治療的應(yīng)用歷程

從1944年最早有關(guān)肺康復(fù)治療的理念由Bergeron[5]提出開始，肺康復(fù)治療經(jīng)歷了一系列的發(fā)展：1974年之前，肺康復(fù)處于早期研究階段，該階段研究主要以討論鍛煉與呼吸系統(tǒng)疾病康復(fù)的關(guān)系為主，有關(guān)系統(tǒng)性肺康復(fù)治療的文獻報道較少。1974年，美國胸科醫(yī)師學(xué)會正式提出肺康復(fù)治療這一概念，1974年至1986年是肺康復(fù)研究的1個小高峰，該階段圍繞肺康復(fù)主題進行的研討進一步促進了肺康復(fù)的發(fā)展。1986年至今，是現(xiàn)代肺康復(fù)醫(yī)學(xué)發(fā)展的另一個高峰，越來越多的醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)和研究人員關(guān)注到肺康復(fù)。雖然肺康復(fù)的概念經(jīng)過多次修改，但是綜合性及個體化這兩個特點一直沒變，它并不是一個獨立的治療方案，而是需要與其他方法相結(jié)合，并且因人而異。目前肺康復(fù)應(yīng)用成熟的疾病是慢性阻塞性肺疾病，針對其他肺部疾病的研究仍較少，尤其是有關(guān)肺纖維化合并肺癌的肺康復(fù)研究報道更少見，是肺康復(fù)臨床研究的待開發(fā)領(lǐng)域。

肺康復(fù)治療在肺纖維化合并肺癌患者中的應(yīng)用

肺纖維化常伴隨肺癌發(fā)生，其發(fā)生率高達10%～20%[6],隨著肺癌治療方法的進步和多樣化，肺癌患者的預(yù)期生存時間得以延長，此時合并的肺纖維化可能會成為限制患者獲得更好預(yù)后的主要因素，肺纖維化對肺癌的治療及預(yù)后均有很大的影響，肺纖維化合并肺癌亟需適宜的個體化和綜合治療策略。

一、肺纖維化合并肺癌的發(fā)病機制

肺纖維化合并肺癌的發(fā)病機制，目前尚不明確。肺纖維化尤其是特發(fā)性肺纖維化和肺癌之間有相似之處，可能涉及一些共同的潛在發(fā)病機制。吸煙是肺癌和肺纖維化的共同危險因素。吸煙會增加罹患肺癌的風(fēng)險，還與肺纖維化風(fēng)險增加有關(guān)。發(fā)展部位是肺癌和肺纖維化的另一個相似點，肺癌通常發(fā)生在肺纖維化病變周圍，這表明它們可能具有共同的發(fā)展部位[7]。此外，還有報道顯示兩者之間存在分子譜的相似性，主要有以下可能致病途徑:(1)基因突變:主要與BRAF基因和TP53基因的突變有關(guān)，Hwang等發(fā)現(xiàn)肺纖維化合并肺癌患者中BRAF基因突變率為17.1%，而TP53基因突變率為62.9%[8]，亦有報道稱FHIT基因的缺失提高了肺纖維化患者的癌變率[9]，因而導(dǎo)致原癌基因和抑癌基因的失衡，致肺纖維化癌變。(2)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常：主要是PI3K/AKT及TGF-β通路的異常，PI3K/AKT通路被激活時，不僅可以促進肺纖維化進展，而且通過促進細胞增殖、抑制細胞凋亡、參與血管形成從而促進腫瘤生長及轉(zhuǎn)移；TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常在上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程中扮演重要角色，主要參與肺泡上皮重構(gòu)、蜂窩狀肺組織的發(fā)生以及影響腫瘤微環(huán)境。(3)近年來，PD-L1的上調(diào)及端粒酶長度的變化亦被認為與肺纖維化合并肺癌發(fā)病有關(guān)[10-11]。

二、肺纖維化合并肺癌的臨床特征

肺纖維化合并肺癌臨床癥狀以咳嗽、活動后氣促等纖維化所致的癥狀多見，也可出現(xiàn)肺癌所致的胸痛、咯血、聲音嘶啞等。體格檢查可聞及Velcro啰音、杵狀指，也可出現(xiàn)肺癌所致的肺占位相關(guān)體征。血清學(xué)檢查方面腫瘤標志物如癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)以及神經(jīng)元特異性烯醇化酶水平(neuronspecific enolase，NSE)較單純肺纖維化患者升高[12],胸部CT上常表現(xiàn)出纖維化區(qū)域高密度結(jié)節(jié)影或?qū)嵶冇埃[瘤以肺下葉、右側(cè)多見，外周為主，伴分葉征、毛刺征及胸膜牽拉征。部分患者診斷困難，因為這類患者疾病進程較快，肺功能下降明顯，且胸部CT主要表現(xiàn)為雙肺間質(zhì)性改變，獲取病理診斷困難。因此對于肺纖維化患者，肺部出現(xiàn)結(jié)節(jié)影或斑片影持續(xù)無吸收緩解時需警惕肺癌的發(fā)生。

三、肺康復(fù)治療在肺纖維化合并肺癌中的應(yīng)用意義

肺纖維化合并肺癌的治療目前尚無明確指南細分推薦。吡非尼酮及尼達尼布作為抗纖維化藥物在特發(fā)性肺纖維化治療中得到一致認可，尼達尼布在歐洲獲批與多西他賽聯(lián)合用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性或局部復(fù)發(fā)性肺腺癌的二線治療。外科干預(yù)是早期肺癌患者的首選治療方案。有報道顯示合并肺纖維化的肺癌患者術(shù)后發(fā)生肺纖維化急性加重的風(fēng)險大大提高，病死率達80%[13]。對于晚期不可切除的肺癌患者，放化療是抗腫瘤治療的基石。肺癌合并肺纖維化接受細胞毒藥物化療導(dǎo)致急性加重的幾率在10%～30%[14]。肺癌合并肺纖維化患者應(yīng)用吉非替尼等口服分子靶向藥物引發(fā)間質(zhì)性肺炎加重的風(fēng)險升高[15]。據(jù)報道，免疫檢查點抑制劑，如 PD-1/PD-L1單抗，可在3%～4%的非小細胞肺癌中引起藥物性肺炎[16]。一項回顧性研究表明，在合并間質(zhì)性肺病的非小細胞肺癌中，應(yīng)用納武利尤單抗可導(dǎo)致免疫相關(guān)間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率顯著升高[17]。此外，胸部放療史也與免疫相關(guān)性肺炎風(fēng)險增加有關(guān)[18]。當面對肺纖維化合并肺癌時，患者和醫(yī)生將被迫選擇治療還是放棄，因此針對這部分人群制定適宜的治療策略是一個緊迫的問題。

除有限的藥物選擇外，肺康復(fù)治療作為無創(chuàng)治療手段顯得更加重要。以運動訓(xùn)練為主要內(nèi)容的肺康復(fù)治療能夠改善患者呼吸困難、增強患者運動耐量，可能對提升手術(shù)治療的可行性、降低肺纖維化急性加重的風(fēng)險、減輕放化療的副反應(yīng)，均有一定的益處。此外，肺康復(fù)訓(xùn)練是有效的可改善患者癌因性疲乏的方式，可緩解肌肉緊張，改善食欲，增加肺通氣，為后續(xù)抗腫瘤治療創(chuàng)造條件。

四、肺纖維化合并肺癌可采用的肺康復(fù)治療方法

1 縮唇-腹式呼吸 縮唇呼吸時，指導(dǎo)患者深慢呼吸，經(jīng)鼻吸氣后撅起嘴唇輕松地做吹笛樣呼氣，吸氣與呼氣時間比為1 ∶2或1 ∶3?？s唇呼吸可延長患者呼吸時間，延緩?fù)庵軞獾肋^早塌陷，從而增加肺內(nèi)氣體排出，減少肺殘氣量，改善患者呼吸功能。目前新型縮唇呼吸訓(xùn)練器的研制引起了臨床工作者的重視，該呼吸器體積小巧，易于攜帶，操作簡單，直觀反映并存儲呼吸的有效性。腹式呼吸也稱為呼吸控制，可改善輔助肌群參與呼吸運動，提高潮氣量，減少無效腔，增加肺泡通氣量，緩解呼吸肌緊張，降低耗氧量。做腹式呼吸時經(jīng)鼻吸氣，從口呼氣，吸氣時使腹部隆起，呼氣時腹部凹陷，保持胸廓最小幅度活動，與胸式呼吸相比，腹式呼吸對膈肌鍛煉更好，而膈肌的收縮提供了60%～70%的吸氣動力，有助于增加呼吸周期中通氣量，減少無效腔，從而提高了氧飽和度，改善了患者的運動耐力。肺纖維化合并肺癌患者主要表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙伴彌散功能障礙，隨著疾病的進展，吸氣肌功能逐漸減退，部分肌纖維萎縮，限制了肺通氣功能、影響了患者的生活質(zhì)量，因此必要的呼吸肌的訓(xùn)練是改善肺功能的基礎(chǔ)，需要貫穿肺康復(fù)治療的始末。如何選擇合適的人群及確定呼吸康復(fù)訓(xùn)練的時機、強度、方式仍需進一步研究。

2 運動訓(xùn)練 肺康復(fù)的運動訓(xùn)練主要是有氧運動及抗阻訓(xùn)練，其中有氧運動能提高患者心肺功能，而抗阻訓(xùn)練能增加骨骼肌的力量，包括步行、有氧體操、啞鈴運動、慢跑、游泳等，運動方式?jīng)]有嚴格的限制，控制運動強度和運動頻率即可。如何評估運動強度，可以參考運動者的心率或者無氧代謝閾值(anaerobic threshold，AT)。患者運動強度應(yīng)控制在靶心率范圍內(nèi)，靶心率=(220-年齡-安靜心率) × (45% ～ 60% ) + 安靜心率。運動頻率推薦從每周2 d、每天10 min、中低強度的運動訓(xùn)練開始，逐步達到每周3～5 d、每天30 min、中高強度的運動訓(xùn)練[19]。合并肺纖維化的肺癌患者由于病程的快速進展、呼吸肌的過度疲勞導(dǎo)致呼吸功能不全，往往其運動耐力較單一肺部疾病患者下降更迅速，因此早期康復(fù)運動訓(xùn)練尤為重要，運動訓(xùn)練能提高呼吸肌的耐力、促使肺部充分擴張、提高胸廓最大限度從而延緩肺功能的快速下降，改善患者的生存質(zhì)量。但患者往往在運動訓(xùn)練過程中依從性不佳，從中獲益有限，因此在肺康復(fù)運動訓(xùn)練過程中需要密切監(jiān)督患者，督促其堅持按時按質(zhì)完成鍛煉。

3 排痰訓(xùn)練 主要指氣道廓清技術(shù)，氣道廓清技術(shù)包括傳統(tǒng)的體位引流、胸部叩擊拍打及新型的器械輔助排痰治療，體位引流為常用排痰措施，但由于欠缺全面評估，因此預(yù)期不佳，胸部叩擊拍打即由家人協(xié)助，在吸氣和呼氣的同時或者霧化吸入后，五指并攏，手掌微屈呈弓背形叩擊患者的前胸后背，或者在咳嗽時坐直身體，深吸氣后，身體稍前屈，雙手按壓腹部，收縮腹肌再將痰液咳出。器械輔助排痰主要指借用器械振動，使痰液液化易于咳出。肺纖維化患者容易合并感染，而因肺癌病灶的浸潤，氣道通暢性不佳，支氣管黏膜纖毛清除功能受損導(dǎo)致氣道分泌物潴留，合并病原體感染時進一步影響分泌物排出，因此對于肺纖維化合并肺癌的患者更應(yīng)在咳痰出現(xiàn)的早期積極訓(xùn)練，將肺部深處的痰液排出，使感染得到控制。但是由于同時患有肺纖維化及肺癌患者疾病發(fā)展較快，傳統(tǒng)的體位引流及胸部叩擊排痰療效可能不佳，因此早期借用器械輔助排痰是必要的，該技術(shù)具有叩擊方向恒定、力度均勻、穿透力強、排痰頻率適合、安全省力等優(yōu)勢，更有利于患者痰液咳出，促進肺康復(fù)。

4 營養(yǎng)支持 建議患者食用富含優(yōu)質(zhì)蛋白飲食及水果；對于出現(xiàn)明顯嘔吐、惡心等胃腸道不良反應(yīng)的放化療患者，應(yīng)盡量避免刺激食物；合理膳食、平衡營養(yǎng)。對于肺纖維化合并肺癌，呼吸功能不全的患者，進食會加重缺氧，部分患者出現(xiàn)厭食問題，尤其是在疾病的晚期出現(xiàn)不同程度的營養(yǎng)不良，惡病質(zhì)進一步給患者造成了身心危害，直接影響患者的生活質(zhì)量、生存時間，因此早期加強患者的營養(yǎng)至關(guān)重要，如何針對這部分患者制定適宜的個體化營養(yǎng)支持方案值得進一步深入研究。

5 心理康復(fù)干預(yù) 肺纖維化合并肺癌患者在得知自己患病時，可能出現(xiàn)抑郁、恐懼、甚至絕望等負面情緒，肺纖維化和肺癌都是難治的疾病，當一個患者同時面對兩種疾病共存的情況時，會更加悲觀，因此需要進行積極的心理干預(yù)?？梢怨膭罨颊卟シ抛约合矚g的音樂、閱讀喜歡的書籍等，使自己保持心情愉悅，從而改善情緒。同時建議患者多參加社交活動，作為患者家屬應(yīng)積極與患者溝通并且鼓勵患者對抗疾病，必要時可以咨詢心理醫(yī)師對其進行專業(yè)心理疏導(dǎo)。

五、肺纖維化合并肺癌可采用的肺康復(fù)治療療效評估方法

肺康復(fù)治療具有一套完整的治療療效評估方案，及時評估治療效果有助于及時評估患者病情變化，適時調(diào)整肺康復(fù)策略，從而更好地完成康復(fù)訓(xùn)練，也有助于增強患者自信心，是肺康復(fù)治療順利實施的必要保證。對于肺纖維化合并肺癌患者進行肺康復(fù)，也需要遵循肺康復(fù)的流程、及時進行療效評估。

1 心肺功能評估 包括靜態(tài)肺功能及動態(tài)心肺功能。靜態(tài)肺功能為測定患者在靜息狀態(tài)下測定1秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)及肺一氧化碳彌散量(DLCO)，而動態(tài)心肺功能為結(jié)合患者運動時的癥狀及相關(guān)指標評估患者的心肺儲備功能，包括平板運動試驗和踏車。肺纖維化合并肺癌患者一方面因為肺間質(zhì)廣泛纖維化及瘢痕化而出現(xiàn)以限制性通氣障礙為主的肺功能下降，主要表現(xiàn)為肺活量及肺總量降低，另一方面可因肺癌本身、肺葉切除或是放化療不良反應(yīng)導(dǎo)致的以阻塞性通氣障礙為主的肺功能降低，二者疊加作用致肺功能減退加速，此外，通氣功能障礙導(dǎo)致低氧血癥，疾病晚期可出現(xiàn)高碳酸血癥、血粘度增高等多因素引起肺動脈高壓及慢性肺源性心臟病，失代償期可誘發(fā)右心衰竭。因此心肺功能監(jiān)測可用于評估肺康復(fù)訓(xùn)練的療效，其中，心肺運動試驗是評估心肺功能的金標準，在肺癌中的應(yīng)用主要包括術(shù)前評估及預(yù)后預(yù)測、運動方案制定及療效評定[20]，近年來亦用于腫瘤放化療的療效評估[21]。心肺功能損害的肺纖維化合并肺癌患者，在進行個體化肺康復(fù)前后均需行心肺運動試驗對比評估，反映實時肺功能，有利于及時反映康復(fù)方案的療效及可持續(xù)性。但心肺運動功能監(jiān)測需要專門設(shè)備及專業(yè)技術(shù)人員，且運動量較大，存在風(fēng)險，因此針對性制定運動方案是必要的。

2 6 min步行試驗 即患者在平坦硬質(zhì)路面快速步行6 min所通過的距離,次要測量包括疲勞和呼吸困難。肺纖維化合并肺癌患者隨著疾病的進展由于心肺功能的下降，運動耐量亦隨之下降，此時，6 min步行試驗可以更簡便的反應(yīng)患者的日?；顒幽土?，尤其對于肺功能檢測配合不佳的患者，該方法簡單易操作。6 min步行試驗最早由12 min步行試驗演變而來，1968年美國將6 min步行試驗用于評估肺疾病患者的運動耐量，作為亞極量運動，2013年Bois等研究表明6 min步行試驗可獨立預(yù)測特發(fā)性肺纖維化患者的死亡率，他們發(fā)現(xiàn)6 min步行距離小于250米與死亡風(fēng)險成正相關(guān)[22],并且Brown等發(fā)現(xiàn)6 min步行距離能提供標準生理肺功能監(jiān)測中沒有體現(xiàn)的信息[23]，因此可作為特發(fā)性肺纖維化合并肺癌患者康復(fù)訓(xùn)練后的評價指標。但是，該試驗需要專家觀察測試并記錄結(jié)果，患者需要前往醫(yī)院進行檢測，為此Salvi等提出了通過手機利用全球定位系統(tǒng)使患者在社區(qū)即能完成6 min步行試驗[24]，在肺纖維化合并肺癌患者不方便來醫(yī)院的情況下值得推廣。

3 生活質(zhì)量評估 生活質(zhì)量評價可以較全面地評價肺纖維化合并肺癌患者的肺康復(fù)訓(xùn)練的臨床療效，包括身體健康、心理健康、社會功能、生活活動及自我感覺。問卷調(diào)查是主要方式，其中包括一般健康狀態(tài)問卷(SF-60)、圣喬治問卷(SGRQ)、肺癌相關(guān)生存質(zhì)量(QLQ-LC13、FACT-L)、癌癥相關(guān)生存質(zhì)量(QLQ-C30、FACT-G)等。Shen等人通過隨機分配82例特發(fā)性肺纖維化患者為兩組,進行為期12個月的肺康復(fù)訓(xùn)練，在第6個月及第12個月康復(fù)訓(xùn)練組的SGRQ得分較常規(guī)保健組明顯改善且并沒有發(fā)生不良事件[25]。肺纖維化合并肺癌患者進行生活質(zhì)量評估需要根據(jù)兩種疾病的臨床特點設(shè)計合理的問卷調(diào)查內(nèi)容和評價量表。

4 呼吸困難指數(shù) 通常指每分鐘通氣量與最大自主通氣量的比值，常用的評價工具包括Borg評分和BODE指數(shù)。一般在6 min步行試驗前后進行呼吸困難評分。Candemir等通過對228名穩(wěn)定的COPD患者，完成為期8周的肺康復(fù)訓(xùn)練，結(jié)果發(fā)現(xiàn)康復(fù)訓(xùn)練前后BODE評分的變化與呼吸困難的改善顯著相關(guān)[26]?；顒有院粑щy是肺纖維化合并肺癌患者常見癥狀之一，晚期呈進行性加重，這是肺功能下降的另一種表現(xiàn)，可用于評估肺康復(fù)治療后患者的預(yù)期生存情況。BODE指數(shù)等呼吸困難指數(shù)可能作為肺纖維化合并肺癌患者康復(fù)訓(xùn)練的療效評價指標。

總 結(jié)

肺纖維化合并肺癌患者具有特殊的臨床病理特點，肺康復(fù)治療對這類患者的意義及臨床應(yīng)用目前正處于探索階段?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)提示，肺康復(fù)治療可以改善患者功能狀態(tài)，提高生活質(zhì)量。隨著肺纖維化合并肺癌患者不斷增多，作為傳統(tǒng)治療的補充，針對這類患者的肺康復(fù)治療必將引起更多的重視，需要更進一步的研究，明確肺康復(fù)治療在肺纖維化合并肺癌中的具體作用和臨床價值。