＊王雄強(qiáng)

（廣東立國(guó)制藥有限公司 廣東 517000）

頭孢呋辛（英文通用名為Cefuroxime），由英國(guó)葛蘭素·史克公司（GSK）研制并生產(chǎn)上市，是第二代廣譜的半合成頭孢菌素類藥物，具有療效好、副作用低、療效確切及對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)[1]。在臨床上廣泛用于泌尿生殖系統(tǒng)、骨骼、呼吸道、關(guān)節(jié)、軟組織以及五官等各種疾病的感染或者術(shù)后感染的治療，是臨床醫(yī)學(xué)中主要的抗感染藥物之一[2-3]。其前體藥物頭孢呋辛鈉和頭孢呋辛酯均進(jìn)入國(guó)家基本藥物目錄，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)用量大。

DCCF是合成頭孢呋辛的關(guān)鍵中間體，中文名為3-去氨甲?；^孢呋辛酸，英文名3-Decarbamoyl cefuroxime acid，外觀為白色粉末狀晶體，不易溶于水，溶于甲醇[4]，分子式：C15H15N3O7S，結(jié)構(gòu)式見圖1：

圖1 DCCF結(jié)構(gòu)式Fig.1 DCCF structure

DCCF通常是以7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）為起始物料，加堿水解后得到去乙酰基-7-氨基頭孢烷酸（D-7ACA），然后在其7-位氨基上引入2-呋喃基（順-甲氧基亞氨基）乙酰氨基，經(jīng)過結(jié)晶、過濾、干燥，最終得到頭孢呋辛的重要中間體去氨甲?；^孢咲辛酸，其進(jìn)一步與氯磺酰異氰酸酯反應(yīng)，經(jīng)過復(fù)合、水解、結(jié)晶得到頭孢呋辛酸，再進(jìn)一步成鹽或酯化得到頭孢呋辛鈉和頭孢呋辛酯[5]。從文獻(xiàn)來看，目前合成去氨甲?；^孢呋辛酸主要方法有以下三種。

（1）酰氯法：利用呋喃銨鹽（SMIA）和五氯化磷反應(yīng)先制成甲氧亞胺呋喃乙酰氯，然后與水解后的7-ACA進(jìn)行縮合反應(yīng)，結(jié)晶后得到DCCF，酰氯法是目前工業(yè)化中最為常用的一種方法，但由于過程中使用到的五氯化磷有強(qiáng)烈刺激性氣味、產(chǎn)生的廢水中磷酸鹽濃度高，因此在工業(yè)化中操作危險(xiǎn)性較高且環(huán)保處理難度大、成本高。（2）醋酐法：把側(cè)鏈制備成混合酸酐的形式，水解后的7-ACA再與7-位氨基進(jìn)行酸胺化反應(yīng)，其原理和酰氯法相類似，但該方法操作過程比酰氯法麻煩，總收率不高，多用于實(shí)驗(yàn)室研究。（3）活性酯法：活性酷法操作步驟更多，反應(yīng)過程更復(fù)雜，目前僅在實(shí)驗(yàn)室研究應(yīng)用，工業(yè)生產(chǎn)中很少采用[6-10]。

本文在酰氯法的基礎(chǔ)上，本著產(chǎn)品質(zhì)量好、原料廉價(jià)易得、三廢少、工藝步驟操作簡(jiǎn)單且危險(xiǎn)性小的出發(fā)點(diǎn)，對(duì)DCCF的合成工藝進(jìn)一步做了優(yōu)化和改進(jìn)。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，采用二（三氯甲基）碳酸酯作為?；瘎┲苽鋫?cè)鏈，比現(xiàn)有使用的五氯化磷更廉價(jià)易得、且不產(chǎn)生磷酸鹽廢水，大大降低了環(huán)保壓力。同時(shí)，優(yōu)化了結(jié)晶方式，采用乙醇結(jié)晶，提高了產(chǎn)品收率和純度，操作也更安全。

1.實(shí)驗(yàn)部分

(1)試劑及儀器

試劑：7-ACA（工業(yè)級(jí)，山東立海潤(rùn)生物技術(shù)有限公司）、呋喃銨鹽（工業(yè)級(jí)，江蘇清泉化學(xué)股份有限公司）、二（三氯甲基）碳酸酯（工業(yè)級(jí)，上海阿拉丁生化科技股份有限公司）、二氯甲烷、乙醇、鹽酸（AR，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）。

儀器：ME204T型電子秤（梅特勒-托利多儀器有限公司）、RW20型電動(dòng)攪拌機(jī)（德國(guó)IKA公司）、FE20K Plus型酸度計(jì)（梅特勒-托利多儀器有限公司）、LT-V20R5型恒溫槽（蘇州力意達(dá)儀器科技有限公司）、V20S型自動(dòng)水分測(cè)定儀（瑞士萬通公司）、LC-2010型高效液相色譜儀（日本島津公司）、GZX-9246MBE干燥箱（浙江賽德儀器設(shè)備有限公司）。

(2)實(shí)驗(yàn)方法

①甲氧亞胺呋喃乙酰氯（Ⅲ）的合成

在250ml反應(yīng)瓶中，加入80ml二氯甲烷和8.3g二（三氯甲基）碳酸酯（Ⅱ），攪拌溶解后控制溫度為-20～0℃，加入0.3g咪唑，過程升溫明顯，控制溫度不超過-5℃分次加入，大約在5min內(nèi)加畢。然后加入呋喃銨鹽（Ⅰ）13g，控制溫度為-10～0℃反應(yīng)1.5h，采用HPLC監(jiān)測(cè)，呋喃銨鹽殘留小于0.5%反應(yīng)結(jié)束。加入50ml冰水洗滌兩次，分液，水相棄去，有機(jī)相保留，即為甲氧亞胺呋喃乙酰氯溶液，純度99.20%。1HNMR（400Mz，DMSO）：10.86（d，1H），6.82（s，1H），6.79（m，1H），4.89（s，3H），合成路線見圖2。

圖2 甲氧亞胺呋喃乙酰氯的合成路線Fig.2 Synthetic route of methoxyimine furan acetyl chloride

②3-去氨甲?；^孢呋辛酸（Ⅵ）的合成

在500ml反應(yīng)瓶中，加入100ml純化水和10g 7-ACA（Ⅳ），降溫到2～5℃，滴加10%的氫氧化鈉溶液溶解，注意控制pH=9～10，約9min溶解后，得到D-7ACA溶液（Ⅴ），保持2～5℃?zhèn)溆谩?/p>

將制備好的甲氧亞胺呋喃乙酰氯（Ⅲ）溶液分次加入到該D-7-ACA溶液中，滴加10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值，控制pH值在7～8，反應(yīng)1～2h，HPLC監(jiān)測(cè)D-7-ACA殘留低于0.5%即可。靜置，分液。有機(jī)相用15ml水萃取，萃取水相并入到前面的水相，有機(jī)相回收。水相即為DCCF溶液，水相溶液加入18ml的乙醇，然后滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%鹽酸溶液進(jìn)行結(jié)晶，并調(diào)節(jié)溶液pH值至1.5，然后攪拌養(yǎng)晶1h，降溫到5℃以下，過濾，干燥，得到產(chǎn)品3-去氨甲?；^孢呋辛酸（Ⅵ）12.95g，重量收率129.50%，摩爾收率92.12%，水分1.3%，純度98.90%。1HNMR（400Mz，DMSO）：9.89（d，1H），7.84（bs，1H），6.64-6.69（m，2H），5.95（s，1H），5.19（m，1H），5.05（s，2H），3.89（s，3H），3.80（m，2H），合成路線見圖3。

圖3 3-去氨甲?；^孢呋辛酸的合成路線Fig.3 The synthetic route of 3-decarbamoyl cefuroxime

2.結(jié)果與討論

本文主要考察了以7-ACA為起始原料制備DCCF的過程中，優(yōu)選參數(shù)摩爾比、?；磻?yīng)時(shí)間、結(jié)晶溶劑、結(jié)晶參數(shù)對(duì)整個(gè)反應(yīng)的優(yōu)化，結(jié)果表明，考察的參數(shù)因素均為制備過程中關(guān)鍵影響因素，對(duì)產(chǎn)品的收率、質(zhì)量有較大影響。

(1)二(三氯甲基)碳酸酯用量對(duì)收率的影響

固定呋喃銨鹽的用量，考察二（三氯甲基）碳酸酯用量對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物收率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1：

表1 二（三氯甲基）碳酸酯用量對(duì)反應(yīng)收率的影響Tab.1 Effect of the amount of bis(trichloromethyl)carbonate on the reaction yield

由表1可知，呋喃銨鹽與二（三氯甲基）碳酸酯配比為1:0.4時(shí)，最為適宜，當(dāng)二（三氯甲基）碳酸酯用量少時(shí)反應(yīng)不完全，收率低；隨著二（三氯甲基）碳酸酯用量的增多，收率變化很小，但由于二（三氯甲基）碳酸酯用量的增加，會(huì)造成工業(yè)化成本上升、三廢增多等問題，故二（三氯甲基）碳酸酯優(yōu)選為呋喃銨鹽的0.4倍。

(2)?；磻?yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)收率的影響

固定其他工藝參數(shù)，考察?；磻?yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2：

表2 ?；磻?yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)收率的影響Tab.2 Effect of acylation reaction time on the reaction yield

由表2可知，反應(yīng)時(shí)間在90min內(nèi)，收率隨著酰化時(shí)間的延長(zhǎng)而增加，若繼續(xù)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，收率開始下降，這主要是由于時(shí)間的延長(zhǎng)引起副產(chǎn)物增多，雜質(zhì)增多，導(dǎo)致產(chǎn)品收率降低，故選擇最佳反應(yīng)時(shí)間為90min。

(3)結(jié)晶溶劑對(duì)收率和質(zhì)量的影響

加入不同的結(jié)晶溶劑，結(jié)果見表3：

表3 不同結(jié)晶溶劑對(duì)收率和質(zhì)量的影響Tab.3 Effects of Different Crystallization Solvents on Yield and Quality

由表3可知，跟常用的結(jié)晶溶劑相比，采用甲醇、乙醇結(jié)晶的收率和純度更高，在主要與DCCF的溶解度有關(guān)，DCCF是弱極性分子，它不溶于強(qiáng)極性或極性分子，微溶于水溶劑中，易溶于弱極性溶劑中，甲醇、乙醇使結(jié)晶溶液的電離常數(shù)發(fā)生變化，影響溶液的電離平衡，從而使結(jié)晶過程的終點(diǎn)發(fā)生偏移，更有利于產(chǎn)品收率和純度的提高。使用甲醇、乙醇的收率和質(zhì)量相當(dāng)，但由于乙醇毒性更低、更環(huán)保，故最終優(yōu)選乙醇為結(jié)晶溶劑。

(4)結(jié)晶參數(shù)對(duì)收率和質(zhì)量的影響

對(duì)結(jié)晶過程關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化篩選，結(jié)果見表4：

表4 結(jié)晶參數(shù)對(duì)收率和質(zhì)量的影響Tab.4 Effect of crystallization parameters on yield and quality

由表4可知，在相同溫度下，隨著pH值的升高，收率和純度下降，這主要是由于鹽酸用量不足，結(jié)晶不完全，在相同pH值下，溫度越低收率越高，這主要是隨著溫度降低，DCCF在溶液中的溶解度下降。經(jīng)過交叉實(shí)驗(yàn)和對(duì)比分析，最終結(jié)晶參數(shù)優(yōu)選為結(jié)晶溫度5℃，結(jié)晶終點(diǎn)pH值1.5。

3.結(jié)論

綜上，以二（三氯甲基）碳酸酯作為?；瘎┲频脗?cè)鏈，采用乙醇進(jìn)行結(jié)晶，對(duì)合成過程中的摩爾比、反應(yīng)時(shí)間、結(jié)晶溶劑、結(jié)晶參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化后，產(chǎn)品收率92.12%，純度98.90%，優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品。該工藝大大降低了三廢的產(chǎn)生，尤其是廢水中磷酸鹽的濃度，具有操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)品收率高、成本低、產(chǎn)品質(zhì)量好等優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)也改善了生產(chǎn)環(huán)境、減少污染，極具工業(yè)推廣價(jià)值。