＊王效杰 漆定超 劉國凱

（1.滄州那瑞化學科技有限公司 河北 061100 2.河北省糖尿病和精神疾病藥物中間體重點實驗室 河北 061100）

伴隨藥物生產(chǎn)技術的快速發(fā)展，以中間體為原料的藥物種類越來越多，促使藥物中間體行業(yè)逐步發(fā)展壯大。在藥物中間體研發(fā)需求不斷提高的背景下，還要制定合理的工藝路線，保證中間體得到高效合成。因此，還應加強中間體合成工藝研究，以便提出能夠滿足工業(yè)生產(chǎn)需求的工藝。

1.藥物及藥物中間體的研發(fā)需求

(1)藥物中間體概述

藥物中間體指的是藥物研發(fā)和制造環(huán)節(jié)中加入的原料以及輔料，在整個藥物生產(chǎn)中起到關鍵性作用。在我國醫(yī)藥領域，大多數(shù)藥物中間體都是通過化工原料或者化學制品為藥物合成提供支持。而藥物中間體在實際應用中并沒有嚴格的藥品生產(chǎn)許可要求，只需要傳統(tǒng)的化工企業(yè)生產(chǎn)就能實現(xiàn)，并且也廣泛地運用在這類藥物的生產(chǎn)環(huán)節(jié)。我國當前對于藥物中間體的研究不斷深入，也進一步推動了該領域的發(fā)展。據(jù)統(tǒng)計來看，我國每年需要藥物中間體和化工配套材料達到2000余種。在我國化工產(chǎn)業(yè)發(fā)展的不斷支持下，藥物中間體的研發(fā)水平也得到了不斷提升，但在醫(yī)藥生產(chǎn)對于部分藥物中間體材料仍然需要進口。

我國自身具備豐富的資源，同時原材料的價格也比較低廉，因此在藥物中間體的研發(fā)下，也可以促進多種藥物中間體的出口，產(chǎn)生的利潤要遠高于化工制造品的利潤，因此也使得大多數(shù)企業(yè)紛紛投入藥物中間體的研究和生產(chǎn)領域中，為藥物中間體研發(fā)提供了可靠支持，營造良好的市場前景。在經(jīng)濟全球化的背景下，我國在藥物中間體的研發(fā)和出口中也紛紛受到了來自市場競爭的壓力，然而在這樣的背景下，藥物中間體的研究與制造也要不斷優(yōu)化，雖然藥物中間體產(chǎn)業(yè)發(fā)展也逐漸走向良好趨勢，但是從金字塔形價格分布形式來看，我國的藥物中間體出口利潤仍然處于底層區(qū)域。結合我國當前藥物中間體領域研發(fā)現(xiàn)狀來看，缺少良好的附加值，同時在自主研發(fā)領域缺乏專業(yè)技術手段，不具備完善的自主知識產(chǎn)權的藥物中間體，而且對于銷售渠道來說也存在各類問題，信息資源掌握不及時。

另外受到市場環(huán)境的影響，許多化工原材料價格高漲，環(huán)保理念的推動下也提高了化工產(chǎn)業(yè)制造成本，導致藥物中間體研發(fā)和生產(chǎn)受到較大的競爭壓力。我國當前大部分藥物中間體研發(fā)企業(yè)對于國際市場的把控力度不足，缺乏貿(mào)易市場、貿(mào)易政策以及相關規(guī)范的深入分析，從而造成我國藥物中間體的出口質(zhì)量并不高。為了解決這一問題，必須重視我國藥物中間體的出口結構創(chuàng)新，提高藥物中間體研發(fā)力度，并且國家也要鼓勵自主研發(fā)，樹立良好的品牌形象，提升技術創(chuàng)新和消化能力，推動藥物中間體研發(fā)和制造領域的可持續(xù)發(fā)展。

(2)藥物研發(fā)

在藥物研發(fā)過程中需要自主知識產(chǎn)權作為支撐，同時這項工作也直接關乎廣大群眾的生命健康。隨著疾病種類不斷提升，我國對于新型藥物的需求也越來越多，因此，醫(yī)藥領域必須重視新型藥物品質(zhì)研發(fā)，同時也要推動化學新藥創(chuàng)制以及基因工程藥物的發(fā)展。重點關注心腦血管疾病藥物研發(fā)、癌癥防治藥物研發(fā)、感染性疾病藥物研發(fā)以及消化呼吸系統(tǒng)疾病的藥物研發(fā)等眾多領域，醫(yī)藥制造企業(yè)也要充分結合應用性研發(fā)模式，為藥物中間體制造企業(yè)提供創(chuàng)新技術支持。藥物中間體的研發(fā)也要重點關注生物化合物、含氟化合物以及雜環(huán)化合物等領域的研制。結合我國當前的藥物中間體研發(fā)領域來看，大部分企業(yè)的藥物中間體研發(fā)與合成工藝已經(jīng)十分成熟，也可以實現(xiàn)規(guī)?；乃幬镏虚g體生產(chǎn)，但是在藥物中間體研發(fā)領域我國仍然落后于西方發(fā)達國家，主要體現(xiàn)在其附加值不高、化工原料價格漲價等因素中，藥物中間體的研究利潤剬被壓縮，為此，藥物中間體研究也要從藥物制造領域進行提升，重視藥物中間體的研發(fā)，同時也構建一套高效率、低成本的藥物中間體合成技術，為藥物中間體制造企業(yè)帶來可觀的利潤。然而與藥物中間體不具備專利保護不同的是，藥物中間體合成工藝要求具備自主知識產(chǎn)權，同時可以通過創(chuàng)新技術手段，提升藥物中間體制造管理水平，也有助于推動我國藥物中間體領域的發(fā)展。

2.藥物中間體合成工藝

(1)藥物中間體合成技術要點

隨著我國藥物中間體合成技術的不斷發(fā)展，當前對于同一種藥物中間體的合成環(huán)節(jié)能夠采用多種合成技術手段，然而在實際應用中，藥物中間體制造企業(yè)往往會選擇藥物中間體工業(yè)價值的合成途徑，構建一套完整的藥物中間體合成工藝技術。然而藥物中間體制造企業(yè)對于不同原材料選擇以及不同制造流程的規(guī)劃，也決定了藥物中間體的工藝路線。在開展一項新藥研發(fā)過程中，往往先要實現(xiàn)化學合成，確保新型藥物表現(xiàn)出優(yōu)異的效果，隨后才能進行藥物中間體合成工藝的深入研究，針對實際藥物生產(chǎn)規(guī)模，選擇最適合的藥物中間體合成工藝技術，并且保障選擇的合成工藝能夠?qū)崿F(xiàn)成本最優(yōu)的效果。在藥物中間體合成原材料層面上，藥物中間體的合成還包括半合成工藝與全合成工藝兩種，藥物中間體的全合成工藝主要是天然材料進行化學改造或處理，從而生產(chǎn)復雜化合物，利用全合成方式可以簡化化工產(chǎn)業(yè)結構，確保物理和化學反應過程有序進行，并且提高復雜化合物獲取的可靠性。利用天然原材料時還要明確合成路線。除了上述要點以外，也要考慮藥物中間體合成工藝的科學選擇，結合目標分子實現(xiàn)變換完成材料與試劑查找，從而滿足合成要求。實際藥物中間體的合成需要經(jīng)歷復雜的流程，因此也需要融合多種合成工藝技術。

在開展藥物中間體合成原材料與產(chǎn)物的分析工作中，也要結合藥物中間體的合成工藝效率、合成工藝成本、環(huán)保型與可行性等幾個角度進行科學對比，從而選擇最適合藥物中間體生產(chǎn)的工藝技術。然而從我國當前藥物中間體合成技術研發(fā)角度來看，可供選擇的技術種類豐富，其中包括膜分離技術、定向硝化技術以及縮合技術等等，每一種藥物中間體合成技術都能夠體現(xiàn)出不同的應用優(yōu)勢，因此，在選擇合成工藝時也要充分了解不同工藝的優(yōu)劣，結合產(chǎn)品生產(chǎn)的實際要求，從而選擇最適合的工藝技術，完成藥物中間體合成工藝路線編制。

(2)常見的藥物中間體合成工藝

①膜分離技術

利用膜分離技術可以實現(xiàn)藥物中間體的物理處理，從而生產(chǎn)化工原理和藥物中間體產(chǎn)品。膜分離技術在實際應用中能夠起到濃縮的效果，從而提高藥物中間體產(chǎn)品獲取純度，采用膜分離技術具備工藝技術簡單的特點，還可以實現(xiàn)成本靈活控制的目的。在實際應用中，膜分離可以及時對含鹽達到1%～25%的藥物中間體原材料進行物理處理，并且通過微濾膜和超濾膜進行大分子顆粒以及有機物進行過濾。采用循環(huán)冷卻水對原料溶液進行冷卻，使溫度條件維持在25℃以下，實現(xiàn)脫鹽效果，隨后采用增加泵等設備為內(nèi)部提供壓力，達到濃縮與洗鹽的作用，在此環(huán)節(jié)中也能夠?qū)r值要高的物質(zhì)進行回收，避免資源浪費。

②定向硝化技術

定向硝化技術在藥物中間體合成中也發(fā)揮著重要作用，該技術的應用原理主要是通過非載體或載體區(qū)域的定向硝化選擇來實現(xiàn)苯體與方向異構體的比例選擇。通過中性酸來達到硝化目的。通過定向硝化技術進行藥物中間體合成可以表現(xiàn)出良好的環(huán)保效果，避免大量污染物的生產(chǎn)，而且采用該技術手段也可以縮減藥物中間體合成成本，符合當前藥物中間體生產(chǎn)要求。比如在撲熱息痛藥物的合成中，通過氨基苯酚PAP中間體合成環(huán)節(jié)中就充分發(fā)揮了定向硝化合成工藝的優(yōu)勢，定向硝化技術可以將氫苯作為合成藥物中間體的原材料，并且利用酸化和硝化等一系列的化學反應來合成藥物中間體，還可以通過苯酚作為藥物中間體合成原材料，采用硫化堿以及硝化反應制成氨基苯酚，隨后利用催化氫來合成藥物中間體。我國作為解熱鎮(zhèn)痛類藥物生產(chǎn)的主要國家，在這類藥物中間體合成中就廣泛運用了定向硝化技術。

③縮合技術

藥物中間體合成環(huán)節(jié)中通過縮合技術的運用，其原理是通過將多個有機化合物分子相互作用，形成全新的大分子結構，對醇類物質(zhì)和水中的小分子結構達到很好的效果，同時采用活潑氫化合物和羥基化合物反應。通過藥物中間體合成中運用縮合技術，核心在于氨甲基化反應的發(fā)生，可以在甲醛、氫原子以及胺類物質(zhì)等相關化合物之間充分反映。通過α-氨甲基取代氫離子的條件下可以生產(chǎn)β-氨甲基化合物。這幾種物質(zhì)都屬于Mannich堿類物質(zhì)，所以整個過程也叫做Mannich反應。通過縮合技術的運用，還可以在藥物中間體合成過程中，對雜環(huán)化合物的中間體進行全面合成，包括咪唑以及氨氯地平等。通過全類物質(zhì)也可以實現(xiàn)酸催化與堿催化反應。

④其他合成技術

除了上述的三種藥物中間體合成技術，我國仍然有許多其他的合成技術，并且也都具有良好的應用優(yōu)勢，例如不對稱合成技術、控制氧化合成技術、高溫高壓反應以及氟化技術等等。以高溫高壓反應合成為例，這種藥物中間體合成技術可以實現(xiàn)聚合與硫化反應，避免在藥物中間體合成過程中刪除廢料。而控制氧化合成技術的應用中，主要運用在合成芳香醛的藥物中間體合成中，利用該技術可以避免深度氧化，提高藥物中間體合成效果。在進行氟化物的藥物中間體合成環(huán)節(jié)也可以合理運用氟化技術，提高藥物中間體合成優(yōu)勢。對手術藥物中間體合成環(huán)節(jié)中，也可以通過對稱合成工藝，以高效催化劑為基礎，實現(xiàn)對稱還原和縮合工藝的有效結合，從而滿足氧化、還原和水解的反應效果。

3.藥物及藥物中間體合成技術的實際應用

為了深入研究藥物中間體合成工藝技術的實際應用流程，以下通過奈妥吡坦復方藥物中間體合成實踐進行深入研究，該復方奈妥吡坦屬于神經(jīng)系統(tǒng)類藥物，能夠有效運用于化療病人的不良反應抵抗效果。復方奈妥吡坦藥物的中間體是（6-(4-甲基哌嗪-1-基）-4-（鄰甲苯）吡啶-3-基）氨基甲酸甲酯，所以在進行藥物中間體的合成中，可以通過多種不同原料進行生產(chǎn)，都能夠達到良好的效果。

(1)科學選擇藥物中間體合成路線

通過分析藥物中間體原材料對合成工藝路線的影響可以看出，通過以6-氯煙酸作為合成原材料，在藥物中間體合成環(huán)節(jié)中主要采用縮合、氧化、加成以及重組等多個環(huán)節(jié)的連鎖反應，采用格式試劑進行加成獲取藥物中間體產(chǎn)物效率不高，還需要通過THF溶液的加入，從而達到良好的藥物中間體合成效果。氧化過程中可以通過高錳酸鉀等強氧化劑來實現(xiàn)，但是此環(huán)節(jié)還會產(chǎn)生一定的副產(chǎn)物，并且工藝流程十分復雜，也具有較高的藥物中間體合成成本，一般僅用作癌癥類藥物的中間體合成，同時也是導致這類藥物價格居高不下的原因。

通過2-氯乙酰胺作為原材料進行藥物中間體合成環(huán)節(jié)中，要先采用吡啶反應來達到鹽化反應，同時在原材料中加入氰基乙酸甲酯以及鄰甲基苯甲醛等物質(zhì)，以此來實現(xiàn)加成反應和縮合反應，形成吡啶內(nèi)鹽。隨后對生成物進行轉化墳塋，可以獲得二氯吡啶，在整個藥物中間體合成工藝中，相比之下合成也比較復雜，而且催化劑本身成本較高，也會產(chǎn)生較大的污染。因此，這種工藝路線的選擇也會受到一定的限制。

通過2-氯-5-硝基吡啶作為原材料開展藥物中間體合成反應時，一般主要選用碘化技術、催化還原放映以及氨基取代技術進行藥物中間體合成，而這種合成工藝線路相對其他幾種工藝線路較長，其間所使用的原料與催化劑的價格偏高，導致藥物中間體合成成本也比較大，一般不利于工業(yè)企業(yè)的生產(chǎn)利益獲取。

通過N-叔丁基-6-氯煙酰胺作為原材料合成藥物中間體，主要是基于疊縮反應來達到合成效果，在該藥物中間體合成工藝選擇中，主要是通過集中合成工藝的綜合運用，但相比于前幾種藥物中間體合成效果來看，利益疊縮反應能夠省去一些不必要的反應環(huán)節(jié)，簡化整個藥物中間體合成工藝流程，也進一步提升藥物中間體的回收率，提高稅收速度，也有助于縮減成本，避免副產(chǎn)物的生產(chǎn)，是當前最符合藥物中間體合成的重要工藝路線。

(2)合理分析藥物中間體合成工藝

通過對藥物中間體合成工藝路線的分析，利用疊縮工藝具有良好的應用優(yōu)勢，在實際應用中，可以對沒有純化的副產(chǎn)物進行直接合成，免去復雜的原理純化過程。在以往合成工藝的應用中，需要進行活性成本分離純化，從而消耗75%左右的藥物中間體合成成本，也會產(chǎn)生藥物中間體流失現(xiàn)象，而通過疊縮工藝的運用，還能夠減少中間環(huán)節(jié)造成的損失，并提高藥物中間體合成效率，也具有一定的合成安全性。

通過疊合工藝在藥物中間體合成中的實際應用，首先要確定合成產(chǎn)物與副產(chǎn)物在各類溶液中的溶解特性，并對結晶和成鹽等參數(shù)展開合理分析，選擇適合的溶劑系統(tǒng)。結合實際生產(chǎn)過程分析，對藥物中間體合成還可以利用正乙烷與i-PrOAc混合溶劑的添加，達到良好的純化與結晶效果。通過將多項藥物中間體合成工藝流程的有效銜接，還可以達到徹底反應的效果。

4.結束語

綜上所述，隨著我國醫(yī)藥制造領域的不斷發(fā)展，對藥物及藥物中間體合成工藝研發(fā)也不斷深入，并引出了多種藥物中間體合成工藝類型，在實際應用中都可以起到良好的效果，為了進一步提升藥物中間體的合成水平，考慮環(huán)保和成本等因素，必須選擇適合的藥物中間體合成工藝，從而提高藥物中間體合成效率，有效控制合成成本滿足化工生產(chǎn)精細化生產(chǎn)要求，推動藥物生產(chǎn)工藝技術的發(fā)展。