趙菲菲，李 滿(mǎn)，楊 楠，毛利緊，陳敬霞，郭 峰（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450052）

信迪利單抗屬于免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs），是一種重組全人源免疫球蛋白G型抗程序性死亡受體1（programmed cell death receptor-1，PD-1）單克隆抗體，可與PD-1結(jié)合，阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2的結(jié)合，從而恢復(fù)內(nèi)源性的抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)，發(fā)揮抗腫瘤作用[1]。2018年12月24日，信迪利單抗獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于至少經(jīng)過(guò)二線(xiàn)系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的治療。《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄（2021年）》中，信迪利單抗新增了聯(lián)合其他藥物用于不可手術(shù)切除的晚期或復(fù)發(fā)性鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌及不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌一線(xiàn)治療的適應(yīng)證。隨著該藥的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）的報(bào)道也逐步增多。信迪利單抗說(shuō)明書(shū)中記載，其常見(jiàn)的ADR為免疫相關(guān)性肺炎、結(jié)腸炎、肝炎、腎炎及內(nèi)分泌疾病等。由于信迪利單抗在我國(guó)上市時(shí)間較短，臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)有限，目前尚未見(jiàn)基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的藥品安全性評(píng)價(jià)，故筆者嘗試對(duì)信迪利單抗致ADR的個(gè)案報(bào)道進(jìn)行匯總分析，以探討該藥致ADR的發(fā)生情況和臨床特點(diǎn)，旨在為其臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）原始臨床研究或病例報(bào)告；（2）ADR與信迪利單抗相關(guān)；（3）患者基本情況、疾病情況及用藥情況等信息完整；（4）中英文發(fā)表的文獻(xiàn)。

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）綜述；（2）重復(fù)發(fā)表或含重復(fù)病例的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索方法

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、中國(guó)知網(wǎng)、維普網(wǎng)及萬(wàn)方數(shù)據(jù)，英文檢索詞為“sintilimab”“induced”“adverse drug reaction”“case”；中文檢索詞為“信迪利單抗”“達(dá)伯舒”“不良反應(yīng)”“病例”。檢索時(shí)限均為2018年12月至2022年2月。

1.3 提取資料與分析方法

提取資料包括患者性別、年齡、原患疾病、用法用量、ADR發(fā)生時(shí)間、ADR臨床表現(xiàn)、ADR診斷、治療措施及轉(zhuǎn)歸情況等。采用Excel 2016軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

共篩選出文獻(xiàn) 32 篇[2-33]，其中中文文獻(xiàn)18 篇[3，8，13-14，17-23，25，28-33]，英文文獻(xiàn) 14 篇[2，4-7，9-12，15-16，24，26-27]，共計(jì) 33 例患者。

2.2 患者性別與年齡分布

33例患者中，男性25例（75.76%）、女性8例（24.24%）；年齡32～87歲，以40歲以上（27/33，81.82%）為主。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 33例患者ADR的發(fā)生情況

續(xù)表1

2.3 原患疾病分布

33例患者中，包括13例非小細(xì)胞肺癌（39.39%），4例小細(xì)胞肺癌（12.12%），3例霍奇金淋巴瘤（9.09%），2例胸腺瘤（6.06%），2例脊索瘤（6.06%），卵巢小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、食管癌、結(jié)腸癌、肝癌、口腔鱗癌、肝門(mén)膽管癌、直腸癌、乳腺癌、左腎透明細(xì)胞癌各1例（3.03%）。結(jié)果見(jiàn)表1（文獻(xiàn)[13]中，因第2例患者使用的是納武利尤單抗，故未納入）。

2.4 用法用量

33例患者中，有30例患者使用了藥品說(shuō)明書(shū)推薦劑量200 mg，1例患者（患者33）用量為100 mg，2例（患者4、5）患者未提及用藥劑量；24例患者的用藥頻次為q21 d。結(jié)果見(jiàn)表1。

2.5 ADR發(fā)生時(shí)間

33例患者中，ADR最早發(fā)生在首次用藥后1 h（患者26），最晚為第14個(gè)用藥周期后（21 d為1個(gè)周期，患者14）；以用藥4個(gè)月內(nèi)ADR發(fā)生率較高，為27例（81.82%）；尚無(wú)用藥12個(gè)月后發(fā)生ADR的情況。結(jié)果見(jiàn)表1。

2.6 治療與轉(zhuǎn)歸

33例患者中，15例出現(xiàn)ADR后停用信迪利單抗，給予對(duì)癥及支持治療后均好轉(zhuǎn)，其中有1例（患者17）好轉(zhuǎn)后，3個(gè)月后重啟免疫治療（信迪利單抗+貝伐珠單抗）；未停藥患者中，有3例（患者10、14、32）經(jīng)過(guò)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)；1例（患者11）經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，1個(gè)月后更換為度伐利尤單抗繼續(xù)治療。另有14例患者未提及是否停用藥物，經(jīng)對(duì)癥治療后有10例好轉(zhuǎn)、4例死亡。結(jié)果見(jiàn)表1。

3 討論

3.1 ADR的發(fā)生時(shí)間

信迪利單抗致ADR以用藥后4個(gè)月內(nèi)發(fā)生率較高，尚無(wú)用藥12個(gè)月后發(fā)生ADR的報(bào)道，這可能與該藥在我國(guó)上市時(shí)間和腫瘤患者的生存時(shí)間較短等因素有關(guān)。因此，建議臨床應(yīng)加強(qiáng)信迪利單抗使用后4個(gè)月內(nèi)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，尤其是重點(diǎn)關(guān)注心肌炎、糖尿病、肺炎、肝損傷和CRS的發(fā)生。

3.2 藥品說(shuō)明書(shū)未記載的ADR

CRS屬于信迪利單抗藥品說(shuō)明書(shū)未記載的ADR。目前，關(guān)于PD-1抑制劑引起CRS的文獻(xiàn)報(bào)道較少，其發(fā)生機(jī)制尚不明確。CRS是指任何免疫治療后導(dǎo)致內(nèi)源性或輸注性T細(xì)胞和/或其他免疫效應(yīng)細(xì)胞的激活或參與的超生理反應(yīng)，是一種嚴(yán)重的過(guò)度免疫反應(yīng)；其所帶來(lái)的機(jī)體的免疫調(diào)控失衡，可導(dǎo)致白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）、IL-10、IL-2等多種細(xì)胞因子異常升高，而這些細(xì)胞因子可介導(dǎo)各種免疫反應(yīng)，引起患者出現(xiàn)發(fā)熱、凝血障礙和多器官衰竭等癥[34]。CRS的常見(jiàn)癥狀包括發(fā)熱、疲勞、頭痛、皮疹、關(guān)節(jié)痛和肌痛，嚴(yán)重者以低血壓和高熱為特征，可發(fā)展為無(wú)法控制的全身炎癥反應(yīng)[34]。本研究中有2例CRS患者，均出現(xiàn)發(fā)熱，其中1例患者（患者9）出現(xiàn)IL-6、IL-10、超敏C反應(yīng)蛋白水平顯著升高伴肺纖維化，但白細(xì)胞、粒細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，經(jīng)給予糖皮質(zhì)激素、尼達(dá)尼布等對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)；1例患者（患者8）出現(xiàn)IL-6、IL-10、IL-17A明顯升高伴多器官損傷，經(jīng)給予糖皮質(zhì)激素、托西珠單抗（IL-6受體靶向藥）等對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。有研究認(rèn)為，IL-6是CRS毒性的中樞介質(zhì)，CRS的嚴(yán)重程度與IL-6水平呈正相關(guān)[35]。本研究中的2例CRS患者均出現(xiàn)IL-6升高，這提示使用信迪利單抗后，若患者的IL-6呈較高水平，應(yīng)警惕CRS的發(fā)生。

甲狀腺功能減退是一種常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，主要表現(xiàn)為代謝率低下及交感神經(jīng)興奮性下降，可累及全身多個(gè)系統(tǒng)。由甲狀腺功能減退引起的肌肉損害，稱(chēng)為HM[36]。HM屬于信迪利單抗藥品說(shuō)明書(shū)未記載的ADR。本研究中有1例HM患者（患者23），該患者的肌酸磷酸激酶顯著升高，但未出現(xiàn)肌肉或心臟癥狀，經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療35 d后因體質(zhì)量明顯增加而停用糖皮質(zhì)激素；后經(jīng)檢查，患者的肌酸激酶同工酶、乳酸脫氫酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶均顯著升高，甲狀腺功能減退，經(jīng)查核磁共振顯示中大型心包積液和室間隔肥大，確診為HM，使用左甲狀腺素治療后好轉(zhuǎn)[24]。這提示使用信迪利單抗后，若患者出現(xiàn)肌肉毒性，應(yīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)患者的甲狀腺功能。

3.3 發(fā)生率較高的ADR

ICIs相關(guān)心肌炎在所有器官免疫毒性中致死率最高，已成為導(dǎo)致患者短期內(nèi)死亡的重要原因[37]。其發(fā)生機(jī)制尚不清楚，但有研究認(rèn)為，可能與免疫激活和自身抗體的產(chǎn)生有關(guān)——使用ICIs后，激活的T淋巴細(xì)胞除了識(shí)別腫瘤抗原外，還可與心臟等非靶器官的免疫檢查點(diǎn)結(jié)合，促進(jìn)非靶器官產(chǎn)生自身抗體，引起心肌炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和心肌纖維化，從而導(dǎo)致心肌炎的發(fā)生[38]。此外，從接受ICIs治療到發(fā)生心肌炎的時(shí)間差異較大，81%的心肌炎出現(xiàn)在用藥后3個(gè)月內(nèi)，發(fā)生時(shí)間相對(duì)早于其他器官[37]。本研究中有6例患者（患者1～6）出現(xiàn)心肌炎，且均出現(xiàn)在用藥后3個(gè)月內(nèi)，其中4例患者為首次用藥后出現(xiàn)心肌炎。ICIs相關(guān)心肌炎初始癥狀多為非特異性，如胸悶、氣短、乏力、心悸、呼吸困難等，而本研究中有1例患者（患者1）未出現(xiàn)上述癥狀，ADR表現(xiàn)為吞咽困難。這6例患者均出現(xiàn)了肌鈣蛋白水平明顯升高，有5例患者出現(xiàn)利鈉肽水平升高，這提示若懷疑患者發(fā)生心肌炎，應(yīng)及時(shí)檢查心臟生物標(biāo)志物，以便及時(shí)對(duì)癥處理。

ICIs相關(guān)糖尿病的發(fā)生隨ICIs的廣泛應(yīng)用而逐漸增多，其發(fā)生機(jī)制并不明確。本研究中有5例患者發(fā)生糖尿病，這5例患者具有以下特點(diǎn)：（1）均無(wú)個(gè)人、家族糖尿病病史，其中4例為糖尿病酮癥酸中毒發(fā)??；（2）從開(kāi)始使用信迪利單抗到確診糖尿病，中位時(shí)間為120 d（63～294 d）；（3）1例患者C肽降低，其余4例患者C肽低至幾乎無(wú)法測(cè)出。C肽由胰島素原裂解產(chǎn)生，其血清水平能較準(zhǔn)確地反映胰島β細(xì)胞功能，這5例患者C肽水平的降低表明其胰島β細(xì)胞功能遭到破壞，導(dǎo)致內(nèi)源性胰島素缺乏。由此筆者推測(cè)，胰島β細(xì)胞功能損傷可能是信迪利單抗致糖尿病的主要機(jī)制。由于信迪利單抗使用一段時(shí)間后才會(huì)發(fā)生糖尿病，因此易被臨床忽視，故對(duì)于使用信迪利單抗的患者，臨床需注意監(jiān)測(cè)其糖尿病相關(guān)指標(biāo)，及時(shí)篩查，盡早給予對(duì)癥處理。

ICIs所致的CIP發(fā)生率為3%～5%，是致死人數(shù)最多的ADR[39]。CIP的發(fā)生機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為是巨噬細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞之間的PD-1/PD-L1信號(hào)通路被阻斷、效應(yīng)T細(xì)胞過(guò)度活化而引起肺損傷；使用ICIs后發(fā)生CIP的時(shí)間差異較大，從給藥開(kāi)始到停藥后均可出現(xiàn)[17]。本研究中，有3例患者發(fā)生CIP，發(fā)生時(shí)間分別為首次用藥當(dāng)晚（患者15）、第1個(gè)用藥周期后（患者17）、第3個(gè)用藥周期后（患者16）。CIP的臨床表現(xiàn)具有非特異性，常見(jiàn)癥狀為呼吸困難、活動(dòng)耐量下降、咳嗽，也可出現(xiàn)發(fā)熱、胸痛等，影像表現(xiàn)多樣且不典型，也缺乏相對(duì)特異的血清學(xué)標(biāo)志物，臨床診斷相對(duì)困難。其診斷主要依據(jù)ICIs用藥史、臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查，并排除其他疾?。ㄈ绶尾扛腥尽⒛[瘤進(jìn)展等），或其他免疫反應(yīng)（如免疫性心肌炎、甲狀腺功能減退、重癥肌無(wú)力）導(dǎo)致的呼吸道癥狀。CIP常用的治療藥物為糖皮質(zhì)激素，規(guī)律、足量的激素治療可控制70%～80%的CIP[39]。本研究中3例發(fā)生CIP的患者經(jīng)過(guò)糖皮質(zhì)激素治療后均有好轉(zhuǎn)。

綜上所述，信迪利單抗致ADR常發(fā)生在用藥后4個(gè)月內(nèi)，男性、40歲以上患者高發(fā)；對(duì)于使用信迪利單抗患者的用藥監(jiān)護(hù)，需注意心肌炎、糖尿病、CIP，以及說(shuō)明書(shū)中未記載的CRS和HM的發(fā)生；若出現(xiàn)ADR應(yīng)及時(shí)采取干預(yù)措施，以避免嚴(yán)重ADR的發(fā)生。