何 莉，屈 凱，盧芬萍，劉 雙，劉厚利，董 璐，許建秦△

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 710042)；2.陜西省中醫(yī)藥研究院，陜西 西安 710003)

糖尿病腦病(diabetic encephalopathy，DE)是由長期葡萄糖代謝紊亂所致的糖尿病神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)改變和認(rèn)知功能障礙，患者常出現(xiàn)記憶力、注意力及認(rèn)知功能下降，嚴(yán)重者可發(fā)展為癡呆，對患者預(yù)后及生活質(zhì)量產(chǎn)生諸多不良影響[1]。近年來DE發(fā)病率飛猛增長，流行病學(xué)顯示，在老年糖尿病患者中，DE發(fā)病率近40%，而癡呆患者約占5%[2]。鑒于本病西醫(yī)尚無系統(tǒng)診療方案，中醫(yī)治療多以益氣養(yǎng)陰活血法為主，并能取得較好療效。經(jīng)查閱文獻發(fā)現(xiàn)目前尚無關(guān)于以益氣養(yǎng)陰活血法治療DE的Meta分析，因此，本研究旨在系統(tǒng)客觀評價以益氣養(yǎng)陰活血法為主治療DE的臨床研究，以期為今后臨床應(yīng)用提供循證學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索(各數(shù)據(jù)庫建庫至2020年10月)在CNKI、WF、VIP、PubMed、Web of Science、The Cochrane Library發(fā)表的以益氣養(yǎng)陰活血法作為糖尿病腦病主要治療方法的隨機對照試驗(RCT)，檢索文獻采取主題詞與自由詞相結(jié)合的方式。中文檢索詞主要包含“消渴”、“益氣養(yǎng)陰活血”、“糖尿病腦病”、“腦病”、“糖尿病”，英文檢索詞為“Xiaoke”、“Yiqiyangyin”、“Diabetic encephalopathy”、“Diabetes”、“Encephalopathy”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究對象：符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，并在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，如認(rèn)知功能受損、行為缺陷及腦功能減退等表現(xiàn)。(2)干預(yù)措施：對照組為西醫(yī)常規(guī)治療，試驗組主要為益氣養(yǎng)陰活血法單獨治療，或聯(lián)用西醫(yī)常規(guī)治療的方法，依據(jù)試驗組是否單獨應(yīng)用益氣養(yǎng)陰活血法分為兩個亞組，分別為單獨用藥亞組、聯(lián)合用藥亞組。(3)研究類型：RCT研究。(4)研究指標(biāo)：總有效率、神經(jīng)功能缺損程度評分、生活能力評分和血糖情況：包括空腹血糖(FBG)、餐后2h血糖(PBG)、糖化血紅蛋白(HbA1C)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)非RCT研究。(2)綜述、名醫(yī)經(jīng)驗、動物實驗類文獻。(3)重復(fù)發(fā)表的文獻。(4)腦功能損傷并非由糖尿病引起。(5)臨床治療的主要方法并非益氣養(yǎng)陰活血法。(6)實驗設(shè)計存在缺陷，不適合用于 Meta 分析的文獻。

1.4 資料提取 由兩位研究者獨自閱讀評估文獻質(zhì)量并通過Excel表格進行資料匯總，匯總內(nèi)容包括：治療方法、療程、病例數(shù)、結(jié)局指標(biāo)、第一作者、發(fā)表時間等。

1.5 質(zhì)量評價 由兩名研究者應(yīng)用 Cochrane 評估量表獨立進行質(zhì)量評價，內(nèi)容包括：隨機序列產(chǎn)生、盲法、分配隱藏、選擇性報告、結(jié)果完整性及其他偏倚來源，將最終結(jié)果分為三個等級，分別為“低風(fēng)險”、“不清楚”、“高風(fēng)險”。若研究者對結(jié)果出現(xiàn)異議，進行討論解決。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 使用Revman 5.3統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。二分類變量應(yīng)用比值比(OR)及 95%的置信區(qū)間(95%CI)，連續(xù)型變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(MD)同時用95%的置信區(qū)間(95%CI)。對納入研究進行異質(zhì)性檢驗，若P≥0.05，I2≤50%認(rèn)為不具有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，反之則認(rèn)為具有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，若異質(zhì)性較高，采用文獻逐一剔除法進行敏感性分析，并通過漏斗圖進行發(fā)表偏倚評價。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選 初步檢索獲得文獻509篇，均為中文文獻，剔除重復(fù)文獻后獲得文獻158篇，閱讀文獻題目及摘要后獲得文獻42篇，閱讀全文后剔除文獻27篇，最終14篇文獻納入本次系統(tǒng)評價。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本特征及質(zhì)量評價 本次研究14個RCT共計1303例患者，其中試驗組668例，對照組635例，基本特征信息見表1。隨機序列：14篇文獻均提及采用隨機分組，其中8篇文獻采用隨機數(shù)字表法[5、7、10、12、13、15-17]，2篇文獻按照入院順序分組[4、11]，4篇未具體說明方法[6、8-9、14]；分配隱藏：均未說明；盲法：均未說明；撤出與退出：均無；結(jié)果完整性：均無不完整結(jié)果數(shù)據(jù)，未出現(xiàn)選擇性報告情況；其他偏倚：均未說明。具體質(zhì)量評價見圖2、3。

表1 納入文獻基本特征信息

圖2 偏倚風(fēng)險匯總圖

圖3 偏倚風(fēng)險比例圖

3 Meta分析結(jié)果

3.1 總有效率及亞組分析 共計10篇文獻[4，5，8，11-17]報告了運用益氣養(yǎng)陰活血法治療DE的總有效率，共936例患者。異質(zhì)性檢驗提示(P=0.90，I2=0%)，故采用Fixed模型進行合并。試驗組較對照組在總有效率方面差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(OR=4.64，95%CI[3.04，7.09]，P<0.00001)。根據(jù)試驗組采取措施不同進行亞組分析，其中有2篇[11，13]單用益氣養(yǎng)陰活血法，8篇采用益氣養(yǎng)陰活血法聯(lián)用常規(guī)治療的干預(yù)措施，meta分析結(jié)果顯示P值分別<0.0001，<0.00001，2組差異均提示存在統(tǒng)計學(xué)意義，但亞組的組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.37，I2=0%)，表明益氣養(yǎng)陰活血法是否聯(lián)用常規(guī)治療都有顯著的臨床療效。見圖4。

圖4 益氣養(yǎng)陰活血法治療DE臨床總有效率的Meta分析

3.2 神經(jīng)功能缺損程度評分 共計8篇文獻[6-8，10-12，16-17]報告了運用益氣養(yǎng)陰活血法改善DE患者神經(jīng)功能的有效性，共625例患者。異質(zhì)性檢驗提示異質(zhì)性較高(P<0.00001，I2=94%)，經(jīng)閱讀文獻，考慮異質(zhì)性較高的原因可能與兩方面因素相關(guān)：張燕等[7]人的研究用藥療程相比其他研究治療周期長，陳春發(fā)[11]的研究試驗組為單用益氣養(yǎng)陰活血方，而其余各組皆為中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療。通過敏感性分析，剔除2篇文獻[7，11]后異質(zhì)性提示(P=0.36，I2=9%)，故采用Fixed模型進行合并。結(jié)果表明試驗組較對照組在改善神經(jīng)功能方面差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-2.90，95%CI[-3.08，-2.51]，P<0.00001)。提示在改善DE患者神經(jīng)功能方面，益氣養(yǎng)陰活血法明顯優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療。見圖5。

圖5 益氣養(yǎng)陰活血法對改善DE患者神經(jīng)功能的Meta分析

3.3 生活能力評分 共計3篇文獻[6-7，10]報告了運用益氣養(yǎng)陰活血法對改善DE患者生活能力的有效性，共307例患者。異質(zhì)性檢驗提示(P=0.0007，I2=86%)，故采用Random模型進行合并。結(jié)果表明試驗組較對照組在改善生活能力方面差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(MD=8.74，95%CI[4.15，13.34]，P=0.0002)。提示在改善DE患者生活能力方面，益氣養(yǎng)陰活血法明顯優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療。見圖6。

圖6 益氣養(yǎng)陰活血法對改善DE患者生活能力的Meta分析

3.4 FBG 共計7篇文獻[5-8，10，16-17]報告了運用益氣養(yǎng)陰活血法改善DE患者FBG的治療情況，共619例患者。異質(zhì)性檢驗提示存在較大異質(zhì)性(P=0.006，I2=67%)，通過敏感性分析，剔除2篇文獻[8，10]后異質(zhì)性提示(P=0.78，I2=0%)，故采用Fixed模型進行合并。結(jié)果表明試驗組較對照組在改善FBG方面差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-1.25，95%CI[-1.51，-0.98]，P<0.00001)。提示在改善DE患者FBG方面，益氣養(yǎng)陰活血法明顯優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療。見圖7。

圖7 益氣養(yǎng)陰活血法對改善DE患者FBG的Meta分析

3.4 PBG 共計7篇文獻[6，16]報告了運用益氣養(yǎng)陰活血法對DE患者PBG的治療情況，共203例患者。異質(zhì)性檢驗提示(P=0.90，I2=0%)，故采用Fixed模型進行合并。結(jié)果表明試驗組較對照組在改善PBG方面差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-1.65，95%CI[-2.06，-1.24]，P<0.00001)。提示在改善DE患者PBG方面，益氣養(yǎng)陰活血法明顯優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療。見圖8。

圖8 益氣養(yǎng)陰活血法對改善DE患者PBG的Meta分析

3.6 HbA1C 共計4篇文獻[7，9，10，16]報告了運用益氣養(yǎng)陰活血法對DE患者HbA1C的治療情況，共356例患者。異質(zhì)性檢驗提示(P=0.009，I2=74%)，故采用Random模型進行合并。結(jié)果表明試驗組較對照組在改善HbA1C方面差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-0.82，95%CI[-1.30，-0.34]，P=0.0008)。提示在改善DE患者HbA1C方面，益氣養(yǎng)陰活血法明顯優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療。見圖9。

圖9 益氣養(yǎng)陰活血法對改善DE患者HbA1C的Meta分析

4 藥物安全性評價

14篇納入文獻里有3篇[4，16，17]提及了藥物的安全性觀察，所涉及的患者治療前后均未見明顯不良反應(yīng)。其中王艷菊[17]所做臨床研究詳細(xì)提及2組患者治療前后心率、血壓及體格檢查均未出現(xiàn)明顯變化，未見皮疹、腹瀉等其他不良反應(yīng)，治療前后血、尿常規(guī)及肝腎功能比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，P均>0.05。

5 發(fā)表偏倚分析

對納入文獻進行發(fā)表偏倚分析，漏斗圖結(jié)果提示：以垂線為軸，左右較為對稱，分布集中于上方和右方，提示可能存在潛在發(fā)表偏倚，提示與納入樣本量偏少、質(zhì)量偏低相關(guān)。見圖10。

圖10 臨床總有效率的漏斗圖

6 討論

中醫(yī)學(xué)尚無關(guān)于糖尿病腦病病名的記載，據(jù)其臨床特征，歷代醫(yī)家常將其歸屬于“消渴”所致的“健忘”、“呆病”范疇，《圣濟總錄》中記載“消渴日久，健忘怔忡”，指出糖尿病后期可對患者造成認(rèn)知功能的損害[18]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病的發(fā)生是糖尿病發(fā)展過程中多種因素所致的神經(jīng)系統(tǒng)損害，發(fā)病機制及治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[19]。至于中醫(yī)學(xué)對本病病機的認(rèn)識，因其從糖尿病發(fā)展而來，故與糖尿病病機密切相關(guān)。既往醫(yī)家多認(rèn)為消渴日久，陰津耗傷，腦部失于濡養(yǎng)，髓海不足，導(dǎo)致本病發(fā)生；其次，陰津受損，氣隨津脫，氣陰兩傷，氣虛則行血無力，瘀血內(nèi)生，阻于腦絡(luò)，腦竅失養(yǎng)，神明不為腦所主，發(fā)為糖尿病腦病。因此，益氣養(yǎng)陰活血法在糖尿病腦病的治療上發(fā)揮著重要的作用。

本次Meta分析結(jié)果顯示：治療本病，相較西醫(yī)常規(guī)治療，應(yīng)用益氣養(yǎng)陰活血法可顯著提高臨床有效率，改善神經(jīng)功能，提高患者的生活能力，有效控制FBg，PBg，HbA1C水平。通過對總有效率的亞組分析得知，益氣養(yǎng)陰活血法是否聯(lián)用常規(guī)治療都有明顯的臨床療效，為今后臨床上中醫(yī)治療本病提供了思路，具有積極的臨床意義。

本次研究也存在以下不足：納入文獻都是中文，缺乏英文文獻，質(zhì)量偏低；部分研究病例數(shù)較少，且未提及盲法及分配隱藏；益氣養(yǎng)陰活血法作為治法，醫(yī)家臨床具體用藥各有差異，且藥物的劑型、劑量、質(zhì)量、煎煮及服藥頻率不盡相同，可能導(dǎo)致部分結(jié)局指標(biāo)存在異質(zhì)性。因此，期待未來臨床研究多進行大樣本、高質(zhì)量的RCT試驗進一步支持。