劉俊麗 徐 偉

白塞病是一種以血管炎為病理基礎(chǔ)的自身免疫性疾病，可累及所有形態(tài)及管徑的血管，以反復(fù)的口腔黏膜潰瘍、外陰潰瘍、皮膚損害和眼部病變?yōu)橹饕卣?，?yán)重時可累及關(guān)節(jié)、肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道系統(tǒng)[1]。白塞病臨床癥狀類似于中醫(yī)之“狐惑病”，其病名首見于《金匱要略·百合病狐惑陰陽毒病脈證并治第三》中，謂：“狐惑之為病，狀如傷寒，默默欲眠，目不得閉，臥起不安，蝕于喉為惑，蝕于陰為狐，不欲飲食，惡聞食臭，其面目乍赤、乍黑、乍白，蝕于上部則聲喝，甘草瀉心湯主之”。目前西醫(yī)治療較為局限且不良作用較大，雖然中醫(yī)中藥對白塞病治療具有辨證論治、整體調(diào)理、不良反應(yīng)小的優(yōu)點，但目前沒有一個規(guī)范化的辨證用藥標(biāo)準(zhǔn)。因此本研究通過檢索近30年來中醫(yī)藥治療白塞病的相關(guān)文獻，運用統(tǒng)計學(xué)方法、關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類分析法對其用藥情況進行數(shù)據(jù)挖掘，總結(jié)現(xiàn)代醫(yī)家治療此病的臨床用藥規(guī)律，為中醫(yī)藥治療白塞病提供選擇用藥依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源采用計算機檢索與人工檢索相結(jié)合方法，計算機檢索中國知識資源總庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺(WanFang)、維普網(wǎng)(VIP)，設(shè)定檢索年限為1990年1月—2020年12月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①納入治療白塞病的專家經(jīng)驗、臨床研究；②劑型為中藥湯劑，如有2種及2種以上的治療方法，只要包含中藥湯劑則計入統(tǒng)計；③有明確的參考療效標(biāo)準(zhǔn)或療效記載，所用方劑必須有明確的藥物組成。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①重復(fù)發(fā)表的論文或重復(fù)引用的文獻內(nèi)容；②資料來源不清、與臨床實際情況明顯不符者。

1.4 中藥名稱術(shù)語和歸類的規(guī)范按照新世紀(jì)全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[2]《中藥大辭典》[3]進行規(guī)范化處理。

1.5 數(shù)據(jù)預(yù)處理將原始資料數(shù)據(jù)量化后錄入計算機，用Excel建立中藥數(shù)據(jù)庫，輸入每味藥物的性、味、歸經(jīng)、功效，并將其數(shù)字化，出現(xiàn)記為“1”,不出現(xiàn)記為“0”，由2人分別輸入數(shù)據(jù)，完成后交叉核對。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理與資料分析①將Excel數(shù)據(jù)庫導(dǎo)入軟件SPSS 22.0，對藥物進行描述性分析，研究藥物頻次；②運用SPSS Modeler 14.2中簡單關(guān)聯(lián)規(guī)則的Apriori算法以及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖進行數(shù)據(jù)挖掘分析；③利用SPSS 22.0中的系統(tǒng)聚類法，區(qū)間使用Pearson相關(guān)性，將藥物作為變量依據(jù)，進行聚類分析并繪制樹狀圖。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次情況納入白塞病文獻269篇，其中醫(yī)案146篇，臨床研究123篇。統(tǒng)計中藥用藥總頻次3825次，使用中藥共173味。其中用藥頻次>25的藥物共45味,依次如下：甘草202，生地黃139，黃芩132，黃連127，當(dāng)歸117，牡丹皮95，黃柏94，金銀花88，赤芍86，梔子76，玄參74，茯苓74，黃芪69，柴胡68，白術(shù)64，澤瀉64，龍膽草61，姜半夏60，土茯苓59，白芍59，車前草57，連翹57，炙甘草54，知母54，薏苡仁50，麥冬49，干姜47，竹葉45，菊花44，黨參43，苦參38，大黃38，木通34，丹參33，熟地黃33，蒼術(shù)33，石膏33，枸杞子32，山藥32，山萸肉30，赤小豆29，川芎29，紅花28，牛膝28，白花蛇舌草26。

2.2 藥物關(guān)聯(lián)(藥對)分析對前30味中藥進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，經(jīng)過多次條件反復(fù)擬合，選擇支持度、置信度均較高的序列關(guān)聯(lián)規(guī)則。置信度表示前者出現(xiàn)時，后者出現(xiàn)的概率；支持度表示兩者同時出現(xiàn)的概率。設(shè)定最低條件支持度15%，最小規(guī)則置信度80%，最大前項數(shù)5，得出高支持度2味常用藥對有黃芩、生甘草，黃連、生甘草、黃柏、生甘草等。見表1；高支持度3味常用藥對有黃芩、黃連、生甘草。見表2。所得藥物提升度皆大于1。以網(wǎng)絡(luò)圖進行展示。見圖1。

表1 2味常用藥對關(guān)聯(lián)分析

表2 3味常用藥對關(guān)聯(lián)分析

圖1 常見藥物網(wǎng)絡(luò)圖

2.3 藥物聚類情況分析根據(jù)聚類樹狀圖，并結(jié)合臨床實際，可生成7個聚類方。A1半夏、干姜、黃芩、黃連、生甘草、大黃,安中解毒為主，A2土茯苓、苦參、赤小豆，清熱利濕為主，A3柴胡、龍膽草、梔子、車前草、木通、澤瀉、生地黃、石膏、竹葉，清熱除濕、養(yǎng)陰生津為主，A4當(dāng)歸、川芎、紅花，活血化瘀為主，A5茯苓、薏苡仁、白術(shù)、黨參、黃芪、炙甘草，滲濕健脾益氣為主，A6金銀花、連翹、牡丹皮、赤芍、玄參、枸杞子、山萸肉、山藥、熟地黃、菊花、黃柏、知母、蒼術(shù)，滋陰解毒、活血燥濕為主，A7白芍、麥冬、丹參、牛膝、白花蛇舌草，滋陰生津、清熱解毒為主。見圖2。

圖2 聚類樹狀圖

3 討論

白塞氏病是目前較難治的慢性疾病之一,目前認(rèn)為在炎癥活動期,糖皮質(zhì)激素治療可暫時抑制炎癥,但長期應(yīng)用不能防止復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)可使新的損害在治療期間出現(xiàn)，用免疫抑制劑治療,其不僅毒副作用大,且在減量或停藥后容易復(fù)發(fā),近幾年中醫(yī)中藥治療越來越受關(guān)注,治療此病可取得滿意效果,且不易復(fù)發(fā),是目前治療此病的較好方法。白塞病屬于中醫(yī)“狐惑病”范疇，歷代醫(yī)家認(rèn)為此病病因病機為外感濕熱、情志不暢、飲食不節(jié)、嗜辛辣刺激等導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，或肝郁化熱,虛熱內(nèi)擾,或脾虛失運,水濕不化，熱盛蘊毒，濕著熱戀，留著于肌竅、關(guān)節(jié)、經(jīng)絡(luò)而發(fā)病，瘀阻脈絡(luò)，病久損及陰陽，脾腎兩虛,肝腎不足，形成本虛標(biāo)實,虛實夾雜的復(fù)雜病證[4，5]?；静C為熱毒、濕熱、血瘀、體虛，其中熱毒是發(fā)病的關(guān)鍵，濕熱瘀毒互結(jié)是白塞氏病發(fā)病的病理基礎(chǔ)，貫穿白塞病始終。

在本研究高頻用藥分析中，用藥次數(shù)最多的是生甘草，其次是生地黃、黃芩、黃連、當(dāng)歸。甘草取生用主要是清熱解毒，兼以益氣健脾，使脾旺則濕自除。《本草綱目》曰：“生則微涼，味不佳，炙則溫”。用甘草作為主藥最為符合白塞病病機；生甘草又歸肺經(jīng)，循喉嚨，有明確的利咽消瘡功效，對于白塞病“蝕喉嚨”咽部癥狀有一定的利咽消腫效果。西醫(yī)學(xué)認(rèn)為白塞病的基本病理變化是血管炎，其對糖皮質(zhì)激素敏感，甘草的主要成分為甘草酸，具有抗炎、抗病毒、解毒及增強免疫功能等作用[6]，甘草酸有糖皮質(zhì)激素可的松樣藥理作用，而無激素的依賴性和免疫抑制劑的不良反應(yīng)，因而在臨床廣泛用于替代糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能[7]。肝腎陰虛亦屬于此病“本虛”的一種，若肝腎陰虛，則易招致濕邪，濕從熱化，又易耗血傷津，終致肝腎俱虛，生地黃補益肝腎，清熱生津，涼血散瘀、解毒止痛，歸肝腎經(jīng)而擅治肝腎陰虛火旺之證，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，地黃對血液系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)有顯著調(diào)節(jié)、抗菌保護黏膜作用[8，9]。此病中熱毒是發(fā)病關(guān)鍵，濕熱瘀毒互結(jié)是病理基礎(chǔ),濕盛肉腐則成膿，濕熱內(nèi)盛則敗營血而生瘡，上攻口目，則口舌生瘡，目睛紅赤；阻于中焦，則胃中痞滿嘈雜；濕熱下注，則下體破潰流膿，故用黃芩、黃連清熱燥濕兼以解毒，共清心胃之火，又引濕熱從下焦而去，是白塞病常用的清熱解毒藥物?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明黃芩、黃連具有抗炎、抗病毒、抗氧化、調(diào)節(jié)腸道菌群作用[10，11]。

在藥物關(guān)聯(lián)分析中，網(wǎng)絡(luò)圖提示，兩藥物間連線顏色越深、寬度越大則兩者間相關(guān)性越強[12]。從結(jié)果中看出，藥對主要以生甘草合用清熱解毒藥，如黃芩、黃連、黃柏、金銀花、龍膽草、連翹等?；馂闊嶂畼O，毒為火之聚，火毒熾盛，外浸肌表，腐肉成膿，則發(fā)為口舌、外陰生瘡，火毒內(nèi)陷營血，皮膚瘀斑，火熱傷津耗液則易致口渴、多汗，若火毒內(nèi)攻肺胃心肝，則多發(fā)口腔、舌面潰瘍，目赤干澀?？梢娀鸲臼前兹』静C中最重要的病理因素，但患者多存在本虛(脾胃氣虛等)，故用生甘草既清熱解毒，又兼顧補益脾胃，固本清源，虛實兼顧，又根據(jù)癥狀病位所屬三焦不同，合用黃芩、黃連、黃柏分部位論治，如黃芩多清上焦之熱，黃連清中焦之熱，黃柏清瀉下焦火熱。藥對半夏、黃芩、黃連中，半夏燥濕化痰，黃芩、黃連苦寒泄降、清熱燥濕解毒，治療證屬痰熱、濕熱型白塞病。正如《金匱玉函經(jīng)二注》言:“狐惑病,謂蟲蝕上下也……蓋因濕熱久停,蒸腐氣血而成瘀濁,于是風(fēng)化所腐為蟲也”。

在藥物聚類分析中，A1由半夏、干姜、黃芩、黃連、生甘草、大黃組成，此為甘草瀉心湯基本方，白塞病濕邪為患，主要責(zé)之于脾虛，脾虛則濕盛，另外感受外來邪氣是外在條件，濕熱毒瘀膠結(jié)，耗傷正氣，無力托毒外出是白塞病的最終結(jié)果，故治療上應(yīng)以清熱化濕，安中解毒為主，甘草瀉心湯清利濕熱以治其標(biāo)，健脾和中以治其本，方中黃芩、黃連苦寒燥濕、清熱解毒，干姜、半夏辛開苦降以除濕，生甘草助清熱解毒兼健脾除濕；又加用大黃清熱通便，使熱毒從大便而去，適用于白塞病屬脾虛濕熱證。A2由土茯苓、苦參、赤小豆組成，其中土茯苓清熱解毒，利水滲濕，善治關(guān)節(jié)不利，苦參燥濕殺蟲利尿，正如《滇南本草》：“涼血，解熱毒，疥癩，膿窠瘡，療皮膚瘙癢，血風(fēng)癬瘡”，赤小豆利水滲濕，三者共奏清利濕熱，引濕熱從小便而去，使邪有出路，適用于白塞病濕熱蘊結(jié)屬濕大于熱證。A3由柴胡、龍膽草、梔子、車前草、木通、澤瀉、生地黃、石膏、竹葉組成，為龍膽瀉肝湯加減方，龍膽瀉肝湯適用于肝膽濕熱或肝膽火熱證，石膏、竹葉清氣分熱，防止火熱傷津耗液而起到顧護津液的作用。A4由當(dāng)歸、川芎、紅花組成，當(dāng)歸養(yǎng)血，川芎活血行氣，紅花活血通絡(luò)，共奏活血而不傷血，補血而不澀滯之功，適用于白塞病屬氣滯血瘀、經(jīng)絡(luò)不通證。A5由茯苓、薏苡仁、白術(shù)、黨參、黃芪、炙甘草組成，全方滲濕健脾益氣，適用白塞病證屬脾虛濕盛證。A6由金銀花、連翹、牡丹皮、赤芍、玄參、枸杞子、山萸肉、山藥、熟地黃、菊花、黃柏、知母、蒼術(shù)組成，為知柏地黃丸加減方。其中知柏地黃丸補益肝腎，瀉火堅陰，連翹清熱解毒善治疔瘡，金銀花、菊花解表清熱解毒，牡丹皮、赤芍清熱涼血，玄參瀉火解毒、滋陰生津、消癰腫，蒼術(shù)苦溫燥濕。全方起到滋陰解毒、活血燥濕之功，適用于白塞病屬肝腎陰虛、熱毒內(nèi)盛證。A7由白芍、麥冬、丹參、牛膝、白花蛇舌草組成，白芍、麥冬滋補肝胃之陰，丹參清心解毒、活血涼血，牛膝活血且引血下行，白花蛇舌草清熱解毒，善治癰瘡潰瘍，正如《泉州本草》：“清熱散瘀，消癰解毒。治癰疽瘡瘍，瘰疬”，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，白花蛇舌草可通過刺激淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的增殖作用，起到抗菌抗炎、抗氧化、增強機體免疫作用，全方共奏滋陰生津、清熱解毒之功，適用于白塞病緩解期熱毒傷陰證[13-15]。

綜上，本研究利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對中藥治療白塞病文獻進行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)白塞病屬于本虛標(biāo)實，虛實夾雜證。本虛以脾胃氣虛、肝腎陰虛為主；標(biāo)實以熱毒、濕熱、血瘀、痰濕為主。因此，用藥以清熱解毒、補益脾胃肝腎、利水滲濕為主，兼顧豁痰活血。并結(jié)合辨病、辨證依據(jù)進行隨證加減化裁，初步揭示了中醫(yī)藥治療白塞病的用藥規(guī)律，可為白塞病臨床治療提供參考依據(jù)。