趙冬梅 白鳳媛 孫 濤 徐秋玲△ 劉 濤※

非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種與遺傳易感和胰島素抵抗(Insulin resistance，IR)關(guān)系密切的代謝性肝損傷，包括非酒精性單純性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化和肝癌[1]。NAFLD已成為全球最常見(jiàn)的慢性肝病，普通成人NAFLD的患病率高達(dá)25%[2]。而且隨著人民生活水平逐漸提高，NAFLD 的發(fā)病率明顯上升[3]。NAFLD 也是增加2型糖尿病(T2DM)、心血管疾病(CVD)和慢性腎病易感性的危險(xiǎn)因素[4]。目前，NAFLD藥物研究主要包括調(diào)節(jié)代謝、抗氧化應(yīng)激和炎癥、調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)、抗肝纖維化等[5]，療效尚未明確。生活方式干預(yù)是治療NAFLD最安全的方式[6]。中醫(yī)藥治療NAFLD安全且有效，健脾方是治療NAFLD的重要方，參苓白術(shù)散[7]、苓桂術(shù)甘湯[8]等治療 NAFLD 具有良好的臨床療效。健脾方治療NAFLD報(bào)道的日漸增多，本文利用Meta分析法客觀評(píng)價(jià)健脾方治療NAFLD的療效。

1 方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略在CNKI、WanFang、VIP數(shù)據(jù)庫(kù)檢索中文文獻(xiàn)，檢索詞：健脾or 運(yùn)脾or補(bǔ)脾 and 祛濕 or 化濕 or 利濕 or 化痰or化濁 and 非酒精性脂肪性肝炎 or NAFLD、隨機(jī)對(duì)照。在PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)檢索外文文獻(xiàn)，檢索詞：“invigorating spleen” or “Activating Spleen” or “Strengthening Spleen” and “resovling dampness” or “eliminating dampness” or “Resolving Phlegm” or“removing dampness” or“Eliminate Turbidity” and “Nonalcoholic fatty liver disease” or “NaFLD”“RCT”，所有數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索時(shí)間：從建庫(kù)至今。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)納入文獻(xiàn)需符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①診斷標(biāo)準(zhǔn)：2006 年 2月修訂的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[9]；②隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，是否盲法不受限制；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用健脾方治療，對(duì)照組采用西藥組或中西藥治療。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①非RCT研究；②動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、會(huì)議、個(gè)人經(jīng)驗(yàn)及綜述類(lèi)文獻(xiàn)；③中英文以外的文獻(xiàn)；④自身前后對(duì)照研究；⑤重復(fù)發(fā)表以及數(shù)據(jù)存在可疑的研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取由2名研究員根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)分別篩選文獻(xiàn)，提取并整理相關(guān)數(shù)據(jù)，并交叉核對(duì)，遇有分歧或疑問(wèn)之處通過(guò)協(xié)商解決。提取的數(shù)據(jù)包括：① 研究設(shè)計(jì)概況，包括基本信息(題目、作者、發(fā)表時(shí)間、樣本數(shù))和基線特征(年齡、性別)以及干預(yù)措施的方法和療程、結(jié)局指標(biāo)(包括臨床有效率、ALT、AST、TC、TG、B超)等；②依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1版對(duì)納入研究的文獻(xiàn)評(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)，包括分配隱藏、盲法、隨機(jī)序列的產(chǎn)生、數(shù)據(jù)的完整性和選擇性報(bào)道研究結(jié)果等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究采用的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件為 Rev Man 5.3。采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行各研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P≥0.10，I2≤50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型，當(dāng)P<0.1，I2>50%時(shí)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)量資料和計(jì)數(shù)資料采用WMD、OR或RR分析統(tǒng)計(jì)量，用95%CI表示。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選情況及納入研究的基本信息初始檢索文獻(xiàn)1231篇，刪除重復(fù)文獻(xiàn)628篇。進(jìn)一步閱讀標(biāo)題、摘要及全文后，刪除不合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)592篇，最終納入11項(xiàng)研究[10-20]，具體流程見(jiàn)圖1。納入文獻(xiàn)的基本信息見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息

2.2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估11篇文獻(xiàn)[10-20]均詳細(xì)描述了研究對(duì)象基線資料如性別、年齡、男女構(gòu)成比例等方面的比較。偏倚風(fēng)險(xiǎn)：11篇文獻(xiàn)[10-20]均提及了隨機(jī)分組，但只有7篇提及詳細(xì)分組方法，3篇[14, 16, 17]采用B超分度分層，3篇[12, 13, 18]采用隨機(jī)數(shù)字表法分組，1篇[20]采用奇偶數(shù)字表法分組。11篇文獻(xiàn)均未提及是否采用分配隱藏、盲法等。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見(jiàn)圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床有效率10篇文獻(xiàn)[10-18, 20]報(bào)告了臨床有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)(χ2=5.35，P=0.80，I2=0%)提示納入文獻(xiàn)無(wú)明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示健脾方在提高臨床有效率方面優(yōu)于對(duì)照組，2者差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.58，CI：2.38～5.39，P<0.00001)。見(jiàn)圖3。

圖3 臨床有效率Meta分析

2.3.2 肝功能改變11篇文獻(xiàn)[10-20]報(bào)告了ALT，各研究間存在異質(zhì)性(χ2=20.98，P=0.02，I2=52%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示健脾方較對(duì)照組更能降低ALT水平，2者差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-3.27，CI：-5.95～-0.59，P<0.05)。見(jiàn)圖4。10篇文獻(xiàn)[10, 12-20]報(bào)告了AST，各研究間存在異質(zhì)性(χ2=51.50，P<0.00001，I2=83%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示健脾方較對(duì)照組在降低AST水平上更具優(yōu)勢(shì)，2者差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-3.23，CI：-6.11～-0.35，P<0.05)。見(jiàn)圖5。

圖4 ALT水平比較Meta分析

圖5 AST水平比較Meta分析

2.3.3 血脂改變9篇文獻(xiàn)[10-12, 14-19]報(bào)告了TC，各研究間存在異質(zhì)性(χ2=34.47，P<0.0001，I2=77%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示健脾方在降低TC水平方面優(yōu)于對(duì)照組，2者差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.61，CI：-0.94～-0.28，P<0.001)。見(jiàn)圖6。10篇文獻(xiàn)[10-19]報(bào)告了TG，各研究間存在異質(zhì)性(χ2=38.61，P<0.0001，I2=77%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示健脾方在降低TG水平方面優(yōu)于對(duì)照組，2者差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.37，CI：-0.59～-0.16，P<0.001)。見(jiàn)圖7。

圖6 TC水平比較Meta分析

圖7 TG水平比較Meta分析

2.3.4 B超改變Meta分析2篇文獻(xiàn)[14, 18]報(bào)告了B超改變情況，各研究間異質(zhì)性較小(χ2=1.01，P=0.31，I2=1%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示健脾方在改善B超方面優(yōu)于對(duì)照組，2者差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=3.06，CI：1.35～6.91，P<0.05)。見(jiàn)圖8。

圖8 B超改善情況Meta分析

3 討論

《素問(wèn)·經(jīng)脈別論》：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精”。脾主運(yùn)化功能的主要表達(dá)形式之一是布達(dá)精微物質(zhì)。三酰甘油作為精微物質(zhì)之一，它的代謝轉(zhuǎn)運(yùn)與脾的關(guān)系密切，脾虛失運(yùn)，則肝內(nèi)脂質(zhì)向外轉(zhuǎn)運(yùn)的功能下降，久之便會(huì)形成肝臟的脂質(zhì)沉積。所以健脾法是治療NAFLD的重要法則，臨床研究表明，健脾方對(duì)NAFLD具有明顯的療效。本研究通過(guò)Meta分析的方法，對(duì)健脾方治療NAFLD的臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。

結(jié)果表明健脾方在治療NAFLD患者臨床有效率、肝功能、血脂和B超等方面均優(yōu)于西藥。在安全性方面，納入文獻(xiàn)中僅有3篇[14, 16, 17]報(bào)告了不良反應(yīng)，且癥狀較輕，并可自行緩解。綜上，健脾方在治療NAFLD的療效及安全性上有一定優(yōu)勢(shì)。本研究對(duì)收集到的健脾方治療NAFLD的RCT研究結(jié)果進(jìn)行Meta分析，克服了研究結(jié)果不完全一致、單個(gè)實(shí)驗(yàn)樣本量較小的局限，提高了統(tǒng)計(jì)效率，為臨床實(shí)踐和決策提供了可靠證據(jù)。但是，本研究也存在不足：①納入的11項(xiàng)RCT樣本量小，在多中心、大樣本研究方面存在不足，質(zhì)量不高，導(dǎo)致結(jié)果發(fā)生偏倚幾率增加、誤差增大；②對(duì)隨機(jī)序列的產(chǎn)生及實(shí)施偏倚的描述不足，11篇文獻(xiàn)[10-20]均提及了隨機(jī)分組，但只有7篇提及詳細(xì)分組方法，3篇[14, 16, 17]采用B超分度分層、3篇[12, 13, 18]采用隨機(jī)數(shù)字表法分組、1篇[20]采用奇偶數(shù)字表法分組；③分配隱藏和盲法使用不明，11篇文獻(xiàn)均未提及是否采用分配隱藏、盲法等，導(dǎo)致納入的文獻(xiàn)質(zhì)量較低。

在今后的研究中，有必要開(kāi)展更多高質(zhì)量的多中心、大樣本、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)，對(duì)健脾方治療NAFLD的療效及安全性進(jìn)行更系統(tǒng)地評(píng)價(jià)。