吳奕珊 陳文芬

放射性口腔黏膜炎(Radiation-Induced Oral Mucositis，RTOM)是放射性電離輻射引起的口腔黏膜損傷，是鼻咽癌患者在放射治療過程中最常見的毒副作用之一。高達(dá)80%的患者在放療過程中會(huì)發(fā)生RTOM，表現(xiàn)為口腔黏膜充血、紅斑、潰瘍等，以及出現(xiàn)疼痛、進(jìn)食困難、口干等癥狀，而重度RTOM發(fā)生率為28%～80%[1，2]。其發(fā)病率高，癥狀嚴(yán)重，持續(xù)時(shí)間長，治療效果差，嚴(yán)重降低了患者的生存質(zhì)量及治療依從性。口腔黏膜損傷通常貫穿放射治療的整個(gè)過程，并且持續(xù)至放療結(jié)束后2～3周。放射性口腔損傷出現(xiàn)的時(shí)間、嚴(yán)重程度與受照射面積、總劑量及分割劑量有關(guān)，其他影響因素還包括合并同時(shí)期化療及患者個(gè)體差異等[3，4]。有研究顯示，RTOM發(fā)生的危險(xiǎn)因素還包括吸煙、口腔衛(wèi)生狀況差及口腔pH值≤7.0[5，6]。目前主要治療方法有噴涂黏膜保護(hù)劑、生物制劑、對癥止痛、抗感染等，但對于嚴(yán)重的損傷，止痛效果和促進(jìn)黏膜愈合并不明顯。

本研究選取在華南腫瘤學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室中山大學(xué)腫瘤防治中心接受IMRT根治性放療的鼻咽癌患者，在放療期間同步給予中醫(yī)辨證治療，探討中醫(yī)藥對患者RTOM的臨床治療效果及生存質(zhì)量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年1月—2021年3月接受IMRT根治性放療的鼻咽癌患者200例為研究對象。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組各100例。其中，治療組男84例，女16例；年齡21～66歲，平均年齡45歲。對照組中男78例，女22例；年齡23～68歲，平均年齡44歲。按UICC/AJCC鼻咽癌分期標(biāo)準(zhǔn)分為I期6例(治療組4例、對照組2例)，II期14 例(治療組7例、對照組7例)，III期113 例(治療組58例、對照組55例)，IVa 67例(治療組34例、對照組33例)。病理類型為未分化型非角化性癌者198例(治療組100例、對照組98例)，低分化鱗狀細(xì)胞癌者2例(治療組0例、對照組2例)。2組患者基本情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究通過院內(nèi)倫理委員會(huì)審核。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①初治、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者；②放療方法采用 IMRT 根治性放療者；③性別不限，年齡18～70歲者；④依從性好，自愿參與本次研究者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①嚴(yán)重藥物過敏者；②治療未完成者；③患有精神疾病或不能合作者。

1.4 方法根據(jù)NCCN指南對患者采取單純放療、同時(shí)期放化療或誘導(dǎo)化療+同時(shí)期放化療等治療方案。全部患者均全程接受IMRT根治性放療。根據(jù)臨床和影像學(xué)檢查勾畫鼻咽大體腫瘤靶區(qū)和頸部大體腫瘤靶區(qū)(Gross Tumor Volume,GTV)、高危和低危臨床靶區(qū)(Clinical Target Volume,CTV1和CTV2)，其中鼻咽大體腫瘤靶區(qū)和頸部大體腫瘤靶區(qū)處方劑量為68～70 Gy(30～33次)，分次劑量為2.12～2.33 Gy/次；高危區(qū)(60～64)Gy/(30～33)次；低危區(qū)(50～56)Gy/(30～33)次。

對照組在放療開始至結(jié)束，常規(guī)予以金因肽(重組人表皮生長因子外用溶液)、貫新克(復(fù)方維生素B12溶液)口腔保護(hù)劑噴涂，一杰抑菌含漱液含漱。

治療組在對照組的基礎(chǔ)上給予辨證治療，肺胃陰虛證予增液湯合養(yǎng)陰清肺湯加減，主要藥物：玄參15 g，麥冬15 g，生地黃15 g，太子參20 g，石斛15 g，牡丹皮15 g，甘草5 g等。脾虛濕盛證予參苓白術(shù)散加減治療，主要藥物：太子參20 g(因放療致唾液腺受損，患者均有不同程度口干，臨床上多用太子參)，茯苓15 g，白術(shù)15 g，白扁豆15 g，山藥15 g，薏苡仁30 g，桔梗15 g，砂仁(后下)6 g，雞血藤30 g。加減運(yùn)用：咽喉干痛、痰多黏稠者，加崗梅根30 g，射干15 g，瓜蔞皮15 g，蒲公英15 g；口腔黏膜潰瘍者，加白鮮皮15 g，海桐皮15 g；舌質(zhì)暗紅或舌邊瘀點(diǎn)瘀斑者，加桃仁 15 g。

以上藥材冷水浸泡30 min，水沒過藥物2～3 cm，大火煮開，然后文火煎煮30～40 min，1劑藥煎2次，分次熏蒸、含漱、內(nèi)服(煎煮結(jié)束后藥氣作口咽熏蒸，等藥液溫度適宜含漱、緩慢吞服。熏蒸時(shí)要注意：吸入藥氣的溫度要合適，以40 ℃左右為宜，避免燙傷)。從放療開始至放療結(jié)束，每天1劑，每周面診1次，隨癥加減。

1.5 觀察指標(biāo)①比較觀察2組臨床療效并記錄放療12次(放射量25～28 Gy)、22次(放射量46～52 Gy)、末次(放射量68～70 Gy)時(shí)患者黏膜損傷分級(jí)及視覺疼痛指數(shù)。記錄RTOM損傷等級(jí)：0級(jí)：無變化；Ⅰ級(jí)：充血，可有輕度疼痛，無需止痛藥；Ⅱ級(jí)：片狀黏膜炎，或有炎性血清血液分泌物，或有中度疼痛，需止痛藥；Ⅲ級(jí)：融合的纖維性黏膜炎，可伴重度疼痛，需麻醉藥；Ⅳ級(jí)：潰瘍，出血，壞死。疼痛程度：采用VAS疼痛評(píng)分進(jìn)行評(píng)定，0分為無痛，3分以下為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分重度疼痛，10分為劇痛。②比較2組放療前、放療結(jié)束生存質(zhì)量得分改變量。FACT-H&N量表包括惡性腫瘤共性模塊FACT-G和頭頸部腫瘤的特異性模塊2部分，分析身體狀況、社會(huì)/家庭狀況、情感狀況、功能狀況4個(gè)維度及頭頸部模塊，共38個(gè)條目，可以較準(zhǔn)確地描述頭頸腫瘤患者臨床的治療情況和生活狀態(tài)。計(jì)分方法：正向條目得分=0+回答選項(xiàng)數(shù)碼，逆向條目得分=4-回答選項(xiàng)數(shù)碼；將各個(gè)維度所含條目得分相加，得到該維度得分，各個(gè)維度得分相加，得到總量表得分，得分越高，代表相應(yīng)的生存質(zhì)量越好。

2 結(jié)果

2.1 放射性口腔黏膜炎放療12次時(shí)，2組患者口腔黏膜損傷以0級(jí)、I級(jí)為主，放療至22次時(shí)，2組患者II級(jí)、III級(jí)、IV級(jí)口腔黏膜損傷均有增加；放療結(jié)束時(shí)，2組患者III級(jí)、IV級(jí)口腔黏膜損傷繼續(xù)增加。在不同放療階段(不同放療劑量)，治療組患者黏膜損傷程度均明顯低于對照組，而且出現(xiàn)黏膜損傷時(shí)間延后，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組鼻咽癌放射性口腔黏膜炎患者放射性口腔黏膜炎發(fā)生情況比較 (例，%)

2.2 視覺疼痛指數(shù)在放療12次、22次、結(jié)束時(shí)，治療組患者疼痛程度均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組鼻咽癌放射性口腔黏膜炎患者疼痛程度比較 (例，%)

2.3 放療后與放療前生存質(zhì)量得分改變量計(jì)算放療前后FACT-H&N生存質(zhì)量得分,2組放療后在身體狀況、功能狀況及頭頸部模塊3個(gè)維度上都有下降，但治療組放療前后得分的改變量明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；社會(huì)/家庭狀況、情感狀況2個(gè)維度上得分,放療后治療組有所升高，而對照組稍下降，對比2組放療前后得分改變量差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組放療后的量表總分均有下降，但治療組放療前后得分的改變量明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組鼻咽癌放射性口腔黏膜炎患者放療前后生存質(zhì)量得分改變量比較 (分，

3 討論

放療是治療鼻咽癌的主要手段，調(diào)強(qiáng)適形放射治療(IMRT)是現(xiàn)階段治療鼻咽癌的主要放療方式。RTOM是放射性電離輻射引起的口腔黏膜損傷?？谇火つp傷通常貫穿放射治療的整個(gè)過程，并且持續(xù)至放療結(jié)束后2～3周。據(jù)臨床觀察[3]，放療開始至10 Gy時(shí)，患者可有味覺反應(yīng)的變化，未有口腔黏膜不適感。當(dāng)照射20～30 Gy后，患者出現(xiàn)輕度的口干，咽部不適、疼痛，查體見硬腭、軟腭、懸雍垂和舌部的黏膜輕度充血、紅斑等。當(dāng)劑量達(dá)到40～50 Gy時(shí)，患者口干、咽痛較前加重，吞咽困難，影響進(jìn)食，黏膜充血紅腫較前加重，假膜反應(yīng)呈斑點(diǎn)狀或小片狀，范圍可擴(kuò)展至牙齦、頰黏膜及咽后壁。隨著照射劑量的進(jìn)一步增加，口腔黏膜反應(yīng)逐漸加重，當(dāng)照射劑量超過60 Gy時(shí)，黏膜充血水腫加重甚至糜爛，假膜反應(yīng)明顯加重，融合成片狀，甚至出現(xiàn)潰瘍、出血，口腔黏膜疼痛加重，出現(xiàn)嚴(yán)重張口及吞咽困難，甚至不能進(jìn)食，引起營養(yǎng)失衡，免疫力下降，降低患者生存質(zhì)量，嚴(yán)重影響治療連續(xù)性和治療效果。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[7,8]，鼻咽癌放療中生存質(zhì)量最差，放療后整體生存質(zhì)量下降。癌癥患者普遍存在對疾病進(jìn)展、死亡恐懼感，鼻咽癌放化療產(chǎn)生的不良反應(yīng)加重患者心理負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致出現(xiàn)悲觀、焦慮、抑郁或懷疑的心理情緒[9]。目前主要治療方法有噴涂黏膜保護(hù)劑、生物制劑、對癥止痛、抗感染等，但對于嚴(yán)重的損傷，止痛效果和促進(jìn)黏膜愈合并不明顯。中醫(yī)藥防治RTOM講究辨證施治，劑型靈活多變。目前研究證明[10]，在放療過程中，配合應(yīng)用中藥可以起到預(yù)防和治療作用，使患者順利完成治療，且能有效改善機(jī)體免疫功能和提高生存質(zhì)量。

軟腭、口底、峽部及舌側(cè)緣是口腔黏膜急性放射性損傷最常見的部位。根據(jù)鼻咽癌放療后引起口腔黏膜反應(yīng)的臨床表現(xiàn)，屬于中醫(yī)學(xué)“口瘡”“舌瘡”“爛喉痧”等范疇。臨床多表現(xiàn)為：咽干咽痛，口干喜飲，干咳，齒齦腫痛，張口及吞咽困難，難以進(jìn)食。檢查見口咽黏膜紅腫，可有黃白色膿點(diǎn)，或膿點(diǎn)融合成片，甚至糜爛出血。鼻咽癌放療引起的損傷，其直接原因是放射線，中醫(yī)學(xué)對此病的病因認(rèn)識(shí)可歸納為“火熱毒邪”。因患者自身體質(zhì)差異，火熱毒邪作用于機(jī)體肺陰受損，耗氣傷津，而致氣陰兩傷；或熱毒之邪耗傷正氣，損傷脾胃，脾虛不運(yùn)則水濕不化?？傊瞬〔C(jī)為正氣受損，正虛邪實(shí)貫穿疾病始終，病變可涉及肺、脾、胃。

此病辨證論治，分為肺胃陰虛證及脾虛濕盛證進(jìn)行治療。治療肺胃陰虛者，增液湯為首選。增液湯出自《溫病條辨》，由玄參、麥冬、生地黃組成，乃滋陰潤燥之名方，功用為增液、清熱、滋陰、潤燥。養(yǎng)陰清肺湯出自《重樓玉鑰》，具有養(yǎng)陰清肺、解毒利咽的功效，治療白喉之陰虛燥熱證。太子參味甘、微苦，性平，歸脾、肺經(jīng)，益氣健脾、生津潤肺；石斛益胃養(yǎng)陰生津、滋陰清熱止渴功效更著。參苓白術(shù)散是脾虛濕盛證的代表方劑之一，在四君子湯基礎(chǔ)上加白扁豆、山藥、薏苡仁、桔梗健脾滲濕行氣；砂仁醒脾和胃、行氣化滯；雞血藤養(yǎng)血活血通絡(luò)；配伍崗梅根、射干、瓜蔞皮、蒲公英清熱利咽、消腫止痛；白鮮皮清熱解毒；海桐皮祛風(fēng)濕、通絡(luò)止痛；桃仁活血祛瘀止咳；射干、崗梅根是治療咽炎的要藥，有化痰利咽鎮(zhèn)痛功效，藥理研究表明有抗炎鎮(zhèn)痛作用[11,12]?，F(xiàn)代藥理研究亦表明[13-21]，太子參、薏苡仁、蒲公英、白鮮皮、甘草具有調(diào)節(jié)免疫力、抗癌、抗炎作用，甘草還有抗?jié)?、消腫鎮(zhèn)痛作用；蒲公英、白鮮皮、薏苡仁有消腫鎮(zhèn)痛之效；瓜蔞皮具有止咳化痰及一定的抗癌作用；白鮮皮、海桐皮對廣譜的真菌有抑制作用(放療期間觀察組3例患者出現(xiàn)念珠菌感染，治療組無病例感染念珠菌)。

局部熏蒸、含漱使藥物直接作用于患處，以提高藥物與口咽黏膜的接觸面積及時(shí)間，減輕口咽疼痛，化痰消腫，促進(jìn)黏膜修復(fù)；內(nèi)服明顯減輕陰虛津虧癥狀，健脾祛濕，改善機(jī)體免疫功能，內(nèi)外協(xié)同治療取得最佳治療效果，有效提高患者生存質(zhì)量。

本研究中，治療組患者每周面診1次，臨癥時(shí)根據(jù)其出現(xiàn)不同情況，隨癥加減。通過詳細(xì)望聞問切，為患者答疑解惑，有效緩解其因恐癌心理及放化療毒副反應(yīng)導(dǎo)致的悲觀、焦慮、抑郁或懷疑情緒，及改善患者社會(huì)支持狀況。中醫(yī)的診治過程，同時(shí)給予患者心理疏導(dǎo)及人文關(guān)懷，消除患者不良情緒，樹立戰(zhàn)勝疾病的信心，從而積極面對疾病、接受治療。

鼻咽癌放射治療引起口腔黏膜的反應(yīng)嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，甚至導(dǎo)致患者不能耐受而中斷放療，使整個(gè)放療過程延長，降低療效。本研究結(jié)果與文獻(xiàn)資料[22]相符，治療組在延緩RTOM的發(fā)生時(shí)間、降低RTOM的發(fā)生率、減輕黏膜損傷程度和疼痛程度上，較對照組有明顯優(yōu)勢；比較2組放療后與放療前頭頸部腫瘤患者生存質(zhì)量量表(FACT-H&N)得分的改變量，治療組放療后生存質(zhì)量明顯高于對照組。

綜上所述，中醫(yī)藥辨證治療鼻咽癌放射性口腔黏膜炎有較好臨床療效，能改善患者生存質(zhì)量，臨床可推廣應(yīng)用。