祖瓦麗亞古麗·艾合買提 張潔

患者，男，39歲，2019年6月4日因“怕熱、多汗、心慌2年”入院?；颊咦栽V2017年起出現(xiàn)怕熱、多汗、心慌、大便次數(shù)增多等癥狀，未行診治。2018年11月23日因上述癥狀加重于外院就診，檢查甲狀腺功能結(jié)果提示異常(表1)；甲狀腺超聲結(jié)果：甲狀腺右葉囊實(shí)性結(jié)節(jié)，考慮囊腺瘤可能，甲狀腺右葉囊性灶伴囊內(nèi)鈣乳癥。外院診斷考慮“甲狀腺腺瘤伴甲狀腺功能亢進(jìn)癥”，建議患者予甲巰咪唑片30 mg/日口服治療，患者遵醫(yī)囑治療后癥狀未見明顯改善，治療期間出現(xiàn)頭痛，以左側(cè)顳部為主，呈脹痛，與勞累及情緒激動無關(guān)，服用止痛藥可緩解，多次復(fù)查甲狀腺功能結(jié)果提示異常(表1)，后多次發(fā)作遂于我院就診。體格檢查：T 36.3 ℃,P 90次/分,R 21次/分,Bp 141/88 mmHg，

表1 患者入院前歷次復(fù)查甲狀腺功能結(jié)果比較

身高163 cm，體重63 kg，腹圍83 cm，BMI 23.71 kg/m2。無突眼、眼征陰性，無甲狀腺腫大及壓痛，未捫及結(jié)節(jié)，無血管雜音，心肺腹無異常，雙手平舉細(xì)顫試驗(yàn)陽性，無脛前黏液性水腫。既往體健，2018年于外院確診為肺結(jié)核，服用半年藥物(具體藥物及劑量不詳)，復(fù)查治愈后?？菇Y(jié)核藥物。無甲狀腺疾病家族史。入院后實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：甲巰咪唑片停用第1天甲狀腺功能：血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3) 7.90 pmol/L(3.08～6.77 pmol/L，括號內(nèi)為正常參考值范圍，以下相同)，血清游離甲狀腺素(FT4) 26.30 pmol/L(12.09～22.10 pmol/L)，血清促甲狀腺激素(TSH) 11.97 μIU/ml(0.27～4.20 μIU/ml)，甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab) 8.13 IU/ml(<35 IU/ml),抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)<10 IU/ml(<116 IU/ml)；甲巰咪唑片停用第5天甲狀腺功能：FT37.90 pmol/L,FT44.98 pmol/L,血清TSH 6.14 μIU/ml,甲狀腺球蛋白(TG)198.0 ng/ml(1.4～7.8 ng/ml)，甲狀腺結(jié)合球蛋白(TBG)、血生長激素(GH)、泌乳素(PRL)、黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)均正常。血、尿、大便常規(guī)、肝腎功能及電解質(zhì)未見異常。因患者口腔內(nèi)有8顆金屬義齒，無法行MRI，行鞍區(qū)CT結(jié)果示:鞍區(qū)占位，病變大小約為2.4×1.6 cm，包繞左側(cè)海綿竇。視野檢查及攝碘率均未見異常。甲狀腺超聲結(jié)果示：甲狀腺右葉實(shí)性結(jié)節(jié)、囊實(shí)性結(jié)節(jié)，甲狀腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(TI-RADS) 3級。彩色血流多普勒顯像(CDFI)結(jié)果示：未見血流信號，余實(shí)質(zhì)內(nèi)部回聲均勻，血流信號不豐富。奧曲肽抑制試驗(yàn)結(jié)果示：24 h抑制率16%，見表2。垂體MRI平掃加增強(qiáng)結(jié)果示：鞍區(qū)異常信號影，病變大小約為2.6×1.6 cm，包繞左側(cè)海綿竇，增強(qiáng)掃描不均勻明顯強(qiáng)化，其內(nèi)囊性部分無明顯強(qiáng)化，考慮垂體大腺瘤，呈侵襲性生長。初步診斷為垂體TSH瘤，會診后轉(zhuǎn)神經(jīng)外科于全麻下行神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)蝶骨垂體病損切除術(shù)+視神經(jīng)減壓術(shù)+腦脊液鼻瘺修補(bǔ)術(shù)+鼻中隔成形術(shù)治療，術(shù)后復(fù)查甲狀腺功能結(jié)果示：FT311.72 pmol/L，F(xiàn)T467.60 pmol/L，血清TSH 0.92 μIU/ml。術(shù)后病理結(jié)果：(垂體)形態(tài)符合垂體腺瘤；免疫組化結(jié)果示：ACTH(-)、B-LH(-)、Cam5.2(+)、ER(-)、FSH(-)、Ki-67(+)1%、PIT-1(+)、Prolactin(-)、SF-1(+)、T-PIT(-)、TSH(+)、局灶 a-HCG(+)、hGH(-)、CgA(+)、CD56(+)、Syn(+)。明確診斷為“垂體TSH分泌瘤(TSH-oma)”。2019年9月12日，患者術(shù)后隨訪復(fù)查結(jié)果示FT311.32 pmol/L，F(xiàn)T437.18 pmol/L，血清TSH水平正常。

表2 奧曲肽抑制試驗(yàn)血清TSH水平

討 論

TSH-oma是一種罕見的垂體腺瘤，約占垂體瘤的0.5%～2.0%[1]，可在任何年齡發(fā)病，且發(fā)病無明顯性別差異[2-4]。值得注意的是，約75%～80%的TSH-oma為單純性腺瘤，20%～25%的TSH-oma為混合性腺瘤，混合性腺瘤特征為合并分泌其他垂體前葉激素，最常見為GH或PRL[5]，但TSH-oma發(fā)病機(jī)制至今未知[6]。

TSH-oma臨床表現(xiàn)包括甲狀腺功能亢進(jìn)和腫塊效應(yīng)[1]。范曉靜等[4]的一項(xiàng)基于1981～2017年國內(nèi)中文數(shù)據(jù)庫的Meta分析結(jié)果顯示，TSH-oma最常見臨床表現(xiàn)為甲狀腺毒癥，其次為顱內(nèi)占位引起的壓迫癥狀如頭痛、視野缺損、視力下降或視物模糊，少數(shù)患者可伴有特殊臨床表現(xiàn)如肢端肥大表現(xiàn)、溢乳、心房纖顫、周期性麻痹。既往研究發(fā)現(xiàn)，與單激素腫瘤患者相比，多激素腫瘤患者更易出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀[7]。因此早期TSH-oma癥狀與原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥類似，易誤診為后者并予抗甲狀腺功能亢進(jìn)治療，導(dǎo)致垂體腫瘤增大而侵犯周圍正常組織，出現(xiàn)腫瘤壓迫癥；部分患者甚至?xí)邮芗谞钕偾谐g(shù)及放射碘治療。本例患者主要表現(xiàn)為甲狀腺毒癥，因外院忽視實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果中FT3、FT4水平增高且TSH水平未被抑制等，同時(shí)未完善影像學(xué)檢查，故誤診為“甲狀腺腺瘤伴甲狀腺功能亢進(jìn)癥”，予甲巰咪唑片口服治療7個(gè)月，而患者治療期間癥狀不但無明顯改善反因多次發(fā)作就診?？梢娕R床早期發(fā)現(xiàn)TSH-oma，不僅可幫助臨床醫(yī)生制訂正確治療方案、早期解決問題，更可有效預(yù)防腫瘤增大出現(xiàn)的壓迫癥及手術(shù)難度的增加。

診斷TSH-oma需結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查[三碘甲狀腺原氨酸(T3)抑制試驗(yàn)、奧曲肽抑制試驗(yàn)、TSH釋放激素(TRH)興奮試驗(yàn)]結(jié)果、垂體MRI、病理學(xué)及免疫組化結(jié)果等。TSH-oma的內(nèi)分泌激素檢查特征為高水平的FT3和FT4合并正常或偏高的TSH水平[8]。需與其他情況相鑒別，如甲狀腺激素或TSH檢測方法的干擾、甲狀腺激素抵抗綜合征(RTH)等。為進(jìn)一步診斷TSH-oma需行T3抑制試驗(yàn)和TRH興奮試驗(yàn)。其中T3抑制試驗(yàn)在既往有甲狀腺切除史患者或鑒別垂體TSH腺瘤和RTH中有較高敏感性，試驗(yàn)中TSH-oma患者TSH水平不受抑制，RTH患者則有部分抑制，但此試驗(yàn)對老年或存在心血管疾病的患者忌用[2，9]。再者，可用長效生長抑素受體類似物(SSA)作為區(qū)分TSH-oma和RTH的手段，因患有TSH-oma的患者可能顯示出游離T3、T4和TSH水平的顯著降低，RTH患者則不會出現(xiàn)類似情況[10]。與RTH患者另一個(gè)重要鑒別點(diǎn)在于RTH作為顯性遺傳疾病，甲狀腺激素受體β基因(TRβ)突變，若在一級親屬中發(fā)現(xiàn)類似疾病，則高度提示RTH[5]。明確診斷TSH-oma的一個(gè)依據(jù)是其病理學(xué)結(jié)果為垂體腺瘤，免疫組化多數(shù)TSH陽性，少數(shù)TSH陰性。本例患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果中FT3、FT4、TSH水平均高于正常，家族史無異常，垂體CT和MRI結(jié)果均提示鞍區(qū)異常信號影，考慮垂體大腺瘤，術(shù)后病理診斷符合垂體腺瘤，免疫組化TSH(+)。綜合考慮該患者診斷應(yīng)為TSH-oma。

TSH-oma的治療首選經(jīng)鼻蝶竇入路手術(shù)，2013年歐洲甲狀腺協(xié)會指南指出手術(shù)切除是垂體TSH腺瘤的一線治療方式。如有手術(shù)禁忌或患者拒絕接受手術(shù)治療，可考慮進(jìn)行垂體分區(qū)立體定向放射治療或放射外科治療，再者行藥物治療包括首選生長抑素類似物，如奧曲肽、蘭瑞肽以對SSTR2的高親和力和SSTR5的相對低親和力結(jié)合，誘導(dǎo)TSH和糖蛋白激素α亞單位(α-GSU)分泌減少，恢復(fù)甲狀腺功能至正常水平[5，11-12]；其次選多巴胺受體激動劑如溴隱亭、卡麥角林等。手術(shù)或放射治療后的治愈標(biāo)準(zhǔn)尚無統(tǒng)一定論，要綜合考慮治療后甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)、神經(jīng)影像學(xué)改變及甲狀腺激素、TSH水平等因素。本例患者治療首選經(jīng)蝶骨垂體病損切除術(shù)，術(shù)后10天甲狀腺功能檢查結(jié)果提示患者FT3、FT4、TSH水平較前明顯下降，病情好轉(zhuǎn)出院。

綜上所述，TSH-oma為罕見的垂體腺瘤，甲狀腺毒癥為首發(fā)癥狀的患者，應(yīng)仔細(xì)觀察實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)TSH未被抑制時(shí)積極完善相關(guān)影像學(xué)檢查，必要時(shí)完善抑制試驗(yàn)并與興奮試驗(yàn)鑒別，綜合分析，從而減少誤診和漏診。