任珍珍 陳繼玲 汪偉環(huán) 江南

糖尿病(DM)是常見的慢性代謝性疾病。相關(guān)統(tǒng)計結(jié)果顯示，2017年全球成年DM患者約有4.25億，其中我國患者約占1/4[1]。糖尿病腎病(DKD)是DM患者常見的慢性微血管并發(fā)癥，也是導(dǎo)致尿毒癥及死亡的重要原因之一[2]。目前臨床應(yīng)用的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)類及血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類藥物在DKD治療中均獲得一定的療效，但延緩DKD進(jìn)展的作用較弱[3]。艾塞那肽為胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物，主要作用機制是通過增強葡萄糖依賴性胰島素分泌功能，延遲胃排空等途徑調(diào)節(jié)糖代謝，穩(wěn)定血糖[4]。有報道結(jié)果顯示，GLP-1受體激動劑還可減少DKD尿蛋白的排泄，發(fā)揮腎臟的保護(hù)作用[5]。本研究主要觀察艾塞那肽對早期DKD患者的臨床療效，為DKD患者的治療提供新的思路。

對象與方法

1.對象：選取2016年1月～2020年2月我院收治的早期DKD患者60例，按照隨機數(shù)字表法將其分為試驗組和對照組，每組各30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)符合美國糖尿病協(xié)會(ADA)2010年指南中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L和(或)餐后2 h血糖(2h PG)≥11.1 mmol/L；(3)早期DKD定義:3～6個月內(nèi)重復(fù)檢查尿白蛋白/肌酐比值(UACR)，2次及以上均為30～300 mg/g[7]；(4)服用2種口服降糖藥物維持3個月，血糖控制不佳[糖化血紅蛋白(HbA1c)>7%]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)1型糖尿??；(2)原發(fā)性腎臟疾病或嚴(yán)重腎功能不全；(3)對本研究藥物過敏；(4)妊娠或哺乳期；(5)合并DM嚴(yán)重急性并發(fā)癥、嚴(yán)重高血壓、心腦血管疾病及嚴(yán)重肝病。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

2.方法

(1)一般臨床資料收集：收集患者一般臨床資料，包括年齡、性別、病程、文化程度、職業(yè)、吸煙史、飲酒史、糖尿病家族史、BMI。

(2)治療方法：對照組口服二甲雙胍(每次0.5 g，每日2次)和阿卡波糖(每次50 mg，每日3次)。試驗組在對照組相同治療方案基礎(chǔ)上，皮下注射艾塞那肽(阿斯利康制藥有限公司，注冊證號：H20140821)，起始劑量為每次5 μg，每日2次，持續(xù)4周，之后為每次10 μg，每日2次，如出現(xiàn)低血糖，則將艾塞那肽減量至每次5 μg，每日2次。兩組患者治療療程均為24周。血糖達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)參考ADA 2010年指南中的標(biāo)準(zhǔn)[6]：FPG 3.9～7.2 mmol/L，2h PG<11.1 mmol/L。同時合并高血壓的患者予以纈沙坦每次80 mg，每日1次治療，目標(biāo)為控制血壓<130/80 mmHg，如未達(dá)標(biāo)，應(yīng)聯(lián)用其他降壓藥物至血壓達(dá)標(biāo)。

(3)觀察指標(biāo)：于治療前及治療24周后分別采集空腹外周靜脈血及留取尿液，檢測兩組患者治療前后的血糖相關(guān)指標(biāo)[HbA1c、FPG、2h PG、24 h平均血糖(MBG)、24 h血糖標(biāo)準(zhǔn)差(SDBG)、24 h血糖波動范圍(BGFR)、平均血糖波動幅度(MAGE)、空腹C肽]、血脂相關(guān)指標(biāo)[總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)]、血壓(收縮壓和舒張壓)、腎功能相關(guān)指標(biāo)[血清肌酐(SCr)、尿微量白蛋白(Umalb)]、胰島β細(xì)胞功能相關(guān)指標(biāo)[空腹胰島素(FINS)]，使用CKD-EPI公式計算估算的腎小球濾過率(eGFR)，計算UACR、穩(wěn)態(tài)模型2胰島素抵抗指數(shù)(HOMA2-IR)和穩(wěn)態(tài)模型2胰島素分泌指數(shù)(HOMA2-β)。統(tǒng)計所有患者在治療期間發(fā)生低血糖事件情況。

結(jié) 果

1.兩組患者一般臨床資料比較：兩組患者一般臨床資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較[例,(%)]

2.兩組患者治療前后血糖相關(guān)指標(biāo)、血脂相關(guān)指標(biāo)、血壓、腎功能相關(guān)指標(biāo)、胰島β細(xì)胞功能相關(guān)指標(biāo)比較：治療前兩組患者相關(guān)指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療24周后，兩組患者HbAlc、FPG、2h PG、MBG、SDBG、BGFR、MAGE、TC、LDL-C、TG、SCr、Umalb、UACR、FINS、In(HOMA2-IR)較同組治療前均顯著降低，且試驗組上述指標(biāo)均低于同期對照組(P<0.05)；兩組患者HDL-C、eGFR、In(HOMA2-β)較同組治療前均升高，且試驗組上述指標(biāo)均高于同期對照組(P<0.05)。治療24周后，試驗組患者收縮壓和舒張壓均低于同期對照組及同組治療前(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血糖相關(guān)指標(biāo)、血脂相關(guān)指標(biāo)、血壓、腎功能相關(guān)指標(biāo)、胰島β細(xì)胞功能相關(guān)指標(biāo)比較

3.兩組患者低血糖發(fā)生率比較：試驗組患者治療期間出現(xiàn)2例(66.7%)低血糖事件，對照組治療期間出現(xiàn)1例(33.3%)，兩組患者低血糖發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，治療24周后試驗組FPG、HbA1c水平均較同期對照組降低，說明艾塞那肽對DKD患者高血糖的控制作用較好；而試驗組MBG、SDBG、BGFR和MAG水平均較同期對照組降低，進(jìn)一步表明艾塞那肽降血糖作用穩(wěn)定，可有效防止血糖波動，與既往研究結(jié)果相似[8]。試驗組在治療24周后TC、LDL-C和TG水平均較同期對照組降低，HDL-C水平較同期對照組升高，說明艾塞那肽在降低DKD患者血糖的同時可發(fā)揮血脂調(diào)控作用。治療24周后，試驗組SCr、Umalb和UACR水平均較同期對照組降低，eGFR較同期對照組升高，提示艾塞那肽還能夠改善腎功能。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療24周后，兩組患者FINS、In(HOMA2-IR)較同組治療前均下降，且試驗組低于同期對照組，兩組患者In(HOMA2-β)均較治療前升高，且試驗組高于同期對照組，這可能是由于艾塞那肽主要通過與胰島β細(xì)胞的受體結(jié)合，激活環(huán)磷酸腺苷(cAMP)依賴的蛋白激酶A(PKA)信號通路來刺激原胰島素分泌，強化胰島β細(xì)胞功能，進(jìn)而發(fā)揮降糖作用。

對于DM患者，有效控制血糖水平是緩解臨床癥狀、預(yù)防并發(fā)癥、防止不良心血管事件發(fā)生的重要手段。引起DKD發(fā)生的因素較多，早期不易發(fā)現(xiàn)，且病程進(jìn)展緩慢，然而一旦出現(xiàn)大量蛋白尿，患者進(jìn)展至尿毒癥期的速度顯著加快，故早期診斷和治療至關(guān)重要[9]。艾塞那肽是GLP-1類似物，降低血糖水平主要是通過與高親和力受體(GLP-1R)結(jié)合，促進(jìn)胰島素合成、胰島β細(xì)胞增殖，進(jìn)而提高對葡萄糖的攝取和利用等功能[10]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽能夠較好地改善早期DKD患者的腎功能并刺激胰島素分泌，從而提高治療效果，改善患者腎功能及預(yù)后。

一項動物研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在腎臟的近端小管上存在GLP-1受體，其激動劑可與其受體結(jié)合，通過PKA途徑抑制近端小管對水、鈉的再吸收，提高腎小球濾過率，促使尿量及尿鈉的排泄均增加；另外還發(fā)現(xiàn)GLP-1能夠抑制血管緊張素Ⅱ在腎臟的表達(dá)，從而擴張腎血管[11]。由此可知，GLP-1受體激動劑的降壓作用可能與利尿、利鈉、舒張血管等有關(guān)。

本研究中，試驗組患者使用艾塞那肽治療24周后，Umalb水平低于同期對照組。分析其原因可能是艾塞那肽除了在胰腺及胰腺外組織(如心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng))中表達(dá)外，在腎臟組織中也有豐富的表達(dá)，進(jìn)而抑制腎臟組織中的氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕腎小球肥大及系膜基質(zhì)增生，降低腎小球高濾過率和尿蛋白排泄率，減緩DKD的進(jìn)程[12]。因此，艾塞那肽還可能通過降糖、減重、改善血脂譜等途徑起到早期腎臟保護(hù)的作用。但目前艾塞那肽的降脂作用及其機制仍未被完全闡明，還有待進(jìn)一步研究。

綜上，艾塞那肽治療早期DKD患者，不僅可降糖、降壓，改善血脂，還能減少Umalb的排泄，提高胰島β細(xì)胞功能，延緩疾病進(jìn)展。由于倫理限制，本研究未納入單獨使用ACEI或ARB治療的早期DKD患者為對照組；此外，本研究納入樣本量相對較少，觀察周期相對較短，未來應(yīng)考慮加大樣本量，延長干預(yù)時間，進(jìn)一步探討艾塞那肽治療早期DKD患者的遠(yuǎn)期療效。