王詩(shī)蕊 朱惠娟

垂體是位于蝶鞍內(nèi)重要的內(nèi)分泌腺體，垂體前葉受下丘腦分泌的促激素釋放/抑制激素調(diào)控，分泌促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、促甲狀腺激素(TSH)、生長(zhǎng)激素(GH)、黃體生成素(LH)/促卵泡激素(FSH)、泌乳素等腺垂體激素，進(jìn)而作用于腎上腺、甲狀腺、性腺、骨骼、肌肉、乳腺等靶腺或組織，即經(jīng)典的下丘腦-垂體-靶腺軸，發(fā)揮重要的生理調(diào)節(jié)作用。外傷、腫瘤、炎癥等疾病可引起下丘腦、垂體激素的合成、分泌功能受損，導(dǎo)致一種或多種垂體前葉激素的部分或全部缺乏，即稱為垂體前葉功能減退。本文旨在總結(jié)垂體前葉功能減退的病因分類、診斷與治療相關(guān)進(jìn)展。

一、流行病學(xué)

迄今尚缺乏中國(guó)人群垂體前葉功能減退的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。有國(guó)外研究提示垂體前葉功能減退的患病率約為37.5～45.5/10萬(wàn)人，年發(fā)病率約為2.07～4.21/10萬(wàn)人[1-2]。垂體前葉功能減退的患病率似有增長(zhǎng)趨勢(shì)，西班牙的一項(xiàng)研究顯示，1992年垂體前葉功能減退的患病率為29.9/10萬(wàn)人，而1999年為45.5/10萬(wàn)人[2]。影像學(xué)檢查技術(shù)的進(jìn)步和臨床普及，顯著提高了垂體疾病的檢出率。[3]。

二、病因

垂體前葉功能減退病因眾多，良/惡性腫瘤、自身免疫與炎癥浸潤(rùn)性疾病、感染、血管疾病、藥物、毒物、外傷、遺傳與發(fā)育異常均可導(dǎo)致垂體前葉功能減退[4-5]。

1.腫瘤：鞍區(qū)/鞍旁腫瘤是最常見的導(dǎo)致垂體功能減退的病因[4]，其中以垂體腺瘤最為高發(fā)。腫瘤導(dǎo)致垂體功能減退的原因包括腫瘤對(duì)垂體前葉的壓迫和破壞及腫瘤治療過程中手術(shù)、放療等對(duì)垂體的損傷。腫瘤大小與垂體前葉功能減退的發(fā)生率密切相關(guān)，垂體大腺瘤患者更易出現(xiàn)垂體前葉功能減退。經(jīng)鼻蝶垂體腺瘤切除術(shù)后垂體前葉功能減退的發(fā)生率約為7.2%；放療對(duì)垂體前葉功能的影響具有滯后性，放療5年后垂體前葉功能減退的發(fā)生率約為5%，在放療后20年則達(dá)到80%[6]。除垂體腺瘤外，顱咽管瘤、脊索瘤、生殖細(xì)胞腫瘤、腦膜瘤、星型細(xì)胞瘤、惡性腫瘤鞍區(qū)轉(zhuǎn)移等均會(huì)導(dǎo)致垂體前葉功能減退[3]。

2.自身免疫與炎癥浸潤(rùn)性疾?。涸l(fā)性自身免疫垂體炎也常導(dǎo)致部分和全部的垂體前葉功能減退，最常見的為淋巴細(xì)胞垂體炎，而少見的肉芽腫性垂體炎、黃瘤病性垂體炎和免疫球蛋白G4(IgG4)相關(guān)疾病垂體炎均可導(dǎo)致垂體功能減退[7]。繼發(fā)于其他疾病的垂體炎，如生殖細(xì)胞腫瘤、朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥、結(jié)節(jié)病、結(jié)核、真菌感染等腫瘤、炎癥浸潤(rùn)性疾病、感染均可導(dǎo)致垂體炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、纖維化甚至影響垂體前葉功能。此外，隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腫瘤治療中的廣泛使用，免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)垂體炎的報(bào)道逐漸增多，接受細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(CTLA-4)抗體治療的患者，垂體炎的發(fā)生率為0.4%～17.0%，其中ACTH缺乏和TSH缺乏最為常見，程序性死亡受體1/程序性死亡受體-配體1(PD-1/PD-L1)抗體導(dǎo)致的垂體炎的發(fā)生率則不足1%[8]。副腫瘤綜合征亦可表現(xiàn)為垂體炎，如胸腺瘤繼發(fā)的抗垂體特異性轉(zhuǎn)錄因子(PIT-1)垂體炎可表現(xiàn)為垂體功能減退，大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌可導(dǎo)致孤立性ACTH缺乏[9]。

3.外傷與血管疾?。侯^部外傷與血管病變可能通過機(jī)械壓迫、垂體前葉組織缺血、血腦屏障破壞導(dǎo)致的抗下丘腦/垂體抗體形成導(dǎo)致垂體前葉功能減退[4]。有資料顯示，約15%～68%的頭部外傷患者、37.5%～55.0%的蛛網(wǎng)膜下腔出血、15%～80%的垂體卒中患者合并垂體前葉功能減退[4,10]。希恩綜合征約占所有垂體前葉功能減退的6%，其發(fā)病機(jī)制為圍產(chǎn)期大出血影響垂體血供而致垂體壞死、垂體功能減退[11]。

4.遺傳與發(fā)育異常：遺傳與發(fā)育異常導(dǎo)致的垂體前葉功能減退常于新生兒期或幼年期起病，目前已報(bào)道多種導(dǎo)致垂體前葉功能減退的基因突變。根據(jù)編碼基因功能的不同，遺傳性垂體功能減退可累及單一軸系，也可同時(shí)累及多個(gè)軸系。與激素合成、分泌及作用靶點(diǎn)相關(guān)的基因突變可導(dǎo)致單一軸系功能減退。孤立性GH缺乏癥常見于編碼GH的基因GH1和編碼GH釋放激素受體的基因GHRHR的突變；約60%的孤立性低促性腺激素性性腺功能減退(HH)患者存在位于X染色體的KAL1基因的突變；孤立性TSH缺乏相對(duì)罕見，通常由參與TSH合成、分泌的基因(如TSHB、TSHR)突變導(dǎo)致；孤立性ACTH缺乏可能危及患兒生命，超過60%的新生兒早期起病的ACTH缺乏與TBX19基因突變有關(guān)[4]。多軸系垂體前葉功能減退常見于PROP1、POU1F1、HESX1、LHX3、LHX4、OTX2、GLI2、SOX3等基因突變，這些基因編碼的轉(zhuǎn)錄因子參與下丘腦-垂體早期發(fā)育的調(diào)控[4]。遺傳性多軸系垂體前葉功能減退的常見影像學(xué)改變?yōu)榇贵w柄阻斷綜合征，該綜合征因MRI表現(xiàn)為垂體柄纖細(xì)或中斷而得名，除垂體柄阻斷外，還常合并異位垂體后葉、垂體前葉發(fā)育不全等表現(xiàn)[12]。由于胚胎早期發(fā)育受影響，除垂體形態(tài)異常和功能減退外，遺傳性多軸系垂體前葉功能減退還常伴有顱面部或中線發(fā)育異常[3]。

三、臨床表現(xiàn)

不同垂體前葉激素具有不同的生理功能，垂體前葉功能減退的臨床表現(xiàn)與缺乏的垂體前葉激素種類有關(guān)，各垂體前葉激素缺乏的臨床表現(xiàn)見表1[13]。垂體前葉功能減退患者既可表現(xiàn)為單一軸系受累，即僅缺乏1種垂體前葉激素，如GH缺乏癥、繼發(fā)性甲狀腺功能減退、繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退、HH、低泌乳素血癥等，也可同時(shí)存在多種垂體前葉激素缺乏甚至所有垂體前葉激素全部缺乏，即全垂體前葉功能減退。

表1 各垂體前葉激素缺乏的臨床表現(xiàn)

不同病因?qū)е碌拇贵w前葉功能減退累及的下丘腦-垂體-靶腺軸存在差異，垂體大腺瘤導(dǎo)致的垂體前葉功能減退常先累及GH軸和性腺軸；在部分自身免疫性垂體炎中，腎上腺皮質(zhì)軸易受影響。導(dǎo)致這種異質(zhì)性的原因尚不明確，可能與不同類型垂體前葉細(xì)胞對(duì)病理刺激的敏感性不同有關(guān)[3,14]。大部分垂體前葉功能減退為慢性、隱匿起病，在垂體卒中、希恩綜合征、急性垂體炎癥等急性疾病狀態(tài)下，也可出現(xiàn)急性垂體前葉功能減退甚至垂體危象，主要表現(xiàn)為急性腎上腺皮質(zhì)功能減退，患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、低血壓、低鈉血癥和低血糖等臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重時(shí)可危及生命[3,15]。

除垂體前葉激素缺乏導(dǎo)致的臨床表現(xiàn)外，患者還可能出現(xiàn)與原發(fā)疾病相關(guān)的臨床表現(xiàn)，如腫瘤占位效應(yīng)引起的頭痛、視力視野損傷，也有可能因垂體后葉功能受損出現(xiàn)尿崩癥表現(xiàn)。如患者出現(xiàn)多尿、煩渴、多飲等表現(xiàn)，要注意與顱咽管瘤、生殖細(xì)胞腫瘤、松果體瘤、垂體炎等相鑒別[16]。

四、診斷

垂體前葉功能減退的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，因此，在臨床中識(shí)別可疑垂體前葉功能減退人群十分重要。除出現(xiàn)上述臨床表現(xiàn)外，在合并以下情況時(shí)需注意篩查垂體前葉功能減退：(1)影像學(xué)檢查提示鞍區(qū)/鞍旁占位，尤其是直徑超過6 mm的占位[6]；(2)有顱腦外傷、卒中或放療史、鞍區(qū)手術(shù)史；(3)有產(chǎn)后大出血病史；(4)尿崩癥患者；(5)不明原因的低鈉血癥。對(duì)于明確存在某一軸系垂體前葉功能減退的患者，需要注意評(píng)估是否合并其他軸系垂體前葉功能減退。

有相關(guān)癥狀或危險(xiǎn)因素的患者，檢測(cè)激素水平和垂體功能激發(fā)試驗(yàn)有助于垂體前葉功能減退的診斷。具體診斷標(biāo)準(zhǔn)見表2[3,13-14,17]，需要注意的是，不同年齡、性別、種族人群及不同檢測(cè)方法對(duì)應(yīng)的參考范圍可能存在差異[13,18]。準(zhǔn)確、穩(wěn)定、標(biāo)準(zhǔn)化的激素測(cè)定是準(zhǔn)確診斷的必要前提。應(yīng)注意采樣時(shí)間和藥物、合并癥等因素對(duì)測(cè)定結(jié)果的影響，而檢測(cè)方法中液相色譜-質(zhì)譜法(LC-MS/MS)等新型檢測(cè)方法的引入將有助于提高檢測(cè)準(zhǔn)確性[19-20]。

表2 垂體前葉功能減退的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)診斷標(biāo)準(zhǔn)

五、治療

1.垂體前葉功能減退的危害與替代治療的意義

有Meta分析結(jié)果顯示，相較于一般人群，垂體前葉功能減退與死亡率增加相關(guān)(加權(quán)標(biāo)化死亡率為1.55，95%CI1.14～2.11)[21]。該現(xiàn)象可能與垂體前葉功能減退患者代謝綜合征和頭部放療后腦血管疾病均高發(fā)有關(guān)，從而導(dǎo)致其因心腦血管疾病死亡的風(fēng)險(xiǎn)升高[22]。此外對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能減退患者，感染誘發(fā)的腎上腺皮質(zhì)危象也是導(dǎo)致死亡的重要危險(xiǎn)因素，感染事件相關(guān)的標(biāo)化死亡率(SMR)為6.32(95%CI3.36～10.80)[23]。相比未接受甲狀腺激素替代治療的患者，接受甲狀腺素替代治療患者死亡率更低(校正后風(fēng)險(xiǎn)比0.57，95%CI0.49～0.66)[24]。Meta分析結(jié)果提示，接受GH替代治療垂體前葉功能減退患者的SMR為1.15(95%CI1.05～1.24)，低于未接受GH替代治療(SMR=2.40，95%CI1.46～3.34)[25]。Lindholm等[26]研究報(bào)道，接受性激素替代治療的女性死亡風(fēng)險(xiǎn)低于未治療患者(SMR=0.94，95%CI0.35～2.49比SMR=2.09，95%CI0.94～4.65)。盡管激素替代治療能有效降低垂體前葉功能減退患者的死亡率，但死亡風(fēng)險(xiǎn)較健康人群仍偏高，這可能與外源性激素替代治療無(wú)法完全模擬內(nèi)源性激素分泌，存在替代不足或替代過量的可能性有關(guān)。

2.替代治療的原則與方法

垂體前葉功能減退替代治療的主要原則為模擬生理劑量與生理節(jié)律?？偨Y(jié)垂體各軸系功能減退的替代治療藥物及劑量和替代目標(biāo)見表3[13,27-28]。大致而言，垂體前葉功能減退的替代治療目標(biāo)為患者臨床癥狀改善，靶腺體激素處于正常范圍內(nèi)。由于各軸系激素之間存在相互作用，對(duì)多軸系受累患者行激素替代治療時(shí)，需要注意激素替代順序并進(jìn)行適當(dāng)?shù)膭┝空{(diào)整[28]。符合替代治療原則的新劑型也在研發(fā)中，如設(shè)計(jì)同時(shí)含有速效和緩釋成分的糖皮質(zhì)激素控釋片，更好地模擬皮質(zhì)醇分泌的生理節(jié)律[29]。

表3 垂體各軸系功能減退的替代治療藥物及劑量和替代目標(biāo)

3.替代治療的適宜人群

所有腎上腺皮質(zhì)功能減退和甲狀腺功能減退患者都應(yīng)補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素、甲狀腺激素。對(duì)于GH缺乏和性腺功能減退患者，應(yīng)在除外禁忌證后，予以激素替代治療。鑒于兒童腫瘤患者罹患另一腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)用GH時(shí)應(yīng)注意密切隨訪；此外在具有腫瘤家族史、老年患者中GH使用也應(yīng)謹(jǐn)慎[30]。男性患者在接受睪酮替代治療前及隨訪過程中，需評(píng)估前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)、密切監(jiān)測(cè)前列腺特異抗原水平；女性患者在進(jìn)行雌、孕激素替代治療前應(yīng)排除子宮內(nèi)膜病變、乳腺癌及血栓[13,28,31]。

綜上，多種疾病可導(dǎo)致垂體前葉功能減退，識(shí)別垂體前葉功能減退的高危人群并對(duì)其進(jìn)行篩查，有利于垂體前葉功能減退的早期診斷。診斷水平的提升則有賴于更精準(zhǔn)的激素測(cè)定方法、更簡(jiǎn)便易行的功能試驗(yàn)流程。規(guī)范的激素替代治療能夠改善垂體前葉功能低減患者的預(yù)后，有待開發(fā)藥代動(dòng)力學(xué)更符合生理節(jié)律的藥物、研發(fā)可用于評(píng)價(jià)替代充分性的生物標(biāo)志物。