萬紹恒 李中燕 焦 鑫 王家駟

1.四川省達(dá)州市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，四川達(dá)州 635000；2.四川省達(dá)州市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科，四川達(dá)州 635000

腦出血是癌癥患者常見并發(fā)癥，表明癌癥可能直接或間接導(dǎo)致腦出血發(fā)生，即癌癥相關(guān)腦出血。在我國，肺癌是影響公民生命健康的最主要惡性腫瘤之一，而腦出血也是肺癌患者常見并發(fā)癥之一。過往研究是以“癌癥患者”為研究對象，然而由于癌癥類型、生長部位、大小以及是否發(fā)生轉(zhuǎn)移等情況多種多樣，癌癥導(dǎo)致腦出血的因素可能因癌癥部位以及類型不同而不同。因此，以某一類型的癌癥為研究對象，可能有助于肺癌相關(guān)腦出血（lung cancer related cerebral hemorrhage，LCRCH）的診斷和治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年3月至2020年4月在達(dá)州市中心醫(yī)院住院治療的307 例肺癌患者的臨床資料，其中56 例LCRCH 患者為試驗(yàn)組，251 例肺癌患者為對照組。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者經(jīng)病理學(xué)檢查確診為肺癌，在住院治療期間，突然出現(xiàn)頭痛或者肢體無力、麻木、言語不清等局灶性神經(jīng)功能缺失表現(xiàn)，經(jīng)頭顱CT 或MRI 平掃及磁敏感加權(quán)成像證實(shí)顱內(nèi)有可以解釋癥狀的新發(fā)腦出血；②因新發(fā)腦出血就診住院，在治療期間首次確診為肺癌者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦出血發(fā)生后5年以上被診斷為肺癌者；②合并腦梗死等神經(jīng)疾病者；③有高血壓、高血脂、糖尿病等傳統(tǒng)腦卒中危險(xiǎn)因素者。

1.2 方法

收集肺癌的病理類型、臨床分期等肺癌相關(guān)資料；收集主要癥狀、體征等腦出血相關(guān)資料；收集血液學(xué)檢查資料；收集頭部CT、病理學(xué)檢查等資料。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

檢測患者的血小板（platelet，PLT）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）、D-二聚體、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）及血漿腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原（carbohydrate antigen，CA）125、CA153、CA199、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19 片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）等血液學(xué)指標(biāo)，性別、年齡、肺癌的病理類型。肺癌由病理學(xué)確診，腦出血由頭部CT確診。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 單因素分析

試驗(yàn)組和對照組的性別、年齡、癌癥細(xì)胞類型、PLT、PT、INR、APTT 以及血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CA125、CA199、NSE、CYFRA21-1 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組的FIB、D-二聚體以及血清腫瘤標(biāo)志物CA153比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

表1 單因素分析結(jié)果

2.2 PSM 后單因素分析

用年齡、性別、肺癌類型進(jìn)行匹配后，試驗(yàn)組和對照組的PLT、PT 以及血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CA125、CA199 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組的性別、年齡、肺癌類型、APTT、INR 以及血清腫瘤標(biāo)志物NSE、CYFRA21-1 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

表2 PSM 后單因素分析結(jié)果

2.3 多因素分析結(jié)果

將PSM 后P＜0.05 的因素納入logistic 回歸分析，PLT、CEA、CA125、CA199、PT 為連續(xù)變量，LCRCH 賦值“1”，肺癌賦值“0”。結(jié)果顯示CEA 水平升高、CA199水平升高和PT 延長是LCRCH 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）（表3）。

表3 多因素分析結(jié)果

2.4 PT 對LCRCH 的預(yù)測價(jià)值

PT 的最佳臨界值為12.7 s，靈敏度為72%，特異度為70%，約登指數(shù)為0.42，ROC 曲線下面積（area under curve，AUC）為0.82（95%CI=0.74～0.89）（圖1）。

圖1 PT 對LCRCH 診斷價(jià)值的ROC 曲線

3 討論

腦出血是癌癥患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥之一，Wei 等發(fā)現(xiàn)癌癥診斷后腦出血發(fā)生率明顯高于無癌人群，提示腫瘤可增加腦出血的危險(xiǎn)性。此外，洪亮等研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者腦出血的發(fā)生率也有所增加，這表明LCRCH 在理論上存在。為探尋LCRCH 的相關(guān)因素，本研究，以未發(fā)生腦出血的肺癌患者為對照組，以腦出血發(fā)生在前的肺癌患者為試驗(yàn)組，但有部分患者以腦出血為首發(fā)癥狀而入院，入院前并無明顯不適，在住院治療期間才首次被確診為肺癌，這部分患者也被納入試驗(yàn)組，由于高血壓、高血脂、糖尿病等因素是傳統(tǒng)血管危險(xiǎn)因素，因此排除了這部分肺癌患者。既往報(bào)道肝癌、直腸癌、前列腺癌以及肺癌患者均可能以腦出血為首發(fā)癥狀，提示臨床上遇到發(fā)病原因不明的腦出血患者，可能需要進(jìn)行針對包括肺癌在內(nèi)的癌癥進(jìn)行篩查，以免漏診。另外，有研究發(fā)現(xiàn)癌癥患者的腦出血與PLT 計(jì)數(shù)下降密切相關(guān)。本研究通過PSM 后分析發(fā)現(xiàn)LCRCH 患者PLT 計(jì)數(shù)有所降低，但多因素分析結(jié)果顯示LCRCH 患者PLT 計(jì)數(shù)并沒有下降。王珊珊等研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者存在凝血功能紊亂，PT 和APTT 比健康體檢者延長；Qin 等回顧性分析2007年1月至2017年12月在廣西某醫(yī)院住院的約1000 例患者，發(fā)現(xiàn)LCRCH 患者的PT 和APTT較肺癌未腦出血患者延長。Navi 等分析2000—2007年在某癌癥中心登記的141 例肺癌腦出血患者，發(fā)現(xiàn)55 例（39%）患者因凝血功能障礙而發(fā)生腦出血。以上研究提示肺癌患者凝血功能障礙可能與腦出血有關(guān)。但在本研究中，尤其經(jīng)過PSM 后分析發(fā)現(xiàn)LCRCH 患者PT 延長，APTT 并沒有延長。

目前尚不清楚腫瘤是通過什么方式導(dǎo)致凝血功能障礙的。有研究發(fā)現(xiàn)，血漿腫瘤標(biāo)志物（CA125、CA153、CA199、CEA 和甲胎蛋白）升高可能與LCRCH有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，血清CEA 和CA199 水平升高是LCRCH 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。Shao 等通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)血漿癌標(biāo)志物CA199 和CEA 是癌細(xì)胞分泌的黏蛋白，這種黏蛋白可以觸發(fā)血小板和中性粒細(xì)胞的相互激活，引起血液形成多發(fā)性微血栓栓塞，從而發(fā)生凝血功能紊亂，最終導(dǎo)致腦出血。然而，血漿腫瘤標(biāo)志物水平升高導(dǎo)致LCRCH 的發(fā)病機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。本研究結(jié)果顯示PT 延長是最主要的因素，提示臨床上需密切關(guān)注PT 延長的肺癌患者。為了評估PT 的診斷價(jià)值，繪制其ROC 曲線，結(jié)果顯示當(dāng)臨界值為12.7 s 時(shí)，PT 的診斷特異度可達(dá)70%，其靈敏度為72%。

綜上所述，對PT 延長的LCRCH 患者，應(yīng)及早治療，進(jìn)而改善患者的生存質(zhì)量及預(yù)后。本研究存在不足之處為僅是回顧性分析，入選患者例數(shù)偏少，所有患者均缺少腦出血前的頭顱CT 或MRI 等資料，也缺少肺癌分期等資料，尚未完全排除顱內(nèi)原發(fā)腫瘤導(dǎo)致腦出血的可能。