萬(wàn)紹恒 李中燕 焦 鑫 王家駟
1.四川省達(dá)州市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科,四川達(dá)州 635000;2.四川省達(dá)州市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科,四川達(dá)州 635000
腦出血是癌癥患者常見(jiàn)并發(fā)癥,表明癌癥可能直接或間接導(dǎo)致腦出血發(fā)生,即癌癥相關(guān)腦出血。在我國(guó),肺癌是影響公民生命健康的最主要惡性腫瘤之一,而腦出血也是肺癌患者常見(jiàn)并發(fā)癥之一。過(guò)往研究是以“癌癥患者”為研究對(duì)象,然而由于癌癥類(lèi)型、生長(zhǎng)部位、大小以及是否發(fā)生轉(zhuǎn)移等情況多種多樣,癌癥導(dǎo)致腦出血的因素可能因癌癥部位以及類(lèi)型不同而不同。因此,以某一類(lèi)型的癌癥為研究對(duì)象,可能有助于肺癌相關(guān)腦出血(lung cancer related cerebral hemorrhage,LCRCH)的診斷和治療。
回顧性分析2014年3月至2020年4月在達(dá)州市中心醫(yī)院住院治療的307 例肺癌患者的臨床資料,其中56 例LCRCH 患者為試驗(yàn)組,251 例肺癌患者為對(duì)照組。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn):①患者經(jīng)病理學(xué)檢查確診為肺癌,在住院治療期間,突然出現(xiàn)頭痛或者肢體無(wú)力、麻木、言語(yǔ)不清等局灶性神經(jīng)功能缺失表現(xiàn),經(jīng)頭顱CT 或MRI 平掃及磁敏感加權(quán)成像證實(shí)顱內(nèi)有可以解釋癥狀的新發(fā)腦出血;②因新發(fā)腦出血就診住院,在治療期間首次確診為肺癌者。排除標(biāo)準(zhǔn):①腦出血發(fā)生后5年以上被診斷為肺癌者;②合并腦梗死等神經(jīng)疾病者;③有高血壓、高血脂、糖尿病等傳統(tǒng)腦卒中危險(xiǎn)因素者。
收集肺癌的病理類(lèi)型、臨床分期等肺癌相關(guān)資料;收集主要癥狀、體征等腦出血相關(guān)資料;收集血液學(xué)檢查資料;收集頭部CT、病理學(xué)檢查等資料。
檢測(cè)患者的血小板(platelet,PLT)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time,APTT)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio,INR)、D-二聚體、纖維蛋白原(fibrinogen,F(xiàn)IB)及血漿腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、糖類(lèi)抗原(carbohydrate antigen,CA)125、CA153、CA199、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE)、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19 片段抗原21-1(cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1,CYFRA21-1)等血液學(xué)指標(biāo),性別、年齡、肺癌的病理類(lèi)型。肺癌由病理學(xué)確診,腦出血由頭部CT確診。
試驗(yàn)組和對(duì)照組的性別、年齡、癌癥細(xì)胞類(lèi)型、PLT、PT、INR、APTT 以及血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CA125、CA199、NSE、CYFRA21-1 比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組的FIB、D-二聚體以及血清腫瘤標(biāo)志物CA153比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。
表1 單因素分析結(jié)果
用年齡、性別、肺癌類(lèi)型進(jìn)行匹配后,試驗(yàn)組和對(duì)照組的PLT、PT 以及血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CA125、CA199 比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組的性別、年齡、肺癌類(lèi)型、APTT、INR 以及血清腫瘤標(biāo)志物NSE、CYFRA21-1 比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。
表2 PSM 后單因素分析結(jié)果
將PSM 后P<0.05 的因素納入logistic 回歸分析,PLT、CEA、CA125、CA199、PT 為連續(xù)變量,LCRCH 賦值“1”,肺癌賦值“0”。結(jié)果顯示CEA 水平升高、CA199水平升高和PT 延長(zhǎng)是LCRCH 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)(表3)。
表3 多因素分析結(jié)果
PT 的最佳臨界值為12.7 s,靈敏度為72%,特異度為70%,約登指數(shù)為0.42,ROC 曲線(xiàn)下面積(area under curve,AUC)為0.82(95%CI=0.74~0.89)(圖1)。
圖1 PT 對(duì)LCRCH 診斷價(jià)值的ROC 曲線(xiàn)
腦出血是癌癥患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥之一,Wei 等發(fā)現(xiàn)癌癥診斷后腦出血發(fā)生率明顯高于無(wú)癌人群,提示腫瘤可增加腦出血的危險(xiǎn)性。此外,洪亮等研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者腦出血的發(fā)生率也有所增加,這表明LCRCH 在理論上存在。為探尋LCRCH 的相關(guān)因素,本研究,以未發(fā)生腦出血的肺癌患者為對(duì)照組,以腦出血發(fā)生在前的肺癌患者為試驗(yàn)組,但有部分患者以腦出血為首發(fā)癥狀而入院,入院前并無(wú)明顯不適,在住院治療期間才首次被確診為肺癌,這部分患者也被納入試驗(yàn)組,由于高血壓、高血脂、糖尿病等因素是傳統(tǒng)血管危險(xiǎn)因素,因此排除了這部分肺癌患者。既往報(bào)道肝癌、直腸癌、前列腺癌以及肺癌患者均可能以腦出血為首發(fā)癥狀,提示臨床上遇到發(fā)病原因不明的腦出血患者,可能需要進(jìn)行針對(duì)包括肺癌在內(nèi)的癌癥進(jìn)行篩查,以免漏診。另外,有研究發(fā)現(xiàn)癌癥患者的腦出血與PLT 計(jì)數(shù)下降密切相關(guān)。本研究通過(guò)PSM 后分析發(fā)現(xiàn)LCRCH 患者PLT 計(jì)數(shù)有所降低,但多因素分析結(jié)果顯示LCRCH 患者PLT 計(jì)數(shù)并沒(méi)有下降。王珊珊等研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者存在凝血功能紊亂,PT 和APTT 比健康體檢者延長(zhǎng);Qin 等回顧性分析2007年1月至2017年12月在廣西某醫(yī)院住院的約1000 例患者,發(fā)現(xiàn)LCRCH 患者的PT 和APTT較肺癌未腦出血患者延長(zhǎng)。Navi 等分析2000—2007年在某癌癥中心登記的141 例肺癌腦出血患者,發(fā)現(xiàn)55 例(39%)患者因凝血功能障礙而發(fā)生腦出血。以上研究提示肺癌患者凝血功能障礙可能與腦出血有關(guān)。但在本研究中,尤其經(jīng)過(guò)PSM 后分析發(fā)現(xiàn)LCRCH 患者PT 延長(zhǎng),APTT 并沒(méi)有延長(zhǎng)。
目前尚不清楚腫瘤是通過(guò)什么方式導(dǎo)致凝血功能障礙的。有研究發(fā)現(xiàn),血漿腫瘤標(biāo)志物(CA125、CA153、CA199、CEA 和甲胎蛋白)升高可能與LCRCH有關(guān)。本研究結(jié)果顯示,血清CEA 和CA199 水平升高是LCRCH 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。Shao 等通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)血漿癌標(biāo)志物CA199 和CEA 是癌細(xì)胞分泌的黏蛋白,這種黏蛋白可以觸發(fā)血小板和中性粒細(xì)胞的相互激活,引起血液形成多發(fā)性微血栓栓塞,從而發(fā)生凝血功能紊亂,最終導(dǎo)致腦出血。然而,血漿腫瘤標(biāo)志物水平升高導(dǎo)致LCRCH 的發(fā)病機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。本研究結(jié)果顯示PT 延長(zhǎng)是最主要的因素,提示臨床上需密切關(guān)注PT 延長(zhǎng)的肺癌患者。為了評(píng)估PT 的診斷價(jià)值,繪制其ROC 曲線(xiàn),結(jié)果顯示當(dāng)臨界值為12.7 s 時(shí),PT 的診斷特異度可達(dá)70%,其靈敏度為72%。
綜上所述,對(duì)PT 延長(zhǎng)的LCRCH 患者,應(yīng)及早治療,進(jìn)而改善患者的生存質(zhì)量及預(yù)后。本研究存在不足之處為僅是回顧性分析,入選患者例數(shù)偏少,所有患者均缺少腦出血前的頭顱CT 或MRI 等資料,也缺少肺癌分期等資料,尚未完全排除顱內(nèi)原發(fā)腫瘤導(dǎo)致腦出血的可能。