巢 玲 謝 璟 徐 燁 邱小連

1.江西省宜春市人民醫(yī)院檢驗科，江西宜春 336000；2.宜春市職業(yè)技術(shù)學院，江西宜春 336028；3.江西省宜春市人民醫(yī)院血液科，江西宜春 336000

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是血液系統(tǒng)中一種惡性漿細胞疾病，其骨髓中的漿細胞無限克隆增生，可導致造血功能異常，臨床表現(xiàn)為貧血、溶骨性病變、高鈣血癥等。有數(shù)據(jù)顯示2018年全球約有16 萬例新發(fā)MM 患者，而我國MM 的新發(fā)患者約有2 萬例，死于MM 的患者約1.5 萬人，發(fā)病率在癌癥發(fā)病排名第22 位，近年來發(fā)病率有上升趨勢，對人類的健康造成嚴重威脅。目前，來那度胺、環(huán)磷酰胺、地塞米松三藥聯(lián)合方案（RCD 方案）是臨床上常用的治療方案，對復發(fā)難治MM 治療有效率達30%，中位無進展生存期達2年。通過對MM 進行精細的危險度分層和個體化治療，有利于提高療效、減輕副作用，提高患者的預后。越來越多的證據(jù)表明宿主炎癥反應(yīng)在癌癥的發(fā)展和進展中起著重要作用。慢性炎癥是癌癥的標志之一，并有助于癌癥的發(fā)展。中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyteratio，NLR）及血小板/淋巴細胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）是全身炎癥的簡單指標，可以提供多種癌癥類型的預后信息。然而，這些指標在MM 中的臨床意義在很大程度上是未知的。本研究探討NLR 與PLR 在初治MM 患者中的無進展生存的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月至2018年6月在宜春市人民醫(yī)院血液內(nèi)科住院的初診MM 患者70 例。其中男42例，女28 例；年齡40～85 歲，平均（62.45±10.37）歲；國際分期系統(tǒng)（international staging system，ISS）臨床分期：Ⅰ期25 例，Ⅱ期18 例，Ⅲ期27 例。納入標準：①符合《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2015年修訂）》中MM 的診斷標準；②年齡≥40 歲，均為初治患者；③接受RCD 方案治療者。排除標準：①對RCD 方案藥物過敏或有禁忌證者；②有嚴重肝腎功能障礙者；③精神異?；虿荒芘浜想S訪者。本研究經(jīng)宜春市人民醫(yī)院倫理委員會批準（2020-醫(yī)學倫理-52），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

所有患者接受均6 個周期的RCD 方案治療，劑量如下：口服來那度胺膠囊（瑞復美，瑞士Celgene International Sarl 公司，產(chǎn)品批號1011418）25 mg/d，連續(xù)口服3 周；復方環(huán)磷酰胺片（天津金世制藥有限公司，產(chǎn)品批號B14202154494）50 mg/d，連續(xù)口服3 周；每周靜脈滴注地塞米松磷酸鈉注射液（國藥集團容生制藥有限公司，批準文號11030022）40 mg，連續(xù)3 周。每4 周為1 個周期，根據(jù)具體情況調(diào)整治療方案或劑量。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 患者基線資料收集 收集初診MM 患者的年齡、性別、Ca、β微球蛋白（β-microglobulin，β-MG）、白蛋白（albumin，Alb）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、肌酐（creatinine，Cr）、血小板（bloodplatelet，PLT）、淋巴細胞數(shù)、單核細胞數(shù)和中性粒細胞數(shù)等資料，所有實驗室指標資料均可從患者的入院常規(guī)實驗室檢查中獲取。

1.3.2 療效評定 療效分為完全緩解（complete response，CR）、非常好的部分緩解（very good partial response，VGPR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）、疾病進展（progressive disease，PD）。根據(jù)療效分為≥VGPR 組（CR+VGPR）和＜VGPR 組（PR+SD+PD），比較兩組的NLR、PLR 差異。

1.3.3 NLR、PLR 的預測價值 繪制ROC 曲線分析血清NLR、PLR 的預測價值，計算AUC、靈敏度、特異度、約登指數(shù)等診斷效能。

1.3.4 隨訪 治療6 個周期后對患者進行隨訪，每3個月門診復查一次，若病情變化可隨時復診，隨訪截至2021年6月30日，觀察患者的3年無進展生存率（progression-free survival，PFS），即完全緩解的患者在3年內(nèi)不復發(fā)和部分緩解或疾病未惡化的患者在3年內(nèi)疾病不進展，也就是說疾病不繼續(xù)惡化的概率。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 不同療效患者血清NLR、PLR 值的比較

MM 患者接受RCD 治療后，根據(jù)療效分為≥VGPR 組41 例，＜VGPR 組29 例。其中≥VGPR 組 的NLR、PLR 均低于＜VGPR 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 不同療效患者血清NLR、PLR 值的比較（±s）

2.2 血清NLR、PLR 值對療效的預測價值

ROC 曲線分析顯示，NLR 對治療后療效預測的AUC 為0.802，靈敏度為70.5%，特異度為82.7%；PLR的AUC 為0.794，靈敏度為66.7%，特異度為84.6%；NLR+PLR 的AUC 為0.843，靈敏度為61.5%，特異度為94.2%，聯(lián)合檢測的AUC、靈敏度、特異度最高（表2、圖1）。

圖1 血清NLR、PLR 值及聯(lián)合檢測對MM 患者治療后療效的預測價值

表2 血清NLR、PLR 值對療效的預測價值

2.3 MM 患者PFS 相關(guān)因素的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，患者的β-MG、NLR、PLR與治療后3年P(guān)FS 有關(guān)（P＜0.05），患者的性別、年齡、Hb、Alb、Ca、Cr 均與治療后3年P(guān)FS 無關(guān)（P＞0.05）。NLR＜2.55 組MM 患者的PFS 優(yōu)于NLR≥2.55 組，PLR＜143.88 組患者的PFS 優(yōu)于PLR≥143.88 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表3、圖2～3）。

圖2 高NLR 與低NLR 患者的3年P(guān)FS 曲線

表3 MM 患者PFS 相關(guān)因素的單因素分析

2.4 MM 患者PFS 的多因素Cox 回歸分析

對單因素中與治療后3年P(guān)FS 相關(guān)的因素賦值[β-MG（＜5.5=0；≥5.5=1）；NLR（＜2.55=0；≥2.55=1）；PLR（＜143.88=0；≥143.88=1）]，進行Cox 回歸模型分析，NLR＜2.55、PLR＜143.88 均是MM 患者治療后3年內(nèi)PFS 的保護因素（P＜0.05）（表4）。

圖3 高PLR 與低PLR 患者的3年P(guān)FS 曲線

表4 MM 患者PFS 的多因素Cox 回歸分析

3 討論

MM 是常見的血液內(nèi)科疾病，主要特征為骨髓漿細胞異常增生伴有單克隆免疫球蛋白或輕鏈（M 蛋白）過度生成，導致造血功能障礙等一系列癥狀。目前病因不明。其發(fā)病率約（2～3）/10 萬，男女比例為1.6∶1，年齡＞40 歲的患者居多。目前發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢，嚴重威脅人們的健康安全。MM 的治療仍處于明顯變化的狀態(tài)，在過去的幾十年里，新藥的批準大大延長了無病生存期和總生存期；然而，盡管對初級治療有很高的反應(yīng)率，但幾乎所有接受治療的患者都會出現(xiàn)疾病復發(fā)或病情的進展。因此，尋找一種指標能預測MM 患者的預后非常有必要。有研究發(fā)現(xiàn)升高的炎癥標志物與各種類型癌癥的不良結(jié)果有關(guān)。然而，在MM 中的臨床意義很少被探討。本研究探討了NLR、PLR 與RCD 方案初始治療的MM 患者預后相關(guān)性。

炎癥是癌癥的標志之一，腫瘤相關(guān)的炎癥反應(yīng)通過誘導腫瘤細胞生長、血管生成和基因組不穩(wěn)定性在增強腫瘤發(fā)生中起著關(guān)鍵作用。宿主對惡性腫瘤的反應(yīng)包括腫瘤微環(huán)境的變化以及全身性改變，全身性炎癥與外周血白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞的改變有關(guān)，可通過NLR 反映。最近，新出現(xiàn)的證據(jù)強烈支持血小板也是炎癥反應(yīng)的一部分，并且血小板增多癥在實體瘤患者中很常見，PLR 已被引入作為另一個可測量的參數(shù)來確定炎癥。這些新興的生物標志物已經(jīng)揭示了對多種實體瘤預后有影響，但對于MM相關(guān)炎癥的臨床意義在很大程度上是未知的。本研究結(jié)果中，≥VGPR 組的NLR、PLR 低于＜VGPR 組（P＜0.05），ROC 曲線分析，NLR 的曲線下面積為0.802，截斷值為2.55 時，靈敏度為70.5%，特異度為82.7%；PLR 的曲線下面積為0.794，截斷值為143.88 時，靈敏度為66.7%，特異度為84.6%；聯(lián)合檢測的AUC、靈敏度、特異度最高。提示NLR、PLR 對MM 患者均具有良好的療效預測價值，兩者聯(lián)合預測價值更高。PLR 被引入作為確定炎癥的潛在標志物，并且較高PLR 與多種類型癌癥的不良預后相關(guān)。通過對血漿升高的可溶性P-選擇素進行測量，可反映出MM 患者血小板活化增加，并且對治療誘導的血栓形成高度敏感。重要的是，活化的血小板會分泌許多MM 細胞生長所需的細胞因子，包括白細胞介素-6、血管內(nèi)皮生長因子、基質(zhì)細胞衍生因子-1α 和胰島素樣生長因子-1，表明血小板可能會影響MM 的微環(huán)境，然而隨著骨髓中惡性細胞的擴張，MM 患者常出現(xiàn)血小板減少癥。因此，PLR 不僅是炎癥標志物，也是MM 腫瘤負荷和侵襲性的標志物。此外，本研究結(jié)果顯示低NLR、PLR 患者的3年P(guān)FS 優(yōu)于高NLR、PLR 患者，Cox 回歸模型分析，NLR＜2.55、PLR＜143.88 均是MM 患者治療后3年內(nèi)PFS 的保護因素（P＜0.05），提示NLR、PLR 有獨立的預后預測價值，可成為MM 預后和風險分層的有價值的生物標志物。

綜上所述，MM 患者的NLR、PLR 與療效相關(guān)，較高的NLR、PLR 預示著MM 患者較短的無進展生存時間。NLR、PLR 可更好地評估初診MM 患者的預后，對患者的臨床治療及療效具有重要的指導意義。