尹金祥，楊中民，王小林，田金朝

1榆林市第二醫(yī)院普外科，陜西 榆林 719000

2丹鳳縣醫(yī)院外科，陜西 商洛 726200

結(jié)直腸癌是發(fā)生于結(jié)腸或直腸的腫瘤，好發(fā)于40 歲以上的中老年人群，且男性發(fā)病率高于女性，其發(fā)病原因可能與吸煙、酗酒等密切相關(guān)。研究顯示，結(jié)直腸癌的發(fā)病率、病死率均呈逐年上升趨勢(shì)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1-2]。目前，臨床治療結(jié)直腸癌的手段較多，包括藥物治療、手術(shù)、化療及放療等，但治療方案的選擇需遵循個(gè)體化治療原則，以最大限度地根治腫瘤、提高治療效果。臨床研究發(fā)現(xiàn)，回輸或接種腫瘤相關(guān)抗原、抗原多肽體外沖擊致敏樹(shù)突狀細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒性T 細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）的抗腫瘤免疫反應(yīng)具有誘導(dǎo)作用，可在一定程度上發(fā)揮抗腫瘤治療作用[3-5]。貝伐珠單抗作為靶向抗腫瘤藥物，對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)有一定的抑制作用，可抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。本研究比較靶向治療與免疫治療在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年4 月至2021 年4 月榆林市第二醫(yī)院收治的結(jié)直腸癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2017 年版）》[6]中結(jié)直腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；②生存期≥6 個(gè)月；③臨床資料、隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心腦血管、肝、腎、血液系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病；②因炎癥引起腹部嚴(yán)重粘連；③對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入90例結(jié)直腸癌患者，依據(jù)治療方案的不同分為靶向治療組（n=42）和免疫治療組（n=48），靶向治療組患者給予貝伐珠單抗治療，免疫治療組患者給予樹(shù)突狀細(xì)胞免疫治療。靶向治療組中，男21 例，女21 例；年齡43～76 歲，平均（54.67±5.39）歲；臨床分期：Ⅲ期26 例，Ⅳ期16 例。免疫治療組中，男23例，女25 例；年齡41～73 歲，平均（54.62±5.48）歲；臨床分期：Ⅲ期28 例，Ⅳ期20 例。兩組患者性別、年齡、臨床分期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

靶向治療組患者給予貝伐珠單抗治療，貝伐珠單抗7.5 mg/kg 靜脈滴注，持續(xù)治療1 個(gè)月。免疫治療組患者給予樹(shù)突狀細(xì)胞免疫治療，抽取50 ml外周靜脈血，依據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范將特定的樹(shù)突狀細(xì)胞分離培養(yǎng)，使用KABI 系統(tǒng)獲得單核細(xì)胞，并對(duì)去除白細(xì)胞的單細(xì)胞進(jìn)行濃縮分離和培養(yǎng)，在細(xì)菌、真菌和內(nèi)毒素檢測(cè)合格后備用，將提前配置好的樹(shù)突狀細(xì)胞懸液（40 μg/0.1 ml）置入2 ml生理鹽水混勻后，分2次分別皮下注射于左、右腹股溝淋巴結(jié)區(qū)，注射完畢后續(xù)留觀30 min，無(wú)異?？呻x開(kāi)，首次治療為每周1次，后續(xù)治療每2周1 次。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估兩組患者的臨床療效，包括完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展，總有效率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%[7]。②治療前后，分別抽取兩組患者清晨空腹靜脈血5 ml，3000 r/min離心10 min，離心半徑15 cm，提取血清，-80 ℃冰箱保存?zhèn)溆?。采用酶?lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平，包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類(lèi)抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、糖類(lèi)抗原72-4（carbohydrate antigen 72-4，CA72-4）。③治療前后，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)兩組患者免疫功能指標(biāo)，包括CD3+、CD4+、CD8+、自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞。④治療前后，采用蛋白印跡法（Western blot）檢測(cè)樹(shù)突狀標(biāo)志物的相對(duì)表達(dá)量，包括CD1a、CD83，實(shí)驗(yàn)步驟嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。⑤治療前后，采用歐洲癌癥研究與治療組織生命質(zhì)量測(cè)定量表（European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life questionnaire core-30，EORTC QLQ-C30）評(píng)估兩組患者的生活質(zhì)量，包括軀體功能、情感功能、社交功能、認(rèn)知功能及角色功能5 個(gè)維度，每個(gè)維度總分100 分，評(píng)分與生活質(zhì)量呈正比。⑥比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括口腔潰瘍、骨髓抑制、粒細(xì)胞減少、手足綜合征、肝功能減退、其他。⑦治療后，由高資歷醫(yī)師對(duì)患者進(jìn)行隨訪，以書(shū)面記錄的形式對(duì)兩組患者進(jìn)行為期6 個(gè)月的隨訪，隨訪時(shí)間截至2021 年12 月，記錄兩組患者的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用Kolmogorov-Smirnov 法進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

靶向治療組患者的治療總有效率為73.81%（31/42），高于免疫治療組患者的56.25%（27/48），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.079，P=0.024）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者CEA、CA19-9、CA72-4 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。治療后，兩組患者CEA、CA19-9、CA72-4水平均明顯低于本組治療前，且靶向治療組患者CEA、CA19-9、CA72-4水平均明顯低于免疫治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.01）。（表2）

表2 治療前后兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.3 免疫功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者CD3+、CD4+、CD8+、NK 細(xì)胞水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。治療后，兩組患者CD3+、CD4+、CD8+、NK 水平均明顯高于本組治療前，且靶向治療組患者CD3+、CD4+、CD8+、NK 水平均明顯高于免疫治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.01）。（表3）

表3 治療前后兩組患者免疫功能指標(biāo)的比較

2.4 樹(shù)突狀標(biāo)志物相對(duì)表達(dá)量的比較

治療前，兩組患者CD1a、CD83 相對(duì)表達(dá)量比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。治療后，兩組患者CD1a 相對(duì)表達(dá)量均明顯高于本組治療前，CD83 相對(duì)表達(dá)量均明顯低于本組治療前，但靶向治療組患者CD1a 相對(duì)表達(dá)量明顯低于免疫治療組，CD83 相對(duì)表達(dá)量明顯高于免疫治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.01）。（表4）

表4 治療前后兩組患者樹(shù)突狀標(biāo)志物相對(duì)表達(dá)量的比較

2.5 生活質(zhì)量的比較

治療前，兩組患者EORTC QLQ-C30 量表各維度評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。治療后，兩組患者EORTC QLQ-C30 量表各維度評(píng)分均高于本組治療前，靶向治療組患者EORTC QLQC30 量表各維度評(píng)分均高于免疫治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表5）

表5 治療前后兩組患者EORTC QLQ-C30量表評(píng)分的比較

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

靶向治療組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為4.76%（2/42），低于免疫治療組患者的18.75%（9/48），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.085，P=0.043）。（表6）

表6 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

2.7 預(yù)后情況的比較

隨訪6 個(gè)月，靶向治療組患者的復(fù)發(fā)率為7.14%（3/42），低于免疫治療組患者的25.00%（12/48），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.143，P=0.023）；靶向治療組患者的轉(zhuǎn)移率為4.76%（2/42），低于免疫治療組患者的20.83%（10/48），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.007，P=0.025）。

3 討論

結(jié)直腸癌屬于臨床常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，早期多無(wú)典型癥狀，不易被察覺(jué)，病情進(jìn)展較慢，出現(xiàn)明顯癥狀時(shí)已處于中晚期，目前臨床對(duì)此病的具體病因尚未達(dá)成一致，認(rèn)為可能與遺傳、環(huán)境、寄生蟲(chóng)、飲食習(xí)慣、生活方式和消化系統(tǒng)疾病等相關(guān)，隨疾病進(jìn)展可能出現(xiàn)腹瀉、便秘、血便、黏液便等非特異性表現(xiàn)[8-10]。

目前，結(jié)直腸癌患者多給予手術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療治療，但長(zhǎng)期化療易引起強(qiáng)烈的不良反應(yīng)，部分患者由于耐受性較差而導(dǎo)致過(guò)度治療，促進(jìn)疾病進(jìn)展[11]。細(xì)胞免疫治療是在免疫學(xué)的基礎(chǔ)上發(fā)展、成熟的，其通過(guò)增強(qiáng)自身免疫細(xì)胞的活性，增強(qiáng)人體免疫細(xì)胞的功能，達(dá)到抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞的目的[12-13]。貝伐珠單抗是常用的靶向治療藥物，可與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子結(jié)合，減弱與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面受體的結(jié)合，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂[14-15]。本研究顯示靶向治療可明顯提高結(jié)直腸癌的治療效果，這可能是因?yàn)樨惙ブ閱慰箍梢源龠M(jìn)血管腫瘤細(xì)胞恢復(fù)正常，降低血管腫瘤細(xì)胞的血管通透性與組織間的壓力，更利于藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，從而提高藥物濃度，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，增強(qiáng)療效。

研究顯示，CEA、CA19-9、CA72-4 是臨床常見(jiàn)的腫瘤標(biāo)志物，其在惡性腫瘤患者體內(nèi)表達(dá)水平與病情進(jìn)展密切相關(guān)[16]。CEA 廣泛存在于內(nèi)胚葉起源的消化系統(tǒng)腫瘤中，首先提取于結(jié)腸腺癌組織，可作為結(jié)直腸癌的特異性腫瘤標(biāo)志物；CA19-9作為消化系統(tǒng)腫瘤相關(guān)抗原，其表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為呈正相關(guān)；CA72-4 是一種黏液蛋白類(lèi)CEA，具有光譜性；上述指標(biāo)在結(jié)直腸癌患者血清中表達(dá)水平明顯高于健康體檢者[17-18]。本研究結(jié)果顯示，靶向治療有助于降低結(jié)直腸癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，其原因可能為靶向治療能更有效地抑制腫瘤細(xì)胞增殖，而免疫治療雖然可以有效控制腫瘤進(jìn)展，但還需與其他治療手段相結(jié)合才能達(dá)到提高治療效果的目的。研究顯示，惡性腫瘤細(xì)胞會(huì)對(duì)患者自身的免疫功能造成損傷，且患者對(duì)腫瘤細(xì)胞的抵抗作用受多種因素影響，使腫瘤復(fù)發(fā)的主要途徑為血行轉(zhuǎn)移[19-20]。貝伐珠單抗靶向治療能夠較好地抑制腫瘤細(xì)胞的血行轉(zhuǎn)移，抑制腫瘤新生血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用，有助于提高患者的生活質(zhì)量[21-23]。本研究結(jié)果顯示，貝伐珠單抗治療結(jié)直腸癌的效果較好，可降低不良反應(yīng)發(fā)生率、復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率，對(duì)改善患者的預(yù)后有積極作用，降低血管可逆性再生的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但本研究納入的樣本量較小、研究對(duì)象單一、病例來(lái)源受地域限制，故在今后研究中需增加樣本量、納入多中心研究對(duì)象并擴(kuò)大病例來(lái)源，以證實(shí)本研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。

綜上所述，靶向治療可明顯提高結(jié)直腸癌的臨床療效，改善免疫功能和生活質(zhì)量，降低腫瘤標(biāo)志物水平和不良反應(yīng)發(fā)生率。