趙靜，尹清澄，孫培卓，姚金曉

南陽市第二人民醫(yī)院兒科，河南 南陽 473000

白血病是兒童常見惡性腫瘤，急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）是其中最常見的疾病類型，患兒常表現(xiàn)為貧血、發(fā)熱、感染、出血等，其病情進(jìn)展迅速，因其惡性程度高受到臨床廣泛關(guān)注[1-2]。聯(lián)合化療是ALL常見的治療方案，其臨床療效較好，治愈率較高，但化療會(huì)引起一定的應(yīng)激性反應(yīng)和不良反應(yīng)，影響患兒的預(yù)后[3]。北京兒童醫(yī)院（Beijing Children’s Hospital，BCH）-2003 方案和中國(guó)兒童白血病協(xié)作組（Chinese Children’s Leukemia Group，CCLG）-2008 方案是ALL 常見的兩種化療方案[4]。本研究旨在探討B(tài)CH-2003、CCLG-2008方案在ALL患兒中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年2月至2017年1月南陽市第二人民醫(yī)院收治的ALL患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議（第三次修訂草案）》[5]中關(guān)于ALL的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②病情穩(wěn)定，暫時(shí)無生命危險(xiǎn)；③無其他惡性腫瘤；④年齡2～11 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他血液系統(tǒng)疾??；②合并免疫系統(tǒng)缺陷；③臨床資料不完整。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入98 例ALL 患兒，依據(jù)化療方案的不同分為BCH-2003 組（n=49）和CCLG-2008 組（n=49）。BCH-2003 組中，男29 例，女20 例；年齡3～10 歲，平均（4.82±1.09）歲；病程2～13 個(gè)月，平均（5.62±1.19）個(gè)月；免疫表型：B細(xì)胞免疫表型21 例，T 細(xì)胞免疫表型28 例；體重指數(shù)（body mass index，BMI）為（16.62±2.19）kg/m2。CCLG-2008組中，男28例，女21例；年齡2～9歲，平均（4.43±1.12）歲；病程2～12個(gè)月，平均（5.52±1.23）個(gè)月；免疫表型：B細(xì)胞免疫表型20例，T細(xì)胞免疫表型29例；BMI為（16.58±2.21）kg/m2。兩組患兒性別、年齡、BMI、病程、免疫表型比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，所有患兒家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

BCH-2003 組患兒給予BCH-2003 方案化療：第1～28 天，潑尼松60 mg/m2口服；長(zhǎng)春新堿2.0 mg/m2靜脈注射，每周1 次；柔紅霉素1.0 mg/kg靜脈注射，每周3 次，間隔1 周后重復(fù)給藥；左旋門冬酰胺酶70 kU/kg 靜脈滴注，隔天1 次。CCLG-2008 組患兒給予CCLG-2008 方案化療：第1～7 天，潑尼松60 mg/m2靜脈注射，然后第8～28 天，改用地塞米松6 mg/m2口服；其他藥物用法用量同BCH-2003 組。兩組均治療28 天。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①依據(jù)《兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議（第三次修訂草案）》[5]評(píng)估兩組患兒的臨床療效：完全緩解，患兒自覺無不適癥狀，白細(xì)胞、血小板及血紅蛋白水平正常，查體無明顯陽性體征，臨床癥狀及痛感消失；部分緩解，患兒偶有消化系統(tǒng)出血、感染發(fā)生，但發(fā)生率明顯降低，患兒哭鬧次數(shù)明顯減少，但查體無明顯陽性體征，無自覺痛感；未緩解，患兒整天哭鬧不止，查體顯示多處淋巴結(jié)腫大、壓痛明顯，血小板及血紅蛋白水平均低于正常參考值，白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯增高，臨床癥狀明顯?？傆行?（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②治療前后，分別抽取兩組患兒清晨空腹肘靜脈血5 ml，4000 r/min 離心10 min，離心半徑8 cm，分離血清，置于-40 ℃冰箱中保存?zhèn)溆谩２捎秒p抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)兩組患兒血清相關(guān)指標(biāo)，包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受 體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）。③比較兩組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、血小板減少、白細(xì)胞減少、消化系統(tǒng)癥狀、血紅蛋白降低。④出院后，對(duì)所有患兒進(jìn)行為期5年的隨訪，建立患兒病歷檔案，主要采用電話、微信、上門的方式進(jìn)行隨訪，3個(gè)月隨訪1次，以全面了解患兒的健康狀況，并記錄兩組患兒的復(fù)發(fā)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

治療后，BCH-2003 組患兒的治療總有效率為89.80%（44/49），高于CCLG-2008 組患兒的73.47%（36/49），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.356，P=0.037）。（表1）

表1 兩組患兒的臨床療效[n（%）]*

2.2 血清相關(guān)指標(biāo)的比較

治療前，兩組患兒VEGF、VEFGR、bFGF 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。治療后，兩組患兒VEGF、VEFGR、bFGF 水平均低于本組治療前，且CCLG-2008 組患兒VEGF、VEFGR、bFGF 水平均低于BCH-2003 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患兒血清相關(guān)指標(biāo)的比較

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

CCLG-2008 組患兒神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、消化系統(tǒng)癥狀發(fā)生率均低于BCH-2003 組患兒，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）；兩組患兒血小板減少、白細(xì)胞減少、血紅蛋白降低發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。（表3）

表3 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

2.4 復(fù)發(fā)情況的比較

隨訪5 年，CCLG-2008 組患兒的復(fù)發(fā)率為8.16%（4/49），明顯低于BCH-2003 組患兒的40.82%（20/49），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=14.126，P﹤0.01）。

3 討論

白血病是造血系統(tǒng)惡性增生引發(fā)的惡性血液疾病，兒童是白血病的高發(fā)群體，有研究顯示，兒童染色體易發(fā)生畸變，引起原癌基因激活，出現(xiàn)編碼融合蛋白的新型融合基因，導(dǎo)致出現(xiàn)白血病出現(xiàn)不同分型，增加了治療難度[6-7]。其中ALL 是兒童白血病的最常見病理類型，占70%～85%，發(fā)病率遠(yuǎn)高于成年人，ALL 的發(fā)病與B 淋巴細(xì)胞或T 淋巴細(xì)胞在骨髓內(nèi)異常增生及浸潤(rùn)有關(guān)，多與遺傳、環(huán)境等危險(xiǎn)因素有關(guān)[8-10]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)及分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，兒童ALL 受到臨床的重點(diǎn)關(guān)注。

BCH-2003 化療方案主要以潑尼松為主，CCLG-2008 化療方案主要以潑尼松及地塞米松為主，潑尼松及地塞米松均是糖皮質(zhì)激素藥，可誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡，有研究表明，患兒對(duì)糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)會(huì)影響預(yù)后[11-12]。糖皮質(zhì)激素進(jìn)入淋巴細(xì)胞可與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)核受體結(jié)合，刺激核受體活化，導(dǎo)致目的基因轉(zhuǎn)錄發(fā)生相應(yīng)的激活作用或抑制作用等，從而抑制細(xì)胞周期，引起淋巴細(xì)胞凋亡[13-14]。ALL 患兒對(duì)糖皮質(zhì)激素的敏感性具有個(gè)體差異，本研究中BCH-2003 和CCLG-2008 化療方案的具體實(shí)施方法不同，對(duì)ALL 患兒的療效、不良反應(yīng)的影響也存在明顯差異[15]。地塞米松具有抗炎、抗毒、抗過敏、抗風(fēng)濕等藥理學(xué)作用，能夠通過減少T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞數(shù)量，抑制免疫球蛋白與細(xì)胞表面受體的結(jié)合，從而抑制T 淋巴細(xì)胞向淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化，減輕細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)；且半衰期更長(zhǎng)，血腦屏障的穿透性也較好[16-17]。潑尼松作為糖皮質(zhì)激素類藥物，是地塞米松的衍生物之一，能夠通過降低毛細(xì)血管通透性，抑制炎性介質(zhì)流出，發(fā)揮抗炎作用；同時(shí)，潑尼松還能夠抑制結(jié)締組織增生，及其他毒性物質(zhì)分泌，但若長(zhǎng)期服用易出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，且停藥后有可能導(dǎo)致復(fù)發(fā)率增加[18-19]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后，BCH-2003 組患兒的治療總有效率為89.80%，高于CCLG-2008組患兒的73.47%；兩組患兒VEGF、VEFGR、bFGF水平均低于本組治療前，且CCLG-2008組患兒VEGF、VEFGR、bFGF 水平均低于BCH-2003 組；CCLG-2008 組患兒神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、消化系統(tǒng)癥狀發(fā)生率均低于BCH-2003組；表明相較于CCLG-2008方案，BCH-2003方案治療ALL患兒的近期療效更好，但不良反應(yīng)發(fā)生率高于CCLG-2008 方案，與張愛明[20]的研究結(jié)果一致。在ALL 患兒的整個(gè)治療過程中，需要進(jìn)行科學(xué)、有效的護(hù)理干預(yù)，如保證患兒的居住環(huán)境干凈無菌、飲食安全營(yíng)養(yǎng)等，且針對(duì)患兒出現(xiàn)的不良反應(yīng)需及時(shí)采取治療措施。這可能與潑尼松和地塞米松的使用劑量及搭配方式有關(guān)，BCH-2003化療方案主要使用潑尼松（劑量約60 mg/m2）治療，CCLG-2008 方案使用潑尼松及地塞米松（劑量約6 mg/m2），二者的使用劑量差距10倍，兩組患兒治療后的負(fù)荷差別也較大[21]；且CCLG-2008 方案中的分層方法是依據(jù)血小板計(jì)數(shù)（小于50×109/L），該分層效果較為寬闊，對(duì)人體血液系統(tǒng)所造成的“沖擊”較小，因此，CCLG-2008方案引起的不良反應(yīng)較少[22]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨訪5 年，CCLG-2008 組患兒的復(fù)發(fā)率為8.16%，明顯低于BCH-2003 組患兒的40.82%；表明對(duì)ALL 患兒復(fù)發(fā)率的影響，CCLG-2008 方案優(yōu)于BCH-2003 方案，與王凱玲等[23]的研究結(jié)果一致，根據(jù)預(yù)后情況，建議ALL 患兒使用CCLG-2008 方案治療。

綜上所述，相較于CCLG-2008 方案，BCH-2003方案治療ALL 患兒的近期療效更好，但CCLG-2008 方案的不良反應(yīng)發(fā)生率及復(fù)發(fā)率更低。