鐘美玲，楊劍桐，王亞男，曾四元

南昌大學(xué)附屬婦幼保健院腫瘤科，江西 南昌 330006

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)最常見的婦科惡性腫瘤[1]，準(zhǔn)確分期是評估預(yù)后及指導(dǎo)治療的基礎(chǔ)。國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期是至今應(yīng)用最廣泛的宮頸癌分期系統(tǒng)，其簡便易行，實用性強，但主要依靠婦科檢查，主觀性較強。2018 年修訂的FIGO宮頸癌分期指南首次將臨床系統(tǒng)轉(zhuǎn)變?yōu)榕R床+病理+影像系統(tǒng)的集合體，并首次將淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移納入分期且作為一個獨立期別：ⅢC 期，其中盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為ⅢC1 期，腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為ⅢC2期[2]。近期有研究表明，ⅢC 期患者的預(yù)后與分期越高預(yù)后越差這一基本原則有所偏離，且未考慮局部腫瘤大小、宮旁及陰道浸潤情況、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)大小、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)個數(shù)等因素對ⅢC1 期患者腫瘤結(jié)局的影響，使得ⅢC1 期患者的預(yù)后存在較大的異質(zhì)性[3-4]。本研究擬通過回顧性隊列研究，探討2018 版FIGO 宮頸癌分期系統(tǒng)ⅢC1 期在預(yù)后評估中的價值及影響因素，為進(jìn)一步完善宮頸癌分期系統(tǒng)及指導(dǎo)臨床的個體化治療提供依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2013 年1 月至2017 年12 月南昌大學(xué)附屬婦幼保健院收治的經(jīng)活檢首次診斷為宮頸癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～69 歲；②組織病理學(xué)檢查確診為宮頸鱗狀細(xì)胞癌、腺癌或腺鱗癌；③2009 版FIGO 宮頸癌分期系統(tǒng)分期為Ⅰ～Ⅳ期；④美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評分為0～1 分，無手術(shù)或放化療禁忌；⑤遵醫(yī)囑完成標(biāo)準(zhǔn)的系統(tǒng)性規(guī)范手術(shù)或放化療，隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他惡性腫瘤病史；②盆腹腔放療史；③病理診斷為宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌小細(xì)胞癌等特殊病理類型。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入2199 例宮頸癌患者，年齡24～69 歲，中位年齡51 歲；病理類型：鱗狀細(xì)胞癌1896 例，腺癌211 例，腺鱗癌92 例。2018 版FIGO 分期：ⅠA1 期19 例，ⅠA2 期38 例，ⅠB1 期89例，ⅠB2 期651 例，ⅠB3 期115 例，ⅡA1 期126 例，ⅡA2 期30 例，ⅡB 期436 例，ⅢA 期22 例，ⅢB 期256 例，ⅢC1r 期176 例，ⅢC1p 期173 例（根治術(shù)134 例，腹膜后淋巴結(jié)切除39 例），ⅢC2r 期38 例，ⅢC2p 期21 例（根治術(shù)5 例，腹膜后淋巴結(jié)切除16例），ⅣB 期9 例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 資料收集

收集患者的資料，包括一般信息、組織學(xué)類型、腫瘤大小、婦科檢查時宮旁及陰道狀況、術(shù)后病理及影像學(xué)檢查結(jié)果[宮旁浸潤情況，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、大小及位置（盆腔/腹主動脈旁），遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況]、治療方式（手術(shù)/同步放化療）、復(fù)發(fā)情況、死亡情況等。其中婦科檢查主要記錄宮旁及陰道浸潤情況，由3 位經(jīng)驗豐富的婦科腫瘤主任醫(yī)師進(jìn)行確定。ⅢCr 期診斷主要參考CT 影像，以淋巴結(jié)最短徑≥1 cm 或有中心壞死定義為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[5-7]。

1.3 治療方式

所有患者治療原則參照子宮頸癌美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南。早期患者選擇根治手術(shù)治療，術(shù)后根據(jù)病理及手術(shù)發(fā)現(xiàn)補充放療或同步放化療或直接隨訪觀察。局部晚期患者采用標(biāo)準(zhǔn)同步放化療，部分患者行放療前腹膜后淋巴結(jié)切除術(shù)。

1.4 隨訪

隨訪方式包括電話隨訪、查看門診復(fù)診日志及檢查檢驗結(jié)果。隨訪時間：治療結(jié)束后第1 年每3個月隨訪1 次，第2 年每3～6 個月隨訪1 次，第3～5年每6～12 個月隨訪1 次，然后每年隨訪1 次。隨訪截至2020 年11 月30 日。共隨訪2～94 個月，中位隨訪時間58 個月。無進(jìn)展生存期定義為治療開始至疾病首次復(fù)發(fā)或任何原因?qū)е滤劳龅臅r間?？偵嫫诙x為治療開始至因任何原因?qū)е滤劳龅臅r間。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示；采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，生存情況的比較采用Log-rank 檢驗；多因素分析采用Cox 比例風(fēng)險回歸模型；以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 預(yù)后的比較

生存分析顯示，2018 版FIGO 分期ⅢB 期患者5 年無進(jìn)展生存率（progress-free survival，PFS）為71.8%，5 年 總 生 存 率（overall survival，OS）為74.2%；ⅢC1 期患者5 年P(guān)FS 為70.8%，5 年OS 為73.9%；ⅢC2 期患者5 年P(guān)FS 為50.8%，5 年OS 為57.6%；ⅣB 期患者5 年P(guān)FS 為22.2%，5 年OS 為33.3%。ⅢC1 期與ⅢB 期、ⅢC2 期與ⅣB 期患者5年P(guān)FS、5 年OS 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P﹥0.05）；ⅢC2 期患者5 年P(guān)FS、5 年OS 均明顯低于ⅢC1 期與ⅢB 期患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P﹤0.01）。因本研究中沒有ⅣA 期病例，所以未進(jìn)行比較。

2.2 ⅢC1期患者宮頸癌預(yù)后影響因素的單因素分析

ⅢC1 期宮頸癌患者共349 例，ⅢC1r 期176 例，ⅢC1p 期173 例。死亡91 例，復(fù)發(fā)治療后生存11例。不同腫瘤大小、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)大小、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目及宮旁浸潤情況、陰道受累情況ⅢC1 期患者5年P(guān)FS 及5 年OS 比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P﹤0.05）。（表1）

2.3 ⅢC1 期宮頸癌患者預(yù)后影響因素的多因素分析

Cox 比例風(fēng)險回歸分析結(jié)果顯示，有無宮旁浸潤及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目均是ⅢC1 期宮頸癌患者預(yù)后的獨立影響因素，其中，有宮旁浸潤患者的死亡風(fēng)險約是無宮旁浸潤患者的2.0 倍（HR=2.036，95%CI：1.058～3.917，P=0.033），轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目≥2 個患者的死亡風(fēng)險約是轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目為1個患者的1.9倍（HR=1.899，95%CI：1.231～2.899，P=0.004）。（表2）

表2 ⅢC1 期宮頸癌患者預(yù)后影響因素的多因素分析

3 討論

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是宮頸癌患者預(yù)后的獨立影響因素，2018 版FIGO 宮頸癌分期首次將淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移納入分期且作為一個獨立期別：ⅢC 期，但近期研究對于此變化存在一定的爭議，特別是新納入的ⅢC1 期，較多研究顯示其結(jié)局具有異質(zhì)性，預(yù)后與多種因素相關(guān)，本回顧性研究目的在于探討ⅢC1期在預(yù)后評估中的價值并分析其可能的影響因素，為進(jìn)一步完善FIGO宮頸癌分期系統(tǒng)提供依據(jù)。

分期越高預(yù)后越差是分期系統(tǒng)的一般原則，而2018 版FIGO 宮頸癌分期系統(tǒng)ⅢC 期的引入一定程度背離了此原則。Matsuo 等[3]研究顯示，ⅢC1 期（62.1%）患者的5 年OS 高于ⅢA 期（46.0%）、ⅢB期（42.6%）患者。同時Wright 等[4]的一項針對宮頸癌Ⅲ期患者的回顧性研究結(jié)果亦顯示同樣的結(jié)果，ⅢA、ⅢB、ⅢC1、ⅢC2 期患者的5 年OS 分別為40.7%（95%CI：37.1%～44.3%）、41.4%（95%CI：39.9%～42.9%）、60.8%（95%CI：58.7%～62.8%）及37.5%（95%CI：33.4%～41.7%）。本研究兩兩比較結(jié)果亦顯示2018 版FIGO 分期ⅢC1 期與ⅢB 期患者預(yù)后無明顯差異。另外本研究結(jié)果還顯示，ⅢC2期與ⅣB 期患者預(yù)后同樣無顯著差異，可能是因為ⅢC2 期及ⅣB 期樣本量較少，對預(yù)后的結(jié)果影響較大，需進(jìn)一步擴大樣本量，但美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）宮頸癌TNM分期中腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是納入ⅣB期的，這也側(cè)面說明ⅢC2 期患者的預(yù)后非常差，與ⅣB 期患者相當(dāng)。

單單把淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移納入一個獨立的分期將使預(yù)后存在一定的異質(zhì)性，因為ⅢC 期宮頸癌患者的預(yù)后與多種因素有關(guān)，如局部腫瘤情況、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)大小及數(shù)目等。Yan 等[8]針對662 例手術(shù)治療早期宮頸癌患者的研究表明，≤2 個陽性淋巴結(jié)的ⅢC1 期患者和﹥2 個陽性淋巴結(jié)的ⅢC1 期患者的5 年OS 差異顯著（86.0% vs 73.7%，P=0.047），5 年P(guān)FS 亦有明顯差異（84.2%vs 70.2%，P=0.016），此外，≤2 個陽性淋巴結(jié)的ⅢC1 期患者5 年OS 和PFS 與ⅡA2 期患者相似。Inoue 和Morita[9]研究亦發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目與ⅢC1 期患者的預(yù)后密切相關(guān)，1 個轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、2～3 個轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)以及≥4 個轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的ⅢC1 期患者的5 年OS 分別為81%、41%及23%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P﹤0.01）。另外Song 等[10]研究表明，淋巴結(jié)最短徑﹤10 mm、≥10 mm 且﹤15 mm 及淋巴 結(jié)≥15 mm 患者的5 年P(guān)FS 分別為80%、67%及50%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P﹤0.01）。腫瘤大小也是ⅢC 期患者預(yù)后的重要影響因素，Liu 等[11]對325 例已行放化療的ⅢC1r 期患者進(jìn)行回顧性研究分析，結(jié)果顯示，局部腫瘤≥4 cm 與﹤4 cm 患者的3 年P(guān)FS 分別為57.6%和84.5%（HR=2.00，95%CI：1.13～3.57，P=0.018），預(yù)后差異顯著。而在早期宮頸癌中腫瘤大小與手術(shù)方式的選擇與預(yù)后均密切相關(guān)[12-15]。本研究結(jié)果亦顯示，有無宮旁浸潤、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目均是ⅢC1 期患者預(yù)后的獨立影響因素。因此將所有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者納入同一分期，將出現(xiàn)預(yù)后截然不同的情況，在今后的工作中有必要根據(jù)腫瘤大小、宮旁浸潤情況、陰道受累情況、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)大小及數(shù)目進(jìn)一步分期。

當(dāng)然本研究也存在一定的缺陷，首先它是回顧性分析，本質(zhì)上更容易受到數(shù)據(jù)選擇的影響；其次部分亞分期患者的樣本量較小，對結(jié)果存在一定的影響；另外本研究只是單中心數(shù)據(jù)，仍需要多中心大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行調(diào)查研究。

總之，2018 版FIGO 宮頸癌分期ⅢC1 期與ⅢB期、ⅢC2 期與ⅣB 期判斷預(yù)后能力無明顯差異，F(xiàn)IGO宮頸癌分期中ⅢC1 期預(yù)后具有異質(zhì)性，其生存結(jié)局受到腫瘤大小、宮旁浸潤情況、陰道受累情況、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)大小及數(shù)目等因素影響，尤其是宮旁浸潤情況及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目的影響，在今后ⅢC1期的研究中應(yīng)進(jìn)一步細(xì)分局部腫瘤及淋巴結(jié)狀況，另外也應(yīng)進(jìn)一步分析是否可將ⅢC2期并入ⅣB期。