張超杰 趙 輝

南通大學(xué)附屬醫(yī)院介入放射科，江蘇南通 226001

深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）急性期可導(dǎo)致急性肺栓塞（pulmonary embolism，PE），直接危及患者生命，慢性期可導(dǎo)致血栓后綜合征（postthrombotic syndrome，PTS），嚴(yán)重影響血栓患者的日常生活質(zhì)量。目前臨床評(píng)估DVT 主要依靠超聲、CT、靜脈造影等影像學(xué)檢查方法，DVT 患者在診療期間需多次進(jìn)行影像學(xué)檢查評(píng)估療效，部分特殊患者（如妊娠狀態(tài)、危重癥患者）不能進(jìn)行影像學(xué)檢查，可能會(huì)導(dǎo)致治療延誤。血栓彈力圖（thrombus elastic graph，TEG）可連續(xù)監(jiān)測(cè)血栓形成至溶解的過(guò)程，可應(yīng)用于凝血異常的篩查、診斷凝血功能紊亂。經(jīng)過(guò)技術(shù)發(fā)展，目前TEG 可用于高危人群的篩查、療效評(píng)估等，可準(zhǔn)確顯示患者凝血狀態(tài)，用于治療指導(dǎo)。本文將著重對(duì)近年來(lái)TEG 在DVT 診療中的進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為后續(xù)研究做參考。

1 TEG

TEG 的基本原理為：采用物理旋轉(zhuǎn)測(cè)試杯，使血液凝固形成血栓，并記錄血栓形成過(guò)程中的各項(xiàng)指標(biāo)，其中反應(yīng)時(shí)間（response time，R 值）、血塊形成時(shí)間（blood clot formation time，K 值）、血塊形成速率（blood clot formation rate，α 角）、最大振幅（maximum amplitude，MA 值）、凝血指數(shù)（clotting index，CI）五項(xiàng)指標(biāo)。

TEG 技術(shù)于20 世紀(jì)80年代起廣泛應(yīng)用于臨床。目前TEG 可用于檢測(cè)患者的血小板及凝血功能，評(píng)價(jià)抗凝藥物療效等。有研究表明，與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）、血小板計(jì)數(shù)等普通凝血測(cè)試相比，TEG 對(duì)凝血功能障礙的評(píng)估更有價(jià)值。腫瘤、妊娠等高凝血狀態(tài)患者的D-二聚體水平升高，需要進(jìn)行超聲檢查排除DVT 風(fēng)險(xiǎn)，目前已有相關(guān)研究表明，TEG 能進(jìn)行DVT 的診斷及預(yù)防。

2 TEG 在DVT 診斷中的應(yīng)用

超聲檢查是診斷下肢深靜脈血栓的首選方法，有研究結(jié)果表明，超聲對(duì)下肢深靜脈血栓的敏感性和特異性均超過(guò)90%。但是對(duì)于急性肺動(dòng)脈栓塞（pulmonary embolism，PE），則需要CT 血管造影或肺動(dòng)脈造影確診，兩者均為有創(chuàng)操作，且操作較為繁瑣。TEG提供了一種新的輔助診斷DVT 的可能。郭瑛等對(duì)1512 例腫瘤患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)DVT 患者M(jìn)A 值、α角、CI 值均高于對(duì)照組 （P<0.05），TEG 指標(biāo)異常率占全部的59.89%，普通凝血測(cè)試異常率僅為7.18%，說(shuō)明TEG 能靈敏地反映異常凝血狀態(tài)，在該研究中，D-二聚體ROC 曲線的AUC 為0.548，TEG 的K 值、MA 值、α 角、R 值的AUC 值分別為0.888、0.871、0.781和0.766，將D-二聚體與TEG 結(jié)合可提高兩者的診斷效能，故可以作為診斷DVT 的依據(jù)。然而Abu Assab 等對(duì)109 例患者進(jìn)行前瞻性研究，卻認(rèn)為TEG在陽(yáng)性與陰性患者數(shù)據(jù)組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），暫時(shí)不能用于DVT 診斷。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)無(wú)創(chuàng)診斷DVT 仍存在爭(zhēng)議，仍缺少已在臨床應(yīng)用的無(wú)創(chuàng)檢測(cè)方法，TEG 是否能用于輔助診斷DVT，需要更多研究證實(shí)。

3 TEG 在DVT 治療中的應(yīng)用

Virchow 理論認(rèn)為血小板聚集、血流緩慢、血管壁損傷共同導(dǎo)致血管內(nèi)凝血，D-二聚體等指標(biāo)是目前臨床常用的血管內(nèi)凝血檢測(cè)的指標(biāo)。2017年9月中華醫(yī)學(xué)會(huì)公布《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南（第三版）》推薦下肢DVT 急性期患者早期進(jìn)行抗凝溶栓治療，但是并未制定治療劑量的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。目前評(píng)價(jià)抗凝溶栓藥物療效的主要方式為D-二聚體檢測(cè)，僅能同時(shí)檢測(cè)纖維蛋白原降解產(chǎn)物和纖維蛋白原，特異性低，易受外界因素影響。臨床常用凝血測(cè)試，反應(yīng)的僅是血液起始凝固階段5%的凝血酶，TEG在血樣采集后能全面反映血樣凝血情況，采用TEG方式整體操作簡(jiǎn)便能夠取得良好效果。

3.1 對(duì)傳統(tǒng)抗凝藥物檢測(cè)

華法林、低分子肝素、尿激酶等是最早應(yīng)用于治療靜脈血栓疾病的藥物，在治療期間需要實(shí)時(shí)檢測(cè)患者凝血功能，調(diào)整藥物劑量，避免出現(xiàn)出血事件。抗Ⅹa 試驗(yàn)可用于檢測(cè)肝素的活性，該試驗(yàn)特異性較低，故臨床上不常使用。TEG 中的K 值可對(duì)標(biāo)抗Ⅹa活性，可用于低分子肝素的活性監(jiān)測(cè)。Tong 等在體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）抗凝治療中使用TEG 作為檢測(cè)指標(biāo)，指導(dǎo)調(diào)整肝素使用劑量，成功避免ECMO期間出現(xiàn)DVT及出血等并發(fā)癥。Zostautiene 等使用TEG 監(jiān)測(cè)使用肝素患者的凝血功能，發(fā)現(xiàn)術(shù)前1 h 給予低分子肝素，可獲得最佳抗凝效果。綜上所述，TEG 在傳統(tǒng)抗凝藥物監(jiān)測(cè)方面有一定優(yōu)勢(shì)，可用于指導(dǎo)治療決策。

3.2 對(duì)新型抗凝藥物的監(jiān)測(cè)

新型口服抗凝藥，如利伐沙班等，主要作用于凝血通路中的Ⅹa 和Ⅱa 靶點(diǎn)，目前廣泛應(yīng)用于臨床DVT 的治療。D-二聚體通過(guò)檢測(cè)纖溶降解物間接提示抗凝效果，TEG 可即時(shí)監(jiān)測(cè)新型抗凝藥物活性，可在早期發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)并進(jìn)行干預(yù)。Gantioqui 等利用TEG 和傳統(tǒng)凝血試驗(yàn)檢測(cè)在不同血小板濃度下使用利伐沙班對(duì)患者凝血功能的影響，研究發(fā)現(xiàn)，TEG 可在低血小板濃度的環(huán)境中反映患者的真實(shí)凝血狀態(tài)，避免抗凝導(dǎo)致的出血事件。TEG 反映動(dòng)態(tài)凝血過(guò)程，可客觀反映患者當(dāng)前凝血狀態(tài)，基于新型抗凝藥物作用的特點(diǎn)，TEG 相較于傳統(tǒng)凝血試驗(yàn)?zāi)芨鎸?shí)反映其效用。

3.3 對(duì)溶栓藥物的監(jiān)測(cè)

溶栓藥物根據(jù)作用機(jī)制可分為兩類。第一類藥物是纖溶酶原激活劑，將纖溶酶原轉(zhuǎn)化為活性纖溶酶，迅速溶解血栓形成的纖維蛋白凝塊。第二類溶栓藥物是類纖溶酶，不需激活纖溶酶原可直接溶栓。急性期DVT 患者應(yīng)早期治療，減少PTS 的發(fā)生概率。TEG的LY30 值在DVT 及PE 溶栓治療過(guò)程中用于監(jiān)測(cè)纖溶功能，LY30 值數(shù)值減少，提示出血風(fēng)險(xiǎn)增加，LY30 值數(shù)值延長(zhǎng)，提示溶栓無(wú)效或溶栓藥物未達(dá)到有效劑量，應(yīng)及時(shí)調(diào)整藥物劑量。普通凝血測(cè)試可檢測(cè)血栓溶解的部分過(guò)程，肝功能不全患者因凝血狀態(tài)復(fù)雜，INR 值上升時(shí)，患者仍處于高凝狀態(tài)。Long 等對(duì)在1 例肝功能不全伴PE 患者進(jìn)行治療時(shí)發(fā)現(xiàn)，溶栓過(guò)程中，患者的INR 值從2.6 迅速上升至7.68，提示出血風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)TEG 檢測(cè)結(jié)果為患者正處于高凝狀態(tài)，仍需繼續(xù)溶栓治療，在TEG 指導(dǎo)下繼續(xù)使用溶栓藥物患者并未出現(xiàn)出血等并發(fā)癥。TEG 可檢測(cè)凝血全貌，用于指導(dǎo)臨床用藥，準(zhǔn)確提示患者凝血狀態(tài)。

4 TEG 對(duì)靜脈血栓患者早期預(yù)防與長(zhǎng)期管理中的應(yīng)用

4.1 TEG 在靜脈血栓早期預(yù)防中的應(yīng)用

TEG 可用于凝血狀態(tài)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，指導(dǎo)預(yù)防用藥減少DVT 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Smolarz 等在對(duì)新型冠狀病毒肺炎患者進(jìn)行有創(chuàng)操作前，采用TEG 進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并對(duì)有凝血障礙的患者提前采取包括治療性血漿置換、抗凝治療和抗血小板治療等在內(nèi)的措施，術(shù)后隨訪證實(shí)提前采取的措施可降低DVT 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Boone等在研究與胰腺癌相關(guān)高凝狀態(tài)導(dǎo)致靜脈血栓疾病中，證實(shí)在TEG 的指導(dǎo)下用藥可減低DVT 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Boon 等通過(guò)TEG 實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)凝血狀態(tài)，并采用適合的抗凝藥物減少患者DVT 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。TEG 檢測(cè)高凝血狀態(tài)的結(jié)果敏感性高，R 值縮小、MA 值增大，提示血栓風(fēng)險(xiǎn)增加，提前使用藥物干預(yù)可減少DVT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

4.2 TEG 在血栓后患者長(zhǎng)期管理中的應(yīng)用

4.2.1 PTS 的預(yù)防 在血栓診斷后的3～6 個(gè)月，約有30%接受靜脈血栓抗凝的患者會(huì)出現(xiàn)持續(xù)靜脈功能不全的表現(xiàn)，即PTS。常見(jiàn)的原因是在DVT 診斷后的前3 個(gè)月內(nèi)未能堅(jiān)持藥物治療或未能達(dá)到有效的INR 值。Harrison 等研究發(fā)現(xiàn)，部分患者凝血狀態(tài)紊亂情況下，其INR 值>3.26，但經(jīng)TEG 評(píng)估，其中約有35%的患者處于高凝狀態(tài)，Tanner 等的研究亦證實(shí)，INR 值不能準(zhǔn)確地顯示部分患者的凝血狀態(tài)，不能正確指導(dǎo)抗凝決策。綜上所述，TEG 可正確提示患者的凝血功能狀態(tài)，用于指導(dǎo)預(yù)防PTS。

4.2.2 靜脈血栓復(fù)發(fā)的預(yù)防 有研究證實(shí)，在DVT 急性期治療后的18 個(gè)月內(nèi)，DVT 的復(fù)發(fā)率>50%，需積極預(yù)防靜脈栓塞癥高?；颊叩撵o脈血栓復(fù)發(fā)，臨床上通常使用抗凝藥來(lái)預(yù)防DVT。20 世紀(jì)90年代初，F(xiàn)idler 等提出DVT 預(yù)防復(fù)發(fā)治療中抗血小板的重要性。Belcaro 等使用阿司匹林作為試驗(yàn)組進(jìn)行隨機(jī)試驗(yàn)，對(duì)于能夠耐受的患者，可減少血栓復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。而2017年有研究者進(jìn)行1 項(xiàng)多中心隨機(jī)研究結(jié)果證實(shí)，口服利伐沙班相較于抗血小板治療，可顯著降低70%的DVT 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但是抗凝或抗板治療出現(xiàn)并發(fā)癥的概率相較于抗血小板治療，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TEG 可有效監(jiān)測(cè)利伐沙班的使用療效，且TEG 的MA 值主要受血小板和纖維蛋白原兩個(gè)因素的影響，血小板作用占80%，血小板數(shù)量或質(zhì)量的任何異常均可導(dǎo)致MA 值變化，經(jīng)過(guò)計(jì)算可直觀表達(dá)血小板功能，可用于指導(dǎo)抗血小板藥物使用。綜上所述，TEG 在指導(dǎo)抗凝及抗血小板藥物在預(yù)防DVT 復(fù)發(fā)方面，由于其檢驗(yàn)機(jī)制可更直觀地指導(dǎo)藥物劑量的調(diào)整，可用于協(xié)助預(yù)防靜脈血栓復(fù)發(fā)。

5 TEG 與臨床常用凝血試驗(yàn)的比較

臨床常用凝血試驗(yàn)包括D 二聚體、凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間、血小板計(jì)數(shù)等。D-二聚體是在止血過(guò)程中凝血系統(tǒng)對(duì)血管損傷形成的纖維蛋白凝塊被纖維蛋白溶解系統(tǒng)分解后的產(chǎn)物，是目前持續(xù)纖維蛋白溶解過(guò)程中最好的檢驗(yàn)學(xué)標(biāo)志物。D-二聚體的敏感性為96%，其特異性僅為40%，且陽(yáng)性預(yù)測(cè)值僅有48%，導(dǎo)致出現(xiàn)大量假陽(yáng)性結(jié)果，需進(jìn)一步診斷，浪費(fèi)醫(yī)療資源。根據(jù)凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶可計(jì)算INR 值，常用于指導(dǎo)抗凝藥物的使用，有研究表明，凝血狀態(tài)復(fù)雜患者可出現(xiàn)檢測(cè)結(jié)果偏差，TEG 可準(zhǔn)確顯示患者的凝血狀態(tài)。血小板計(jì)數(shù)主要用于監(jiān)測(cè)患者止血功能，長(zhǎng)期口服抗血小板藥物的患者因血小板功能被抑制，故血小板計(jì)數(shù)不能準(zhǔn)確地提示患者血小板功能，TEG 可直觀顯示患者血小板功能。

與現(xiàn)有檢測(cè)方法相比，TEG 可以用動(dòng)態(tài)的方式連續(xù)監(jiān)測(cè)從血栓開(kāi)始形成至血栓溶解的過(guò)程，可反映患者血小板及纖維蛋白原的功能，并且可準(zhǔn)確反映患者的凝血狀態(tài)。

6 TEG 現(xiàn)狀及展望

近年來(lái)，DVT 的治療技術(shù)發(fā)展迅速，對(duì)于有癥狀的DVT 患者往往能得到有效、 及時(shí)的救治。目前，DVT 患者診療的主要難點(diǎn)集中于對(duì)高危人群的篩查、無(wú)癥狀患者的診斷及治療效果監(jiān)測(cè)等方面。正確認(rèn)識(shí)患者的凝血狀態(tài)，對(duì)DVT 患者的篩查、預(yù)測(cè)和治療有重要意義。TEG 可直觀對(duì)患者的凝血狀態(tài)、血小板功能、纖維蛋白溶解等凝血全過(guò)程進(jìn)行監(jiān)測(cè)，但TEG 仍有很多不足之處，其價(jià)格昂貴、整個(gè)檢驗(yàn)過(guò)程對(duì)實(shí)驗(yàn)室要求較高且耗時(shí)較長(zhǎng)，都限制了其在臨床的應(yīng)用。TEG 在指導(dǎo)臨床藥物使用及預(yù)測(cè)DVT 風(fēng)險(xiǎn)方面有重大價(jià)值，可改變臨床醫(yī)生評(píng)估DVT 風(fēng)險(xiǎn)及治療血栓的方式。對(duì)于TEG 在DVT 中的作用，仍需要進(jìn)行更多的研究，相信在不久的未來(lái)TEG 將能普遍地應(yīng)用于該疾病的治療及預(yù)防。