魯春云 劉克鋒 喬高星 羅源 程慧清 杜書(shū)章

（1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，河南鄭州 450052；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院新生兒科，河南鄭州 450052；3.鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院新生兒科，河南鄭州 450052）

壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是一種發(fā)生于新生兒尤其是早產(chǎn)兒的腸道危重癥，在極低出生體重兒中發(fā)病率可達(dá)5%~10%［1］。其臨床表現(xiàn)不典型，病情進(jìn)展快，短期內(nèi)可導(dǎo)致全消化道壁壞死、穿孔，甚至危及生命，已經(jīng)成為早產(chǎn)兒，特別是極低出生體重兒死亡的主要原因［2］。近年來(lái)，隨著新生兒重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)的發(fā)展，早產(chǎn)兒存活率顯著提高，但NEC的發(fā)生率呈上升趨勢(shì)［3］。因此，盡早明確早產(chǎn)兒NEC發(fā)生的危險(xiǎn)因素，對(duì)可控制的因素加以預(yù)防及干預(yù)，對(duì)于降低該病的發(fā)生率，改善預(yù)后至關(guān)重要。雖然目前關(guān)于新生兒NEC危險(xiǎn)因素的Meta分析研究已有發(fā)表，但研究結(jié)果存在差異［4-5］，且足月兒、早產(chǎn)兒發(fā)生NEC的臨床危險(xiǎn)因素各有側(cè)重［6］，尚缺乏針對(duì)早產(chǎn)兒NEC危險(xiǎn)因素的Meta分析研究。本研究同時(shí)納入了多個(gè)相關(guān)因素，較全面、系統(tǒng)地分析了早產(chǎn)兒NEC的危險(xiǎn)因素，為實(shí)施早產(chǎn)兒NEC早期預(yù)防提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。中文檢索詞為：早產(chǎn)兒、低出生體重兒、壞死性小腸結(jié)腸炎、危險(xiǎn)因素、相關(guān)因素；英文檢索詞為：“infant，premature”“premature infant”“preterm infant”“infant，low birth weight”“l(fā)ow birth weight infant”“l(fā)ow-birth-weight infant”“enterocolitis，necrotizing”“necrotizing enterocolitis”“risk factor”“relevant factor”“correlative factor”“pathogenic factor”，將上述檢索詞采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）研究類型為病例對(duì)照研究或隊(duì)列研究。病例對(duì)照研究的病例組為確診NEC的早產(chǎn)兒，對(duì)照組為非NEC早產(chǎn)兒；隊(duì)列研究的暴露組為暴露于NEC相關(guān)危險(xiǎn)因素的早產(chǎn)兒，對(duì)照組為未暴露于這些危險(xiǎn)因素的早產(chǎn)兒。（2）NEC診斷明確（Bell分期≥Ⅱ期）。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）重復(fù)發(fā)表的研究；（2）非中英文文獻(xiàn)；（3）摘要、綜述、會(huì)議論文、病例報(bào)道；（4）無(wú)法獲取全文或者不能提取OR值及95%CI的研究。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

文獻(xiàn)篩選和資料提取由2位研究者分別按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)共同完成，并交叉核對(duì)；如有意見(jiàn)分歧則通過(guò)與第3位研究者協(xié)商、討論后裁定。提取的資料包括第一作者姓名、發(fā)表年份、研究類型、樣本數(shù)、性別、胎齡、出生體重、影響因素等。

1.5 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

使用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）對(duì)文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。分別從研究人群的選擇、可比性及結(jié)果/暴露這3個(gè)模塊進(jìn)行評(píng)分，5~6分為中等質(zhì)量文獻(xiàn)，≥7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)［7］。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）及其95%CI表示，計(jì)數(shù)資料選取OR及其95%CI表示。研究結(jié)果的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1。若各研究間異質(zhì)性顯著（P<0.1，I2≥50%），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。臨床異質(zhì)性明顯的研究采用亞組分析或敏感性分析；采用Stata 14.0軟件進(jìn)行Begg's檢驗(yàn)和Egger's檢驗(yàn)，以評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)2 407篇，經(jīng)EndNote軟件剔重后剩余1 932篇，通過(guò)閱讀標(biāo)題、摘要后排除文獻(xiàn)1 714篇，剩下218篇文獻(xiàn)作進(jìn)一步評(píng)估。通過(guò)閱讀全文，排除內(nèi)容不符文獻(xiàn)97篇，不能提取所需數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)45篇，評(píng)論、會(huì)議論文17篇，無(wú)法獲取全文文獻(xiàn)21篇，最終納入38篇文獻(xiàn)［1，8-44］。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入的38篇文獻(xiàn)中，英文文獻(xiàn)28篇，中文文獻(xiàn)10篇；病例對(duì)照研究28篇，其中對(duì)照組38 680例，病例組2 635例；隊(duì)列研究10篇，其中對(duì)照組8 152例，暴露組2 712例。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

2.3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

35篇文獻(xiàn)［1，8-20，22-30，32-39，41-44］質(zhì)量評(píng)分≥7分，3篇文獻(xiàn)［21，31，40］質(zhì)量評(píng)分為5~6分，見(jiàn)表1。

表1 （續(xù)）

表1 納入研究的基本信息

2.4 Meta分析結(jié)果

Meta分析結(jié)果顯示：母妊娠糖尿病、孕期肝內(nèi)膽汁淤積癥、子癇前期，以及新生兒窒息史、低胎齡、敗血癥、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、先天性心臟病、機(jī)械通氣、抗生素應(yīng)用史、使用血管加壓藥、禁食是早產(chǎn)兒發(fā)生NEC的危險(xiǎn)因素（P<0.05），而剖宮產(chǎn)出生、使用肺表面活性劑、母乳喂養(yǎng)是早產(chǎn)兒發(fā)生NEC的保護(hù)因素（P<0.05）。見(jiàn)表2。因納入的危險(xiǎn)因素較多，本文以敗血癥為例繪制Meta分析森林圖，見(jiàn)圖1。

圖1 敗血癥作為危險(xiǎn)因素分析的森林圖

表2 （續(xù)）

2.5 敏感性分析

采用逐一剔除單個(gè)研究的方法對(duì)有明顯異質(zhì)性的影響因素進(jìn)行敏感性分析顯示：在對(duì)性別（男）、低出生體重、新生兒呼吸窘迫綜合征和喂服益生菌的分析中，分別排除Dollberg 2005［23］、Cetinkaya 2012［22］及Alexander 2011［18］、鄧香2017［12］、程舒鵬2016［11］等研究后，異質(zhì)性減小，OR（95%CI）分別為1.39（1.11~1.75）、3.00（1.52~5.92）、1.52（1.22~1.89）和0.15（0.07~0.32），與排除前有明顯差異，提示其結(jié)果穩(wěn)定性較差。在對(duì)機(jī)械通氣、剖宮產(chǎn)出生和孕產(chǎn)婦高血壓的分析中，分別排除Zvizdic 2021［39］、Guthrie 2003［36］及Bashiri 2003［20］等研究后，異質(zhì)性減小，OR（95%CI）分別為3.40（2.75~4.20）、0.83（0.69~0.99）和0.79（0.60~1.03），與排除前無(wú)明顯差異，說(shuō)明此結(jié)果穩(wěn)定可靠。在對(duì)母乳喂養(yǎng)、輸血、產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素的分析中，排除任何一篇文獻(xiàn)后合并結(jié)果和研究間異質(zhì)性都無(wú)明顯改變，說(shuō)明此結(jié)果穩(wěn)定可靠。

2.6 發(fā)表偏倚

輸血及敗血癥作為影響因素分析涉及的文獻(xiàn)均為10篇以上，采用Stata 14.0軟件對(duì)其進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。Begg's檢驗(yàn)顯示輸血和敗血癥這2個(gè)指標(biāo)均不存在發(fā)表偏倚（分別P=0.93、0.73）；Egger's檢驗(yàn)亦顯示這2個(gè)指標(biāo)均不存在發(fā)表偏倚（分別P=0.95、0.84）；且這2個(gè)指標(biāo)漏斗圖兩側(cè)分布對(duì)稱，提示可能不存在發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖2。

圖2 發(fā)表偏倚分析漏斗圖 左圖為輸血作為影響因素，右圖為敗血癥作為影響因素。

3 討論

NEC是一種主要發(fā)生于早產(chǎn)兒/低出生體重兒的疾病，該病起病迅速，病情進(jìn)展快，病死率高，已成為導(dǎo)致早產(chǎn)兒死亡的重要因素之一［45］。雖然臨床尚未闡明該病發(fā)病機(jī)制，但已知NEC是多因素綜合作用的結(jié)果。本研究結(jié)果顯示：母妊娠糖尿病、孕期肝內(nèi)膽汁淤積癥、子癇前期是早產(chǎn)兒發(fā)生NEC的危險(xiǎn)因素。研究表明，妊娠糖尿病時(shí)母體長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)，可影響胎兒腸道血流狀態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致腸黏膜缺血性損傷，從而誘發(fā)NEC［14］。有研究指出，孕期肝內(nèi)膽汁淤積可增加新生兒NEC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［46］，本研究結(jié)果與之一致，顯示孕期肝內(nèi)膽汁淤積發(fā)生早產(chǎn)兒NEC的OR值是2.53。這可能與暴露于羊水中的胎盤絨毛靜脈收縮，血供下降，造成腸管壞死，刺激腸黏膜分泌大量自由基，介導(dǎo)再灌注損傷有關(guān)。本研究結(jié)果還顯示，母親子癇前期導(dǎo)致早產(chǎn)兒發(fā)生NEC的OR值是1.73。有研究報(bào)道子癇前期與滋養(yǎng)細(xì)胞和蛻膜病變、血管內(nèi)皮損傷和氧化應(yīng)激、過(guò)度炎癥反應(yīng)、胎盤功能受損等原因有關(guān)［47］，而類似的免疫紊亂是NEC發(fā)生的基礎(chǔ)，母體子癇前期通過(guò)母體與胎兒共同的病理生理機(jī)制與胎兒NEC相關(guān)聯(lián)［22］。因此，產(chǎn)前母體應(yīng)盡早規(guī)避上述風(fēng)險(xiǎn)因素，有效預(yù)防早產(chǎn)兒NEC的發(fā)生。

本研究顯示，新生兒窒息史是早產(chǎn)兒發(fā)生NEC的危險(xiǎn)因素（OR=2.13）。發(fā)生嚴(yán)重窒息的新生兒通常需要行機(jī)械通氣，而本研究亦顯示機(jī)械通氣是發(fā)生NEC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，避免新生兒窒息對(duì)預(yù)防NEC的發(fā)生至關(guān)重要。臨床中要做好圍生期保健，及時(shí)處理高危妊娠，避免難產(chǎn)，加強(qiáng)胎兒監(jiān)護(hù)。對(duì)必須行機(jī)械通氣的新生兒，可制定集束化護(hù)理方案，包括早期功能鍛煉、每日喚醒等，盡可能縮短機(jī)械通氣時(shí)間。

此外，本研究還顯示，早產(chǎn)兒NEC的高危因素包括低胎齡、禁食、敗血癥、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、先天性心臟病。有文獻(xiàn)報(bào)道胎齡過(guò)小易存在腸道發(fā)育不成熟、腸道蠕動(dòng)功能差、消化吸收能力低等情況；而禁食亦影響早產(chǎn)兒腸道發(fā)育，使黏膜萎縮、腸道屏障受損、致病菌增殖和炎癥反應(yīng)增加，進(jìn)而誘發(fā)NEC［1］。因此，早產(chǎn)兒要接受合理喂養(yǎng)，促進(jìn)腸道成熟，進(jìn)而有效預(yù)防NEC。此外，有研究表明，當(dāng)早產(chǎn)兒合并敗血癥、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、先天性心臟病時(shí)可引起腸道血流量不足，誘發(fā)免疫反應(yīng)、炎癥介質(zhì)作用，進(jìn)而造成腸黏膜損傷及壞死［11，48］，引發(fā)NEC。因此，對(duì)于合并敗血癥、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉或先天性心臟病的早產(chǎn)兒，要對(duì)癥治療，密切觀察，注意腸道血供的保護(hù)。

本研究還顯示，使用抗生素和血管加壓藥是早產(chǎn)兒發(fā)生NEC的高危因素。抗生素暴露會(huì)對(duì)腸道菌群造成影響，潛在致病微生物的增加和正常腸道菌群的減少及腸上皮屏障的損害可能使早產(chǎn)兒易患NEC［18］，需要合理規(guī)范地使用抗生素。血管加壓藥腎上腺素和多巴胺會(huì)影響新生兒的腸道血流，從而增加NEC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)，與未暴露于血管加壓藥的患兒相比，暴露于血管加壓藥的患兒發(fā)生NEC的風(fēng)險(xiǎn)增加2.45倍［32］，使用此類藥物時(shí)，需進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。

本研究還顯示，母乳喂養(yǎng)是早產(chǎn)兒發(fā)生NEC的保護(hù)因素（OR=0.24），可能與母乳中含有長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸、可消化蛋白質(zhì)和多種免疫因子，具有抗感染、抑制血小板活化因子、調(diào)節(jié)免疫、保護(hù)消化道黏膜、促進(jìn)胃腸道發(fā)育成熟的作用有關(guān)［14］。本研究結(jié)果亦顯示使用肺表面活性劑可減少早產(chǎn)兒NEC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（OR=0.43）。有文獻(xiàn)報(bào)道肺表面活性劑可以通過(guò)改善肺功能和氣體交換及逆轉(zhuǎn)缺氧、酸中毒和腸道缺血的惡性循環(huán)來(lái)降低NEC的發(fā)生率［25］。此外，本研究顯示剖宮產(chǎn)是早產(chǎn)兒NEC的保護(hù)因素（OR=0.73）。有研究顯示胎兒出現(xiàn)缺氧窘迫時(shí)，應(yīng)激狀態(tài)下體內(nèi)血液會(huì)重新分布，腸黏膜等血管強(qiáng)烈收縮，使更多血液供應(yīng)心、腦等重要器官，進(jìn)而導(dǎo)致胃腸道血供急劇下降，腸黏膜缺血損傷，容易誘發(fā)NEC［11］，而及時(shí)行剖宮產(chǎn)可以有效避免或減輕胎兒出生時(shí)的缺氧情況，減少NEC的發(fā)生。

本研究存在以下局限性：各研究樣本量大小、病例的選擇、暴露因素的定義等存在差異，可能導(dǎo)致研究間存在異質(zhì)性，對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響。在研究中還發(fā)現(xiàn)試管嬰兒、宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩、前置胎盤、新生兒感染性疾病、孕前吸煙史、孕期服用維生素D、孕期呼吸道感染、咖啡因、臍動(dòng)脈導(dǎo)管置管、H2受體阻滯劑、院內(nèi)感染、缺血性腸病、彌散性血管內(nèi)凝血等對(duì)早產(chǎn)兒發(fā)生NEC可能有一定的影響，但因納入文獻(xiàn)數(shù)量不足或數(shù)據(jù)類型不同無(wú)法合并分析。本研究已分析的部分指標(biāo)，如母乳加配方奶混合喂養(yǎng)、配方奶喂養(yǎng)、多胎、羊膜早破、腦室內(nèi)出血、使用強(qiáng)心藥等，納入的研究只有2篇，后期可開(kāi)展多中心、大樣本的前瞻性研究來(lái)更全面、科學(xué)地評(píng)估早產(chǎn)兒NEC發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

綜上所述，本Meta分析結(jié)果顯示：母妊娠糖尿病、孕期肝內(nèi)膽汁淤積癥、子癇前期，以及新生兒窒息史、低胎齡、機(jī)械通氣、敗血癥、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、先天性心臟病、抗生素應(yīng)用史、使用血管加壓藥、禁食是早產(chǎn)兒發(fā)生NEC的危險(xiǎn)因素，而剖宮產(chǎn)出生、使用肺表面活性劑、母乳喂養(yǎng)是早產(chǎn)兒發(fā)生NEC的保護(hù)因素。本研究結(jié)果有利于臨床醫(yī)護(hù)人員早期識(shí)別早產(chǎn)兒NEC發(fā)生的危險(xiǎn)因素和保護(hù)因素，對(duì)NEC危險(xiǎn)因素中的可糾正因素制定針對(duì)性的干預(yù)措施，從而降低NEC的發(fā)生率。