王丹 吳雪歌 閻詩 周甜甜 黃亞嬌 李潔 羅曉燕

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院皮膚科/國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/兒童感染免疫重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 401122）

特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）是兒童期常見的慢性、復(fù)發(fā)性和瘙癢性皮膚病，可嚴(yán)重?fù)p害患兒及其家庭生活質(zhì)量［1］。亞洲兒童AD患病率可達(dá)0.96%~22.6%［2］。AD與食物過敏原密切相關(guān)，AD患者食物致敏率可達(dá)60%［3］，經(jīng)口服食物激發(fā)（oral food challenge）確診的食物過敏（food allergy，F(xiàn)A）率達(dá)30%［4］。AD患兒常見食物過敏原為雞蛋、牛奶、小麥和大豆等［5］。環(huán)境中食物過敏原與AD受損皮膚接觸后，刺激表皮抗原呈遞細(xì)胞產(chǎn)生特異性IgE抗體，誘導(dǎo)食物致敏發(fā)生，并可能進(jìn)展為FA［6］。食物致敏可促進(jìn)AD特應(yīng)性進(jìn)程。一項(xiàng)加拿大前瞻隊(duì)列研究顯示，1歲時合并食物致敏的AD患兒3歲時患支氣管哮喘和過敏性鼻炎（allergic rhinitis，AR）風(fēng)險顯著增加［7］。國外研究報道早發(fā)嚴(yán)重AD是食物致敏的危險因素［8］，合并FA的AD患兒生活質(zhì)量更差［9］。AD常見的客觀次要體征也與食物過敏原存在關(guān)聯(lián)，掌紋癥在雞蛋致敏或花生過敏的患兒中更常見［10-11］。然而，關(guān)于AD與食物致敏的研究仍有限，尤其是在嬰幼兒AD患者中。本研究旨在探討3~36月齡AD患兒食物致敏的危險因素，以及食物致敏對生活質(zhì)量和AD客觀次要體征的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2020年1月至2021年10月在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院皮膚科就診的241例3~36月齡、確診為AD患兒的資料。AD符合Hanifin-Rajka診斷標(biāo)準(zhǔn)［12］。

該研究已在中國臨床試驗(yàn)注冊中心（http://www.chictr.org.cn/） 注 冊，注 冊 號 為ChiCTR2000031816，并得到所有患兒父母的知情同意。

1.2 資料收集

通過臨床病例報告表收集數(shù)據(jù)，使用Gooclin數(shù)據(jù)庫記錄，收集患兒年齡、性別、身高、體重、生活區(qū)域（市中心、城郊/鄉(xiāng)鎮(zhèn)/村落）、出生方式、出生體重、出生季節(jié)、喂養(yǎng)方式、AD首發(fā)月齡、病情嚴(yán)重度、客觀次要體征、寵物喂養(yǎng)史、二手煙接觸史、父母文化水平、父母過敏性疾病史（支氣管哮喘、AR、AD）、食物皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)（skin prick test，SPT）或食物特異性IgE（specific IgE，sIgE）、血清總IgE和嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)結(jié)果。

1.3 食物致敏定義及檢測方法

241例患兒中，202例（83.8%）進(jìn)行了SPT檢查，39例（16.2%）進(jìn)行了sIgE檢測。根據(jù)SPT或sIgE結(jié)果將AD患兒分為無食物致敏組和食物致敏組進(jìn)行比較。食物致敏定義為任一食物SPT平均風(fēng)團(tuán)直徑≥3 mm或任一食物sIgE水平≥0.35 KU/L［13］。多種食物致敏定義為2種或2種以上食物致敏。

SPT試劑購自北京新華聯(lián)協(xié)和藥業(yè)有限責(zé)任公司（中國），按照試劑盒說明書操作。使用組胺（1 mg/mL）和無菌0.9%氯化鈉溶液分別作為陽性和陰性對照。檢測的食物包括雞蛋、牛奶、花生、大豆、牛肉、羊肉、鯽魚、海蝦、河蟹、小麥、芒果等11種。

使用歐蒙印跡法［EUROLINE Atopy China（IgE）］檢測患兒血清食物sIgE水平，測定食物包括雞蛋、牛奶、花生、大豆、牛肉、羊肉、海魚、蝦、蟹等9種。

1.4 AD嚴(yán)重度及生活質(zhì)量評估

使用特應(yīng)性皮炎積分指數(shù)（Scoring Atopic Dermatitis Index，SCORAD）［14］評估AD嚴(yán)重度，總分0~103分：<25分為輕度AD，25~50分為中度AD，>50分為重度AD。使用源自患者的濕疹評價量表（Patient-Oriented Eczema Measure，POEM）［15］從患兒家長角度評估AD嚴(yán)重度，分值越高AD越嚴(yán)重。使用嬰兒皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（Infant's Dermatology Quality of Life Index，IDQoL）［16］進(jìn)行生活質(zhì)量評估，總分0~30分，得分越高生活質(zhì)量越低。

1.5 體格檢查

由接受過統(tǒng)一培訓(xùn)的兒童皮膚科醫(yī)師根據(jù)Hanifin-Rajka診斷標(biāo)準(zhǔn)［12］中的客觀次要體征對患兒進(jìn)行體格檢查并記錄，比較11項(xiàng)次要體征在食物致敏與無食物致敏患兒中的差異。11項(xiàng)次要體征為：干皮癥、魚鱗病、掌紋癥、毛周角化癥、非特異性手足皮炎、乳頭濕疹、口角唇炎、眶周黑暈、面部皮炎、白色糠疹和頸前皺褶。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［P50（P25，P75）］表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或校正χ2檢驗(yàn)。采用多因素logistic回歸分析確定食物致敏的危險因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

共納入241例AD患兒，中位年齡為9.0個月，男性144例（59.8%），女性97例（40.2%）。進(jìn)行SPT的202例患兒中，101例（50.0%）存在食物致敏。進(jìn)行sIgE檢查的39例患兒中，26例（66.7%）存在食物致敏。合計(jì)127例（52.7%）患兒對至少1種食物致敏，51例（21.2%）對多種食物致敏，114例（47.3%）無食物致敏。多種食物致敏最常見組合是雞蛋+牛奶（n=24）和雞蛋+花生（n=14）。位居前3位的食物致敏原為：雞蛋（116例，48.1%）、牛奶（30例，12.4%）、花生（16例，6.6%），見圖1。

圖1 特應(yīng)性皮炎患兒不同種類食物致敏頻率

食物致敏組與無食物致敏組出生季節(jié)的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.028）。食物致敏組總IgE水平>150 IU/mL患兒比例顯著高于無食物致敏組（P=0.031）。見表1。

表1 食物致敏組與無食物致敏組人口學(xué)特征及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的比較

2.2 食物致敏與AD發(fā)病年齡及嚴(yán)重度的關(guān)聯(lián)

食物致敏組AD發(fā)病年齡分布與無食物致敏組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.030）。兩組嚴(yán)重程度的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.009）。兩組間AD曾完全緩解率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.476），但在完全緩解的患兒中，食物致敏組AD最長完全緩解時間短于非食物致敏組（P=0.022）。見表2。

表2 食物致敏組與無食物致敏組AD發(fā)病年齡及嚴(yán)重度的比較

2.3 食物致敏與生活質(zhì)量的關(guān)聯(lián)

食物致敏組POEM評分總分和IDQoL總分均顯著高于無食物致敏組（P<0.05）。在IDQoL評估中，兩組平均每晚被影響睡眠時間及濕疹影響三餐程度的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 食物致敏組與無食物致敏組POEM及IDQoL評分比較

100例（41.5%）患兒父母通過食物回避試圖改善AD，以雞蛋（73.0%）為主，其次為牛奶（33.0%）。依據(jù)過敏原結(jié)果進(jìn)行食物回避58例（58.0%），依據(jù)經(jīng)驗(yàn)回避42例（42.0%）。根據(jù)食物過敏原結(jié)果采取食物回避的父母報告患兒AD改善率為57%（33/58），依據(jù)經(jīng)驗(yàn)回避為33%（14/42），兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.430，P=0.020）。

2.4 食物致敏與AD次要體征的關(guān)聯(lián)

食物致敏組與無食物致敏組11個客觀次要體征的比較顯示，食物致敏組非特異性手足皮炎及掌紋癥的發(fā)生率顯著高于無食物致敏組（P<0.05），見表4。

表4 食物致敏組與無食物致敏組客觀次要體征的比較［n（%）］

2.5 單種食物致敏與多種食物致敏患兒喂養(yǎng)及病情嚴(yán)重程度的比較

多種食物致敏患兒與單種食物致敏患兒相比，純母乳喂養(yǎng)比例更高，血清總IgE>150 IU/mL患兒比例更高，SCORAD和POEM總分更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表5。

表5 單種食物致敏與多種食物致敏患兒喂養(yǎng)及病情嚴(yán)重程度的比較

2.6 AD患兒食物致敏危險因素的多因素logistic分析

將表1和表2資料比較中顯示對食物致敏有影響的因素納入多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示秋季/冬季出生、AD發(fā)病年齡<12個月、重度AD和血清總IgE水平>150 IU/mL與食物致敏顯著相關(guān)（P<0.05），見表6。

表6 AD患兒食物致敏危險因素的多因素logistic分析

3 討論

本研究顯示：3~36月齡AD患兒食物致敏率為52.7%；食物致敏與出生季節(jié)、AD發(fā)病年齡及嚴(yán)重程度、血清總IgE水平顯著相關(guān)；食物致敏的AD患兒生活質(zhì)量更差，且更容易出現(xiàn)非特異性手足皮炎及掌紋癥。據(jù)我們所知，本研究是國內(nèi)進(jìn)行的首個AD與食物致敏相關(guān)性分析的研究。

本研究多因素logistic回歸分析顯示，秋季和冬季出生的AD患兒食物致敏風(fēng)險顯著增加。國外研究報道出生季節(jié)與食物致敏有關(guān)［17］。出生季節(jié)可能通過多種機(jī)制影響食物致敏及FA的發(fā)展，包括過敏原暴露和出生第1年的維生素D水平等［17］，秋冬季節(jié)出生的患兒接受日照較少，體內(nèi)維生素D水平較低。既往出生隊(duì)列研究顯示，生命早期持續(xù)低維生素D水平可增加食物致敏風(fēng)險（OR=2.03，95%CI：1.02~4.04）［18］。體內(nèi)低維生素D水平與嚴(yán)重AD有關(guān)［19］。維生素D缺乏可能通過破壞上皮屏障完整性和促進(jìn)免疫失衡加重AD［20］，增加食物抗原經(jīng)皮致敏風(fēng)險。

食物致敏與AD發(fā)病年齡及嚴(yán)重程度有關(guān)，AD發(fā)病年齡越早，病情越嚴(yán)重，食物致敏發(fā)生率越高［8］。本研究發(fā)現(xiàn)重度AD及AD發(fā)病年齡<12個月的患兒食物致敏風(fēng)險增加，多種食物致敏患兒與單一食物致敏患兒相比AD更嚴(yán)重。泰國一項(xiàng)包含119名AD患兒的研究發(fā)現(xiàn)重度AD是食物致敏危險因素，而早發(fā)AD則與食物致敏無關(guān)［3］。與既往研究［21］一致，本研究中總IgE水平>150 IU/mL的患兒食物致敏風(fēng)險增加，多種食物致敏患兒血清IgE>150 IU/mL的比例顯著高于單一食物致敏患兒。血清IgE水平與AD嚴(yán)重程度有關(guān)［22］，AD中Th2介導(dǎo)的皮膚炎癥引起血清IgE升高［6］。早發(fā)重度AD及IgE水平異?；純菏澄镏旅麸L(fēng)險增加，與患兒更嚴(yán)重的皮膚屏障功能障礙和Th2型免疫炎癥激活有關(guān)［6］。皮膚屏障完整性受到遺傳及環(huán)境因素影響，聚絲蛋白（filaggrin）基因的功能缺失突變在AD及食物致敏發(fā)生機(jī)制中起到重要作用，并可能與AD早發(fā)及嚴(yán)重程度有關(guān)［23］。另外Th2型免疫激活會下調(diào)編碼皮膚屏障蛋白相關(guān)基因，如filaggrin、loricrin和involucrin等表達(dá)，加重皮膚屏障破壞，利于食物過敏原穿透皮膚，引發(fā)致敏［24］。

AD嚴(yán)重影響患兒及其家庭生活質(zhì)量［1］。本研究顯示食物致敏患兒生活質(zhì)量更差。食物致敏患兒睡眠及三餐被影響程度更高。患兒父母擔(dān)心食物加重或誘發(fā)AD，輔食喂養(yǎng)更小心、更單一［25］。本研究中多種食物致敏患兒純母乳喂養(yǎng)比例更高，可能與母乳喂養(yǎng)可預(yù)防食物致敏的觀念有關(guān)［26］，不代表母乳喂養(yǎng)會增加多重食物致敏風(fēng)險，因?yàn)楸狙芯繛闄M斷面研究，不代表因果關(guān)系。本研究中100名（41.5%）患兒父母通過食物回避試圖改善AD，雞蛋是最常見的食物，僅47%的家長認(rèn)為回避飲食后AD緩解，根據(jù)過敏原結(jié)果進(jìn)行食物回避的患兒AD改善率更高。既往研究發(fā)現(xiàn)12%~30%的AD患兒食物過敏表現(xiàn)為進(jìn)食致敏食物6~48 h后AD復(fù)發(fā)或加重［4］。SPT和sIgE檢查可識別食物致敏，但FA的診斷需有相應(yīng)臨床表現(xiàn)，不是所有食物致敏患兒都會出現(xiàn)FA，雙盲安慰劑對照食物激發(fā) 試 驗(yàn) （double-blind，placebo-controlled food challenge）是診斷FA的金標(biāo)準(zhǔn)［5］。如果本研究能通過食物激發(fā)確認(rèn)患兒進(jìn)食致敏食物后AD復(fù)發(fā)或加重，將更能說明依據(jù)食物過敏原檢查進(jìn)行食物回避改善AD的合理性。

本研究顯示，食物致敏AD患兒掌紋癥及非特異性手足皮炎的發(fā)生率更高。掌紋癥是皮膚屏障異常及filaggrin基因突變的典型臨床特征［27］，可定義為“掌面存在5條以上長于1 cm的較深掌紋，特別是在魚際隆起區(qū)域”。掌紋癥可提示AD患兒存在潛在filaggrin基因突變［10］，并和花生過敏、雞蛋過敏有關(guān)［10-11］。食物致敏AD患兒非特異性手足皮炎發(fā)生率更高，可能與食物致敏患兒AD病情更嚴(yán)重有關(guān)。

本研究存在一些局限。首先，該研究為橫斷面研究，只反映AD患兒某些特征與食物致敏的關(guān)聯(lián)，無法推斷因果關(guān)系。其次，研究中食物致敏檢測方法未統(tǒng)一，83.8%患兒進(jìn)行SPT，16.2%患兒進(jìn)行sIgE檢測，這兩種方法在結(jié)果一致性方面存在爭議［28］，結(jié)果會有一定誤差。此外，我們研究了食物致敏的危險因素，而致敏不等同于過敏，F(xiàn)A診斷需結(jié)合臨床癥狀，若能通過經(jīng)口服食物激發(fā)確認(rèn)患兒FA患病情況，本研究將更有意義。

綜上，本研究顯示，食物致敏在AD嬰幼兒中十分常見，秋冬季出生、早發(fā)AD、重度AD及IgE>150 IU/mL的患兒更易發(fā)生食物致敏。食物致敏會損害生活質(zhì)量，食物致敏患兒更容易出現(xiàn)非特異性手足皮炎及掌紋癥。未來還需進(jìn)一步研究上述因素在食物致敏中的作用機(jī)制，為AD患兒預(yù)防食物致敏及后續(xù)FA等提供依據(jù)。