范佳，雷靜，孫廣萍，何平，劉大軍

患者，男，38歲，因“發(fā)現(xiàn)蛋白尿1周”于2019年7月2日入院。患者1周前擬行膽囊切除術(shù)，術(shù)前常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)尿蛋白(+++)，低蛋白血癥，腎功能正常，追問近2周無明顯誘因出現(xiàn)雙眼瞼水腫，尿色偏暗，后逐漸有泡沫尿，夜尿增多，尿量較前稍增多?；颊呓肽陣?yán)重脫發(fā)，母親患有干燥綜合征。查體：T 36.5℃,P 80次/min,R 18次/min,BP 130/80 mmHg。顏面水腫，心肺腹查體無明顯異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 2.84×109/L，Hb 130 g/L，PLT 118×109/L；Alb 21.9 g/L，TG 1.66 mmol/L，TC 5.53 mmol/L，SCr 61.6 μmol/L，UA 550 μmol/L；尿蛋白(++++)，24 h尿蛋白定量13.30 g/d；抗dsDNA抗體(-)，抗Sm抗體(+)>8.0 IU/ml，抗SSA抗體(+)>8.0 IU/ml，抗核抗體(ANA)(+)≥1∶640，補(bǔ)體C3 0.423 g/L,C4 0.077 g/L。行腎臟穿刺活檢，免疫熒光檢查：IgG(-)，IgM(-)，IgA(-)，C3(-)，C1q(-)。光鏡檢查：15個(gè)腎小球中可見2個(gè)腎小球球性硬化，1個(gè)腎小球節(jié)段性硬化，節(jié)段性硬化的腎小球位于尿極處，伴周邊足細(xì)胞肥大，其余腎小球基本正常；腎小管上皮細(xì)胞空泡變性，小灶狀萎縮(萎縮面積約5%)，腎間質(zhì)小灶狀炎性細(xì)胞浸潤，無明顯纖維化，小動(dòng)脈管壁輕度增厚，管腔輕度狹窄，符合局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)頂端型。電鏡檢查：腎小球基底膜無明顯增厚，上皮細(xì)胞腫脹，空泡變性，足突彌漫性融合；系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕度增生，未見確切電子致密物沉積；上皮下、內(nèi)皮下未見電子致密物；個(gè)別毛細(xì)血管管腔內(nèi)可見紅細(xì)胞聚集(見圖1)。最終診斷：(1)狼瘡足細(xì)胞??；(2)系統(tǒng)性紅斑狼瘡。于2019年7月13日給予強(qiáng)的松(潑尼松)60 mg，每天1次口服，聯(lián)合環(huán)磷酰胺0.6 g 靜脈滴注治療，患者癥狀好轉(zhuǎn)后出院。2019年8月1日復(fù)查尿蛋白(+)，Alb 33.4 g/L，TG 2.33 mmol/L,TC 6.69 mmol/L，SCr 64.5 μmol/L，UA 359 μmol/L，24 h尿蛋白定量2.18 g/d，后每15 d予患者靜脈滴注環(huán)磷酰胺0.6 g，強(qiáng)的松遵醫(yī)囑規(guī)律減量。因新冠疫情患者近3個(gè)月未及時(shí)到醫(yī)院累計(jì)環(huán)磷酰胺，2020年3月16日實(shí)驗(yàn)室檢查示24 h尿蛋白9.98 g/d，Alb 20.8 g/L，此時(shí)強(qiáng)的松減量至22 mg，每天1次，環(huán)磷酰胺累計(jì)5.6 g。遂將強(qiáng)的松增量到40 mg，每天1次，并繼續(xù)規(guī)律累計(jì)環(huán)磷酰胺到8.4 g后，患者病情得到明顯控制，尿蛋白明顯減少。2020年7月1日復(fù)查患者病情穩(wěn)定，24 h尿蛋白定量<1 g/d，將強(qiáng)的松規(guī)律減量至20 mg，每天1次，應(yīng)用環(huán)磷酰胺1.0 g，累積量為9.4 g?，F(xiàn)患者每月按時(shí)返院復(fù)查，嚴(yán)格遵醫(yī)囑激素減量。

注：A.光鏡下示硬化的腎小球(HE染色，×400)；B.光鏡下示腎小球內(nèi)無明顯嗜復(fù)紅蛋白沉積(Masson染色，×400)；C.電鏡下示上皮下、內(nèi)皮下未見電子致密物(×1 500)；D.電鏡下示足突彌漫性融合(×1 200)

討 論系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種以多種自身抗體、多器官損害為特征的自身免疫病，約50%以上的SLE患者出現(xiàn)腎臟損害的臨床表現(xiàn)，幾乎100%出現(xiàn)腎臟病理異常。SLE的病因尚不清楚，但目前認(rèn)為其病因主要涉及遺傳因素和環(huán)境因素[1]。狼瘡足細(xì)胞病(lupus podocytopathy, LP)是SLE患者臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，腎活檢病理表現(xiàn)為系膜增生(MsP)、腎小球輕微病變(MCD)或FSGS，超微結(jié)構(gòu)為足細(xì)胞足突廣泛融合，毛細(xì)血管袢內(nèi)皮下及上皮側(cè)無免疫沉積物的腎損害。

LP的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，在LP中，腎小球毛細(xì)血管壁上缺乏免疫沉淀物和存在嚴(yán)重的足細(xì)胞足突彌漫性融合(FPE)，與MCD或原發(fā)性FSGS的發(fā)病機(jī)制類似，可能是由細(xì)胞因子、淋巴因子或T細(xì)胞功能障礙介導(dǎo)的足細(xì)胞損傷，不同于典型的免疫復(fù)合物介導(dǎo)的損傷[2]。足細(xì)胞也作為抗原提呈細(xì)胞，參與免疫介導(dǎo)的腎小球疾病[3]。

LP的診斷尚無正式指南，但其最常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下[4-8]：(1)臨床表現(xiàn)，滿足SLE診斷，表現(xiàn)為腎病綜合征，常伴急性腎損傷；起病前無非甾體抗炎藥(NSAID)等藥物使用史。(2)光鏡：腎小球病變輕微或系膜增生，或局灶節(jié)段性腎小球硬化，無內(nèi)皮下或上皮側(cè)免疫沉積物。節(jié)段硬化者需與增生型狼瘡性腎炎(LN)遺留的疤痕鑒別。(3)免疫熒光：血管袢無免疫復(fù)合物，伴或不伴系膜區(qū)免疫球蛋白和補(bǔ)體沉積。(4)電鏡：足細(xì)胞足突融合≥70%，可伴系膜區(qū)電子致密物沉積而無內(nèi)皮下或上皮側(cè)電子致密物沉積。本例患者早期以腎病綜合征起病，并出現(xiàn)白細(xì)胞及血小板減少、脫發(fā)等腎外表現(xiàn)，ANA、抗Sm抗體陽性，補(bǔ)體C3、C4降低等血清學(xué)改變，且在腎病發(fā)作前無腎毒性藥物使用史；腎活檢后組織學(xué)形態(tài)為FSGS，腎小球沒有免疫球蛋白和補(bǔ)體沉積，電鏡下可見足突彌漫性融合>50%，上皮下、內(nèi)皮下未見電子致密物。結(jié)合本例患者的臨床和病理表現(xiàn)，滿足LP的診斷。

絕大多數(shù)LP患者對激素治療敏感，預(yù)后良好，但復(fù)發(fā)率高。Wu等[9]報(bào)道的LP患者首先接受類固醇和環(huán)磷酰胺治療，然后服用環(huán)孢素和其他藥物，腎功能完全恢復(fù)，臨床表現(xiàn)改善，出院后定期隨訪，病情穩(wěn)定。本例患者使用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，臨床癥狀逐步緩解，蛋白尿顯著降低，腎功能穩(wěn)定，效果良好。

LP治療后的復(fù)發(fā)率可高達(dá)30.80%～42.86%，研究發(fā)現(xiàn)，單用激素維持治療的患者復(fù)發(fā)率可高達(dá)90%，與其他免疫抑制劑聯(lián)合使用可顯著降低復(fù)發(fā)率[10-12]。本例患者在激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療緩解后，因未及時(shí)累計(jì)環(huán)磷酰胺出現(xiàn)復(fù)發(fā)，及時(shí)調(diào)整激素劑量并且累計(jì)環(huán)磷酰胺后，病情得到緩解，提示激素聯(lián)合免疫抑制劑對于LP的復(fù)發(fā)治療有效。此外，由于鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(CNIs)對足細(xì)胞損傷有穩(wěn)定作用，對頻繁復(fù)發(fā)的患者也可使用CNIs[13]。研究報(bào)道，頻繁復(fù)發(fā)的LP會(huì)發(fā)生病理轉(zhuǎn)型，但LP患者總體遠(yuǎn)期腎臟預(yù)后良好[8]。

總之，LP患者激素治療敏感，但其復(fù)發(fā)率較高，激素與免疫抑制劑聯(lián)合使用可降低其復(fù)發(fā)率。本例患者采用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，效果良好，復(fù)發(fā)后調(diào)整激素用量及繼續(xù)規(guī)律累計(jì)環(huán)磷酰胺治療效果明顯，但其臨床療效及有效治療方案仍需大樣本進(jìn)一步驗(yàn)證。