亢 震,余閆宏,章卓睿,楊峻峰

(云南省第一人民醫(yī)院/昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科，昆明 650000)

自發(fā)現(xiàn)首例新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)患者以來(lái)，新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)正在越來(lái)越多的國(guó)家和地區(qū)傳播。SARS-CoV-2可誘發(fā)肺部和全身性炎癥，繼而引起急性呼吸衰竭和多器官功能衰竭[1]。SARS-CoV-2的S蛋白與人體細(xì)胞表面的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)膜受體結(jié)合后進(jìn)入人體細(xì)胞[2]，參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)，引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，最終造成目標(biāo)臟器衰竭[3]。ACE2廣泛分布于心臟、腎臟、睪丸、胃腸道、大腦和肺內(nèi)，腎臟作為ACE2高表達(dá)臟器，也是SARS-CoV-2的進(jìn)攻靶器官之一[4]。在多項(xiàng)慢性腎臟疾病(CKD)臨床病例的報(bào)道中，均有COVID-19患者病死率和重癥率[5]的相關(guān)數(shù)據(jù)記錄。而在感染SARS-CoV-2后，急性腎損傷(AKI)作為并發(fā)癥在住院患者中也很常見(jiàn)，并與病死率相關(guān),在所有AKI患者中，只有30%的患者在出院時(shí)腎功能得以恢復(fù)[6]。本研究基于2019年以來(lái)關(guān)于COVID-19患者的回顧性研究進(jìn)行meta分析，探究基礎(chǔ)疾病CKD是否會(huì)影響COVID-19患者病情發(fā)展及預(yù)后，以及SARS-CoV-2感染與AKI肌酐和尿酸水平的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索 Cochrane Library、PubMed、Medline、medRxiv、中國(guó)知網(wǎng)，文獻(xiàn)日期為2020年1月至2021年3月。中文檢索詞：慢性腎臟疾病、新型冠狀病毒肺炎、新型冠狀病毒、急性腎損傷、病例報(bào)道、病例對(duì)照研究。 英文檢索詞：chronic kidney disease、corona virus disease 2019,COVID-19、severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2、acute kidney injury、case report、 case-control study。本meta分析已在PROSPERO網(wǎng)站行正式注冊(cè)，注冊(cè)號(hào)為CRD42021232518。

1.2 方法

1.2.1文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究人群，所有COVID-19患者核酸檢測(cè)均為陽(yáng)性，不限制國(guó)家和種族。(2)CKD組，①在感染SARS-CoV-2前已確診CKD；②符合危重癥COVID-19患者的腎功能水平。(3)非CKD組，①在感染SARS-CoV-2前未發(fā)現(xiàn)CKD；②符合普通COVID-19患者的腎功能水平。(4)結(jié)局：①CKD/非CKD患者的危重癥或者死亡情況；②危重癥/普通患者AKI發(fā)生率及其肌酐、尿酸水平。(5)數(shù)據(jù)報(bào)道：患病人數(shù)及實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；(2)重復(fù)報(bào)道；(3)草稿、評(píng)論、定性研究、社論和信函；(4)無(wú)腎臟相關(guān)疾病報(bào)道的研究。

1.2.2文獻(xiàn)篩選與資料提取

由兩名研究人員對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要進(jìn)行獨(dú)立審查。對(duì)于符合納入條件的研究，閱讀全文，以確定最終納入的文獻(xiàn)，如存在分歧，通過(guò)第三方介入共同協(xié)商。對(duì)于納入研究提取的資料包括:文獻(xiàn)作者、研究人群、時(shí)間范圍、年齡范圍、患者人數(shù)、表現(xiàn)狀態(tài)、肌酐和尿酸水平，CKD中的重癥/普通型患者例數(shù)及重癥/普通型患者中AKI的例數(shù)。

1.2.3文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩名研究人員獨(dú)立完成數(shù)據(jù)偏倚檢查工作，采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(NOS)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分，以☆代表分值，滿分為9分。評(píng)價(jià)項(xiàng)目主要包括對(duì)象選擇、可比性、結(jié)局(隊(duì)列研究)或暴露(病例對(duì)照)共3個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目下設(shè)評(píng)價(jià)條目和相應(yīng)分?jǐn)?shù)?？偡执笥诘扔?分以上為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用 RevMan 5.3軟件進(jìn)行 meta 分析，以O(shè)R及95%CI為效應(yīng)量表示結(jié)果。χ2檢驗(yàn)對(duì)提取的研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(α=0.1)：當(dāng)P<0.1，I2≥50%，說(shuō)明各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(RE)進(jìn)行meta分析。當(dāng)P>0.1，且I2<50%，說(shuō)明各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，但在可接受范圍內(nèi)，采用固定效應(yīng)模型(FE)進(jìn)行 meta分析；行靈敏度分析時(shí)，從納入研究中剔除質(zhì)量相對(duì)較差的文獻(xiàn)后重新進(jìn)行meta分析，比較前后合并效應(yīng)間有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

按照檢索策略和資料收集方法，共獲得文獻(xiàn)7 907篇，利用EndNote軟件去除重復(fù)文獻(xiàn)2 023篇，通過(guò)閱讀題名和摘要后排除研究對(duì)象與本研究納入標(biāo)準(zhǔn)不符的文獻(xiàn)3 954篇，對(duì)初篩后符合標(biāo)準(zhǔn)的1 930篇文獻(xiàn)下載全文，再次經(jīng)過(guò)閱讀全文按照納入標(biāo)準(zhǔn)及數(shù)據(jù)完整性進(jìn)行篩選，最終共納入57篇相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[7-63]，共計(jì)20余個(gè)國(guó)家與地區(qū)41 235例患者。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

納入的研究中患者及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)中位年齡為57歲，共包含CKD患者4 051例，危重癥患者7 820例。依據(jù)NOS工具對(duì)納入研究進(jìn)行評(píng)價(jià)，在納入的文獻(xiàn)中，評(píng)價(jià)為5分的文獻(xiàn)13篇，評(píng)價(jià)為6分的文獻(xiàn)33篇，7分及以上的文獻(xiàn)11篇，最終所有文獻(xiàn)的偏倚程度均在可接受范圍內(nèi)。文獻(xiàn)特征及文獻(xiàn)質(zhì)量NOS評(píng)分見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量NOS評(píng)分

續(xù)表1 納入文獻(xiàn)基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量NOS評(píng)分

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1CKD組與非CKD組患者臨床結(jié)局比較

共有54篇文獻(xiàn)[7-60]明確報(bào)道了CKD患者感染SARS-CoV-2后的危重癥及死亡人數(shù)，研究的異質(zhì)性顯示為I2=68%，P<0.01，符合RE條件，與非CKD組患者比較，CKD組的患者更易發(fā)展至重癥(包括死亡)階段，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表2。靈敏度分析顯示，所納入的研究中無(wú)明顯影響最終效應(yīng)值OR的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示有CKD的COVID-19患者的重癥率(包括病死率)與非CKD組相比更高，CKD可成為COVID-19患者病情發(fā)展的預(yù)后因素之一。

共有34篇文獻(xiàn)[7-14,25-32,36-40,42-45,48-51,56-60]單獨(dú)以危重癥、非重癥為臨床結(jié)局進(jìn)行報(bào)道，顯示所有文獻(xiàn)的I2= 19%，P=0.17，符合RE條件，與非CKD組患者比較，CKD組的患者更易發(fā)展至危重癥階段，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表2。靈敏度分析顯示，在所納入的文獻(xiàn)中ZHAO等[60]的研究數(shù)據(jù)的異質(zhì)性較大，在去除此項(xiàng)研究后，I2=0，P<0.01，OR=3.61，95%CI：2.82～4.61)。結(jié)果顯示，CKD可成為COVID-19患者發(fā)展為危重癥階段的危險(xiǎn)因素。

共有20篇文獻(xiàn)[15-24,33-35,40-41,46-47,53-54,60]單獨(dú)以患者死亡或存活為臨床結(jié)局進(jìn)行報(bào)道，所納入的研究I2= 79%，P<0.01，符合RE條件，與非CKD組患者比較，CKD組患者的病死率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表2。靈敏度分析結(jié)果顯示，在所納入的研究中PARANJPE等[24]的數(shù)據(jù)異質(zhì)性較大，在去除此項(xiàng)研究后，I2= 70%，P<0.01，OR=3.42，95%CI：2.62～4.46。結(jié)果顯示有CKD的COVID-19患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。

2.3.2危重癥組(包括死亡)與非危重癥組AKI發(fā)生率及肌酐、尿酸水平比較

共16篇文獻(xiàn)[14,18-19,25,32,37-38,44,46-49,52,55,58,61]明確報(bào)道了COVID-19患者AKI發(fā)生情況，共3 959例患者，發(fā)生AKI 265例(6.7%)，死亡164例，病死率為61.9%(164/265)。文獻(xiàn)異質(zhì)性分析結(jié)果為I2= 8%，P=0.37，符合RE條件，與非危重癥組患者比較，危重癥患者更易發(fā)生AKI，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表2。靈敏度分析結(jié)果顯示，在所納入的研究中無(wú)明顯影響最終效應(yīng)值OR的研究，在危重癥COVID-19患者中發(fā)生AKI與非危重癥組中發(fā)生AKI的比值為11.31，危重癥組作為暴露因素，更易引起患者發(fā)生AKI。與非重癥組患者比較，危重癥組患者的肌酐(WMD=4.59,95%CI：1.23～7.96)及尿酸(WMD=1.63,95%CI：0.97～2.30)水平均明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。靈敏度分析結(jié)果顯示，MA等[53]數(shù)據(jù)偏倚較大，剔除之后關(guān)于兩組人群中的肌酐和尿酸水平比較，仍差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表2。

表2 各組患者臨床結(jié)局相關(guān)指標(biāo)比較

3 討 論

COVID-19與腎臟功能之間的聯(lián)系在疫情早期便受到了關(guān)注[5]，有研究報(bào)道顯示，CKD患者感染了SARS-CoV-2后面臨著更復(fù)雜的病情變化和死亡風(fēng)險(xiǎn)[64]。此外，AKI也是COVID-19重癥患者的一個(gè)主要并發(fā)癥[65]，一些早期的觀察研究報(bào)道顯示，有多達(dá)2/3的COVID-19患者住院期間出現(xiàn)了腎臟相關(guān)并發(fā)癥。有尸檢報(bào)道顯示，在COVID-19患者的腎小管中存在凝血、炎癥及SARS-CoV-2 RNA的跡象[66]，還有研究在COVID-19患者尿液中檢測(cè)出了SARS-CoV-2刺突蛋白[65]，表明SARS-CoV-2可能直接攻擊了人體的泌尿系統(tǒng)。當(dāng)然，這些證據(jù)仍處于研究階段，尚不能明確SARS-CoV-2對(duì)腎臟的影響。

本研究將CKD作為分組條件，患者的預(yù)后作為觀察指標(biāo)，本研究結(jié)果顯示，CKD患者在感染SARS-CoV-2后更易發(fā)展為危重癥階段或死亡。合并COVID-19的CKD患者病死率會(huì)明顯升高。究其原因，ACE2作為SARS-CoV-2的攻擊靶點(diǎn)，除了在肺臟中表達(dá)活躍外，也在人體腎臟中表達(dá)活躍，加速了COVID-19患者總體病情進(jìn)展，本研究分析結(jié)果也佐證了這一點(diǎn)。

同時(shí)，本文的結(jié)果顯示，在確診的重癥COVID-19患者中，AKI的發(fā)生率要明顯高于輕癥患者，肌酐、尿酸水平也會(huì)明顯升高，受限數(shù)據(jù)報(bào)道的全面性，本文未對(duì)COVID-19并發(fā)AKI患者的后續(xù)腎功能改變進(jìn)一步分析，但是AKI的發(fā)生對(duì)腎臟功能損傷明顯，所以為了預(yù)防腎功能惡化，對(duì)于COVID-19患者康復(fù)后持續(xù)的腎功能檢查非常有必要。除此之外，單純感染SARS-CoV-2與AKI的關(guān)系，自2002年非典開(kāi)始，已經(jīng)陸續(xù)有報(bào)道，表明感染SARS-CoV-2后引起的AKI為常見(jiàn)癥狀，且會(huì)引發(fā)較嚴(yán)重后遺癥，主要表現(xiàn)為持續(xù)地腎小管損傷。有研究者在536例嚴(yán)重急性呼吸道癥候群(SARS)病例中發(fā)現(xiàn)，AKI 患者占6.7%(36/536)，其病 死 率 高 達(dá) 91.7%(33/36)[67]。在中東呼吸綜合征(MERS)病例中發(fā)現(xiàn)，合并AKI 患者的病死率為67%[68]。本meta分析數(shù)據(jù)顯示，COVID-19的AKI發(fā)生率為6.7%(265/3 959)，病死率為61.9%(164/265)，總體上COVID-19患者AKI的發(fā)生率與SARS 和 MERS相仿，AKI的確切發(fā)生率與病死率仍有待今后更大樣本量資料證實(shí)，但以上研究都進(jìn)一步驗(yàn)證了腎臟是SARS-CoV-2攻擊的靶器官。

此外，一項(xiàng)公開(kāi)研究發(fā)現(xiàn)3p21.31基因簇(SLC6B0、LZTFL1、CCR9、FYCO1、CXCR6和XCR1)是COVID-19合并呼吸衰竭患者的遺傳易感基因座[69]，其中CXCR6已經(jīng)證實(shí)在各種腎損傷動(dòng)物模型、人類(lèi)腎臟疾病和腎臟病患者的生物液中表達(dá)活躍，中和抗CXCL16抗體或CXCL16靶向基因可以明顯改善腎病[70]，更進(jìn)一步佐證了CKD患者與SARS-CoV-2間存在的潛在聯(lián)系。

本研究存在的局限性：(1)部分文獻(xiàn)未對(duì)肌酐和尿酸水平明確報(bào)道，本研究采用發(fā)郵件、二次計(jì)算的方式收集這部分缺失數(shù)據(jù)，可能會(huì)對(duì)結(jié)果造成一定的偏倚。(2)隨著SARS-CoV-2的不斷變異可能會(huì)出現(xiàn)新的攻擊靶點(diǎn)或侵襲力的改變，本研究納入文獻(xiàn)中多為2020.1—2021.3的患者，存在滯后性。(3)本研究主要討論腎臟與SARS-CoV-2感染預(yù)后的關(guān)系，未納入其他器官功能變化對(duì)患者臨床結(jié)局可能造成的影響，缺乏對(duì)照。

綜上所述，本研究認(rèn)為，CKD患者并發(fā)COVID-19后容易發(fā)展為重癥或是死亡，而COVID-19患者又容易并發(fā)AKI，非CKD患者并發(fā)AKI后又可能引發(fā)CKD，這些結(jié)果都說(shuō)明了腎臟和SARS-CoV-2感染的關(guān)系值得持續(xù)關(guān)注。