牛 旭,劉 靖,張冬茜

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院普外科，北京 101199；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院普外科 100730；3.河北省唐山市人民醫(yī)院普外科 063001)

近年來(lái)，由于環(huán)境惡化和人們不良生活習(xí)慣導(dǎo)致包括癌癥在內(nèi)的多種慢性疾病發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)。其中胰腺癌作為分化程度及病死率均較高的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重影響著患者的生存質(zhì)量[1]。由于該病發(fā)病較為隱匿，因此，多數(shù)患者確診時(shí)即為中晚期，需要手術(shù)切除進(jìn)行治療，而患者術(shù)后常喪失部分代謝功能導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和自身免疫降低[2]，進(jìn)一步影響了患者的預(yù)后[3]。有研究表明，我國(guó)胰腺癌患者5年相對(duì)生存率僅約7.2%[4]，因此，為延長(zhǎng)患者生存周期，改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，提升患者的免疫功能，胰腺癌切除術(shù)后的干預(yù)治療是近年來(lái)臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。繼往相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)患者進(jìn)行腸外營(yíng)養(yǎng)支持，能一定程度上改善患者的營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)，提升機(jī)體免疫功能[5-6]，丙氨酰谷氨酰胺(Ala-Gln)是常用的腸外營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充成分，為此作者在常規(guī)腸外營(yíng)養(yǎng)支持下聯(lián)合Ala-Gln對(duì)胰腺癌切除術(shù)后患者進(jìn)行治療，旨在觀察其對(duì)免疫功能和腸道通透性的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為回歸性研究。本研究通過(guò)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。選取2018年6月至2020年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院院收治的110例胰腺癌患者的臨床資料為研究對(duì)象，患者年齡30～70歲，平均(49.92±8.55)歲，男59例，女51例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者年齡大于或等于18歲；(2)具有腹部脹滿、上腹疼痛、食欲不振等臨床表現(xiàn)，符合《中國(guó)胰腺癌綜合診治指南(2018版)》對(duì)胰腺癌的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(3)患者進(jìn)行部分胰腺切除術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)的患者；(2)行全胰腺切除、繼往糖尿病病史、高血壓病史、營(yíng)養(yǎng)不良病史、心腦系統(tǒng)疾病、其他重要器官器質(zhì)性病變的患者；(3)內(nèi)分泌功能障礙、凝血和造血功能異常的患者；(4)合并嚴(yán)重感染、術(shù)后胰瘺的患者；(5)術(shù)前3個(gè)月及術(shù)后存在影響本研究指標(biāo)的藥物(生長(zhǎng)抑素類似物、烏斯他汀等)的患者；(6)存在淋巴轉(zhuǎn)移、其他原發(fā)性癌癥、生存周期預(yù)計(jì)不足6個(gè)月的患者；(7)妊娠期或哺乳期的女性患者。按照患者采取的治療方式分不同為觀察組和對(duì)照組，每組55例。觀察組：男30例，女25例，平均年齡(50.13±7.53)歲，平均病程(6.24±1.53)個(gè)月；胰癌31例，腺泡細(xì)胞癌9例，導(dǎo)管細(xì)胞癌10例，黏液性囊腺癌5例；TNM分期：Ⅰ期13例，Ⅱ期37例，Ⅲ期5例。對(duì)照組：男29例，女26例，平均年齡(49.07±8.02)歲，平均病程(6.05±1.38)個(gè)月；胰癌32例，腺泡細(xì)胞癌9例，導(dǎo)管細(xì)胞癌10例，黏液性囊腺癌4例；TNM分期：Ⅰ期12例，Ⅱ期37例，Ⅲ期6例。兩組患者在性別、年齡、癌癥類型、病程和臨床分期等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有患者及家屬均知情同意本研究并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1治療方法

所有患者均由同一醫(yī)療團(tuán)隊(duì)進(jìn)行治療和相關(guān)指標(biāo)的評(píng)估審查。兩組患者術(shù)后均進(jìn)行禁食、常規(guī)對(duì)癥治療和支持治療，同時(shí)給予腸外營(yíng)養(yǎng)支持，即建立靜脈通道后，采用微量泵勻速泵入氨基酸、葡萄糖、脂肪乳、電解質(zhì)、維生素、礦物質(zhì)等，并控制熱量配方為30 kcal·kg-1·d-1，連續(xù)給予4 d。觀察組患者在上述基礎(chǔ)上給予Ala-Gln注射液(華瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20053409，100 mL：20 g)50 mL，加入250 mL復(fù)方氨基酸注射液靜脈滴注，每天1次，連續(xù)給藥4 d。

1.2.2觀察指標(biāo)

分別于患者術(shù)后1、5 d進(jìn)行觀察指標(biāo)測(cè)定。采集空腹外周靜脈血7 mL，EDTA抗凝管-80 ℃儲(chǔ)存，采用自動(dòng)分析儀檢測(cè)外周血總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(TLC),3 000 r/min離心分離，采用高效液相色譜法測(cè)定血漿谷氨酰胺(Gln)水平，采用分光光度法測(cè)定血漿二胺氧化酶(DAO)水平，采用免疫比濁法測(cè)定血清免疫球蛋白(Ig)A、IgG、IgM水平。于患者清晨排尿后給予患者乳果糖∶甘露醇(10∶5)溶液50 mL，并叮囑患者30 min內(nèi)不可飲水，2 h內(nèi)不可進(jìn)食，收集患者6 h后的尿液，加入2%硫柳汞，采用高效液相色譜法測(cè)定尿乳果糖/甘露醇(L/M)比值。記錄兩組患者術(shù)后7 d血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間(禁食期間血糖為6.0～8.0 mmol/L)、胰島素使用量、治療期間的不良反應(yīng)、并發(fā)癥發(fā)生情況。記錄兩組患者住院期間死亡事件的發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者術(shù)后1、5 d免疫功能指標(biāo)比較

術(shù)后1 d兩組患者外周血Gln、TLC及血清IgA、IgG、IgM水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與術(shù)后1 d比較，術(shù)后5 d觀察組患者外周血Gln及血清IgA、IgG、IgM水平均明顯升高(P<0.05)，且觀察組患者外周血Gln、TLC及血清IgA、IgG、IgM水平均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)照組患者上述指標(biāo)術(shù)后1、5 d比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者術(shù)后1、5 d免疫指標(biāo)比較

2.2 兩組患者術(shù)后1、5 d腸道通透性指標(biāo)比較

術(shù)后1 d兩組患者尿L/M比值和血漿DAO水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與術(shù)后1 d比較，術(shù)后5 d觀察組患者尿L/M比值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，血漿DAO水平明顯降低(P<0.05)；對(duì)照組患者尿L/M比值、血漿DAO水平均明顯升高且高于觀察組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者術(shù)后1、5 d腸道通透性相關(guān)指標(biāo)比較

2.3 兩組患者血糖控制情況比較

術(shù)后7 d兩組患者血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、胰島素使用量比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者血糖控制情況比較

2.4 兩組患者治療期間不良反應(yīng)及臨床結(jié)局比較

兩組患者主要不良反應(yīng)為脂肪瀉、腹脹、腹痛、腸外營(yíng)養(yǎng)支持相關(guān)肝病等，未見患者因并發(fā)癥導(dǎo)致的休克、死亡等事件發(fā)生，其中觀察組患者治療期間不良反應(yīng)率明顯低于對(duì)照組(23.64%vs.41.82%,χ2=12.017，P<0.001)。兩組患者院內(nèi)疾病全因素病死率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(5.45%vs.7.25%,χ2=1.032，P=0.695)，見表4。

表4 兩組患者治療期間不良反應(yīng)及臨床結(jié)局比較[n(%),n=55]

3 討 論

胰腺作為人體最重要的分泌腺之一，具有內(nèi)分泌和外分泌功能，參與人體的消化、血糖調(diào)控等多種生理功能。胰腺癌患者切除部分胰腺組織后，腺體分泌功能受損，常出現(xiàn)胰島素和胰酶分泌量降低，造成患者術(shù)后出現(xiàn)高血糖、胰島素抵抗等情況[8]，嚴(yán)重者可影響患者的胰腺外分泌功能，不利于術(shù)后機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)功能和手術(shù)恢復(fù)[9]。此外，繼往臨床對(duì)消化系統(tǒng)類癌腫手術(shù)術(shù)后需執(zhí)行嚴(yán)格的禁食，雖然規(guī)避了消化道出血、高血糖等風(fēng)險(xiǎn)事件的發(fā)生率，但同時(shí)也進(jìn)一步影響了患者機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀況，因此臨床中常給予患者一定的營(yíng)養(yǎng)支持，為機(jī)體提供必要的能量和微量元素[10-11]。但長(zhǎng)期腸外營(yíng)養(yǎng)支持，并不利于患者的術(shù)后消化機(jī)能恢復(fù)，容易出現(xiàn)胃腸黏膜萎縮、腸道通透性增高等情況[12-14]，增加誘發(fā)全身炎性反應(yīng)的概率。因此，在給予患者腸外營(yíng)養(yǎng)支持提升患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的同時(shí)，還應(yīng)注意改善免疫功能及消化道黏膜情況，避免內(nèi)毒素的吸收或腸道菌群移位造成的炎性反應(yīng)[15]。

Gln作為糖代謝的中間產(chǎn)物，不僅能刺激胰島細(xì)胞的分泌，可促進(jìn)肝糖原合成和抑制脂肪氧化分解[16]，同時(shí)作為淋巴與腸道黏膜上皮細(xì)胞的代謝主要來(lái)源，對(duì)增加黏膜厚度、維持腸黏膜結(jié)構(gòu)和功能、影響免疫蛋白分泌等方面均具有影響[17]。目前國(guó)內(nèi)也有研究證實(shí)，Ala-Gln的合理運(yùn)用在多種癌癥術(shù)后治療中具有調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥水平、維持免疫應(yīng)答反應(yīng)、增加免疫力等方面具有積極意義[18-20]，但鮮有Ala-Gln對(duì)腸道影響的相關(guān)報(bào)道，因此，本研究對(duì)此進(jìn)行了驗(yàn)證。

本研究結(jié)果顯示，通過(guò)Ala-Gln干預(yù)治療4 d后，在術(shù)后5 d對(duì)兩組患者血清免疫指標(biāo)進(jìn)行比較，兩組患者均較術(shù)后1 d有所改善，但觀察組患者外周血Gln、TLC水平及血清IgA、IgG、IgM水平均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，說(shuō)明給予Ala-Gln治療的觀察組患者免疫功能情況更好，這可能是Gln能糾正負(fù)氮平衡，同時(shí)能促進(jìn)機(jī)體蛋白質(zhì)的合成，并為機(jī)體淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞提供能量，提升免疫細(xì)胞的代謝活性，進(jìn)而增加了淋巴細(xì)胞數(shù)量和Ig的水平，增強(qiáng)免疫功能[17]。同時(shí)結(jié)果顯示，觀察組患者尿L/M比值與術(shù)后1 d比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，血漿DAO水平明顯降低(P<0.05)；而對(duì)照組患者尿L/M比值、血漿DAO水平明顯升高且高于觀察組患者(P<0.05)，說(shuō)明觀察組患者腸道通透性降低，腸道黏膜的屏障保護(hù)功能得到了較好的保障。這與Ala-Gln水解后生成的Gln，為腸道黏膜細(xì)胞提供代謝能源，利于嘧啶、嘌呤的合成從而促進(jìn)了小腸上皮細(xì)胞的分裂增殖，利于腸道黏膜的修復(fù)和提升抗氧化能力，有效減少了患者腸道上皮細(xì)胞的凋零，進(jìn)而維持了腸道平衡，甚至降低了通透性[21]。而DAO作為腸上皮絨毛細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)的高活性內(nèi)酶，在腸黏膜受損時(shí)會(huì)導(dǎo)致血液檢出水平升高[22]，觀察組DAO水平維持穩(wěn)定進(jìn)一步說(shuō)明了Ala-Gln的使用利于維護(hù)患者的腸道通透情況。此外，術(shù)后觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，而兩組患者的血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、胰島素使用量、院內(nèi)疾病全因素病死率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說(shuō)明使用Ala-Gln不會(huì)影響患者的血糖控制情況，甚至可以改善患者營(yíng)養(yǎng)支持治療期間的不良反應(yīng)情況。

綜上所述，本研究認(rèn)為Ala-Gln注射液治療能維持胰腺癌切除術(shù)后患者血漿Gln水平，提升患者的免疫功能，同時(shí)可維持腸道通透性且安全性良好，利于患者術(shù)后的恢復(fù)。