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        干擾素通路調(diào)控與自身免疫疾病*

        2022-08-20 06:12:22昕*
        關(guān)鍵詞:細(xì)胞質(zhì)基因突變干擾素

        李 偉 楊 晗 穆 昕*

        (1)泰州醫(yī)藥高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開發(fā)區(qū)(泰州市高港區(qū))醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園管理辦公室,泰州 225300;2)天津大學(xué)藥物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院,天津 300072;3)天津大學(xué)-漢氏聯(lián)合藥物創(chuàng)新與轉(zhuǎn)化聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室,天津 300072)

        天然免疫是機(jī)體抵抗病原微生物侵染的第一道屏障,主要由皮膚、黏膜等組織所組成的物理屏障以及天然免疫細(xì)胞等組成的化學(xué)防御組成[1-2]。如皮膚受損等情況的發(fā)生所導(dǎo)致的病原微生物入侵機(jī)體,會(huì)引發(fā)被感染細(xì)胞、組織包括干擾素信號(hào)(interferon signaling,IFN signaling)通路和炎癥信號(hào)(如NF-κB signaling)通路等應(yīng)激信號(hào)通路的激活。這些通路既能直接參與抗病原微生物侵染的過(guò)程,又參與調(diào)動(dòng)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)對(duì)受侵染部位做出防御反應(yīng)[3-4]。其中,由干擾素信號(hào)通路激活而引發(fā)的大量防御基因的表達(dá)上調(diào),是細(xì)胞對(duì)抗病原微生物侵染的有力手段,在天然免疫中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

        干擾素是由來(lái)自英國(guó)的病毒學(xué)家Alick Isaacs和瑞士的微生物學(xué)家Jean Lindenmann共同發(fā)現(xiàn)的[5]。流感病毒感染雞胚絨毛尿囊膜后,細(xì)胞被誘導(dǎo)產(chǎn)生一種“干擾”因子抑制流感病毒感染其他未感染的細(xì)胞,這種分泌蛋白被他們命名為“干擾素”[5]。隨著對(duì)干擾素的研究不斷深入,人們對(duì)該通路的認(rèn)識(shí)不斷加深,對(duì)其激活機(jī)制、發(fā)揮抗病原微生物作用的功能原理和網(wǎng)絡(luò)調(diào)控等方面有了越來(lái)越多的認(rèn)識(shí)。很多自身免疫疾病的發(fā)生與干擾素信號(hào)通路的異常激活密切相關(guān),而調(diào)控干擾素信號(hào)通路的關(guān)鍵基因發(fā)生功能缺失型突變或功能獲得型突變,是導(dǎo)致通路異常激活的重要原因[6-8]。本綜述將從干擾素通路、自身免疫疾病特點(diǎn)和二者之間的關(guān)聯(lián)這三方面展開討論。

        1 干擾素信號(hào)通路

        細(xì)胞的DNA通常存在于細(xì)胞核和線粒體中,其所轉(zhuǎn)錄的RNA多為單鏈形式的mRNA或含有少量二級(jí)結(jié)構(gòu)的rRNA、tRNA等[9]。這些核酸分子在各自的細(xì)胞器中發(fā)揮著各自應(yīng)有的作用。病原微生物侵染細(xì)胞,會(huì)打破細(xì)胞內(nèi)不同類型分子分布的平衡:DNA病毒,如單純皰疹病毒1(herpes simplex virus type 1,HSV-1),在侵染、復(fù)制過(guò)程中,使病毒DNA在細(xì)胞質(zhì)中積累[10];腦心肌炎病毒(encephalomyocarditis virus,EMCV)、水皰性口炎病毒(vesicular stomatitis virus,VSV)、甲型流感病毒(influenza A virus,IAV)等RNA病毒在基因組RNA復(fù)制的過(guò)程中,其所形成的雙鏈RNA(double-stranded RNA,dsRNA)中間體,會(huì)出現(xiàn)在細(xì)胞質(zhì)或內(nèi)吞體中[11-14]。此外,線粒體DNA會(huì)在如單純皰疹病毒或登革熱病毒感染等情況下,從應(yīng)激受損的線粒體中釋放至細(xì)胞質(zhì)中[12,15]。這種來(lái)自于病原微生物或與之直接相關(guān)的、具有特定結(jié)構(gòu)特征的分子被統(tǒng)稱為病原相關(guān)模式分子(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs)。模式分子不僅局限于核酸類,還有細(xì)菌的脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)、鞭毛蛋白等[16]。滿足以下兩點(diǎn)之一,就可以稱之為PAMPs:a.來(lái)自于病原微生物的特定類型分子,如dsRNA、LPS等;b.分子類型為細(xì)胞已有,但是出現(xiàn)在錯(cuò)誤的地點(diǎn),如細(xì)胞質(zhì)中出現(xiàn)的DNA、內(nèi)吞體中出現(xiàn)的核酸分子等[17-18]。

        細(xì)胞進(jìn)化出受體,特異性結(jié)合這些模式分子,并觸發(fā)下游的干擾素通路,這一類受體分子統(tǒng)稱為模式識(shí)別受體(pattern recognition receptors,PRRs)[17],如細(xì)胞質(zhì)中識(shí)別DNA的cGAS(cyclic GMP-AMP synthase)、識(shí)別dsRNA的RIG-I(retinoic acid-inducible gene I) 和 MDA5(melanoma differentiation-associated protein 5),內(nèi)吞體中識(shí)別dsRNA的TLR3(Toll-like receptor 3)、識(shí)別單鏈RNA(single-stranded RNA,ssRNA)的TLR7或TLR8、識(shí)別DNA的TLR9,細(xì)胞膜上識(shí)別LPS的TLR4和細(xì)菌鞭毛的TLR5等[17]。不同的受體-模式分子結(jié)合,會(huì)激活下游不同的適配蛋白(adaptor),之后會(huì)采用相同或類似的策略招募蛋白激酶(如TBK1等)完成對(duì)干擾素調(diào)節(jié)因子(interferon regulatory factors,IRFs)IRF3或IRF7的磷酸化。磷酸化的IRF3或IRF7發(fā)生構(gòu)象變化,形成同源二聚體,進(jìn)入細(xì)胞核行使轉(zhuǎn)錄因子的功能,激活I(lǐng)型干擾素(如IFNα或IFNβ等)mRNA的轉(zhuǎn)錄[19-20]。I型干擾素表達(dá)后分泌至細(xì)胞外,通過(guò)結(jié)合自己和周圍細(xì)胞的膜上受體(interferon-α/β receptor,IFNAR),引發(fā)其形成二聚體并激活下游JAK-STAT信號(hào)通路,最終激活細(xì)胞的效應(yīng)基因表達(dá),實(shí)現(xiàn)直接的抗病原微生物功能和對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、代謝狀態(tài)的調(diào)節(jié),以更好地適應(yīng)病原微生物入侵的應(yīng)激環(huán)境[21](圖1)。

        Fig.1 Schematic view of IFN signaling activation[22-23]圖1 干擾素信號(hào)通路工作示意圖[22-23]

        2 自身免疫疾病的發(fā)生

        模式識(shí)別受體對(duì)“自己”和“非己”分子的正確識(shí)別,是干擾素通路發(fā)揮功能的關(guān)鍵。基因突變所引發(fā)的蛋白質(zhì)功能改變是導(dǎo)致干擾素通路異常激活的重要原因[7,24]。由單基因突變所引發(fā)的干擾素信號(hào)通路異常激活并最終引發(fā)的自身免疫疾病,在遺傳學(xué)上符合孟德爾定律,被稱為I型干擾素疾病(type I interferonopathy),這一概念由Yanick J.Crow最先提出[25-26]。這類疾病包括Aicardi-Goutières綜 合 征(Aicardi-Goutières syndrome,AGS)、 脊 椎 軟 骨發(fā) 育 不 良(spondyloenchondrodysplasia,SPENCD)、單基因突變引發(fā)的紅斑狼瘡(monogenic lupus)和補(bǔ)體缺乏(complement deficiency)等[25-26]。因?yàn)槭菃位蛲蛔円l(fā),所以這些突變體在研究基因功能上具有重要的提示作用,對(duì)理解基因產(chǎn)物對(duì)干擾素信號(hào)通路調(diào)控中如何發(fā)揮作用具有重要的指導(dǎo)意義。下面以AGS為例介紹該類疾病的病理特征,探討致病機(jī)理。

        AGS是一種罕見的、早發(fā)型I型干擾素疾病,以非感染狀態(tài)下免疫系統(tǒng)的異常激活和I型干擾素的不正常上調(diào)為特征,主要影響腦、皮膚和免疫系統(tǒng)[27]。相比較于系統(tǒng)性紅斑狼瘡這種受到來(lái)自于遺傳、環(huán)境和生活習(xí)慣等多種因素影響而引發(fā)的疾病,AGS發(fā)病較早,1歲新生兒就會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的腦部功能障礙,特定單基因的突變就可致病是其早發(fā)性的重要原因。腦部的障礙進(jìn)一步惡化新生兒的飲食攝入和非感染狀態(tài)下發(fā)燒癥狀的發(fā)生,最終導(dǎo)致智力嚴(yán)重受損、頭部尺寸變小等?;颊咂つw出現(xiàn)疼痛、瘙癢和紅腫的表型,多發(fā)病于肢體末端,如手指、腳趾和耳部等。這些癥狀主要由血管炎癥引起,寒冷會(huì)加劇病情惡化。多數(shù)患者無(wú)法存活過(guò)童年期,但也有少數(shù)病情較輕的患者能夠生存至成年[28]。

        高通量測(cè)序和生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn),單基因突變是AGS的致病原因,目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的突變基因有9種,這些基因被賦予一個(gè)AGS編號(hào),以便于對(duì)其進(jìn)行歸納研究:TREX1(AGS1)、RNASEH2A(AGS4)、RNASEH2B(AGS2)、RNASEH2C(AGS3)、SAMHD1(AGS5)、ADAR1(AGS6)、IFIH1(編碼MDA5蛋白)(AGS7)、LSM11(AGS8)和RNU7-1(AGS9)[29-34]?;蛲蛔兎譃楣δ塬@得型(gain-of-function,GOF)和功能喪失型(loss-of-function,LOF)兩種。除IFIH1基因?yàn)楣δ塬@得性突變致病之外,其余基因都發(fā)生了功能喪失型突變。有趣的是,在這些基因的編碼產(chǎn)物中,MDA5直接參與干擾素通路的激活,其余均參與細(xì)胞內(nèi)核酸(DNA、RNA)的代謝調(diào)控。這些突變體的發(fā)現(xiàn),將細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)與調(diào)控和干擾素通路緊密聯(lián)系到了一起,提示干擾素通路本身可能是作為一種監(jiān)控細(xì)胞狀態(tài)的機(jī)制,病原微生物侵染只是代表了一種應(yīng)激狀態(tài)。

        3 細(xì)胞內(nèi)環(huán)境調(diào)控與干擾素通路和自身免疫疾病

        細(xì)胞內(nèi)的核酸包括DNA和RNA,前者主要分布于細(xì)胞核和線粒體,后者廣泛分布于細(xì)胞核、線粒體和細(xì)胞質(zhì)等。DNA通過(guò)自身復(fù)制,保證了細(xì)胞分裂中遺傳物質(zhì)的穩(wěn)定傳代,其轉(zhuǎn)錄的RNA,形成mRNA、tRNA、rRNA和多種ncRNA,共同參與細(xì)胞的正常生理功能。

        細(xì)胞核中的染色質(zhì)DNA在復(fù)制的過(guò)程中,偶爾會(huì)錯(cuò)誤地?fù)饺隢TP,產(chǎn)生短的RNA序列,這種RNA∶DNA雜合鏈會(huì)引起染色質(zhì)損傷,造成DNA的斷裂,引發(fā)cGAS對(duì)破損DNA分子的識(shí)別,進(jìn)而激活干擾素信號(hào)通路[35-36];RNASEH2A/B/C復(fù)合物通過(guò)降解這些RNA序列,維持了細(xì)胞核中DNA的穩(wěn)定性,避免了干擾素信號(hào)通路的激活[37-38]。這3個(gè)基因發(fā)生功能喪失型突變,會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)干擾素信號(hào)通路的異常激活[39]。

        基因組DNA中存在大量的轉(zhuǎn)座子序列[40]。有證據(jù)表明,SAMHD1(SAM domain and HD domain-containing protein 1)不僅在穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)dNTP水平中發(fā)揮重要作用,在抑制轉(zhuǎn)座子活性中也至關(guān)重要[41-43]。該蛋白質(zhì)抑制內(nèi)源性轉(zhuǎn)座子LINE-1的逆轉(zhuǎn)座活性,降低細(xì)胞質(zhì)中DNA水平。轉(zhuǎn)座子活性的提高將導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)中DNA序列的積累,激活cGAS受體。SAMHD1基因發(fā)生功能喪失型突變或表達(dá)沉默,將導(dǎo)致細(xì)胞中干擾素信號(hào)通路的異常激活[44]。

        上述機(jī)制保證了細(xì)胞核中DNA的穩(wěn)定和細(xì)胞質(zhì)中DNA的缺失。一旦出現(xiàn)殘留于細(xì)胞質(zhì)中的DNA分子,將由TREX1(three prime repair exonuclease 1)負(fù)責(zé)清除[45]。在TREX1敲除的細(xì)胞中,發(fā)現(xiàn)大量轉(zhuǎn)座子DNA積累于細(xì)胞質(zhì)中,成為cGAS的激活配體[46-47]。此外,從損傷的線粒體中泄漏的DNA,也會(huì)在細(xì)胞質(zhì)中被TREX1降解,避免被cGAS識(shí)別[48]。因此,該基因的功能喪失型突變或表達(dá)沉默,將導(dǎo)致干擾素信號(hào)通路的異常激活[49]。

        最近的研究發(fā)現(xiàn),結(jié)合于基因組DNA的組蛋白功能受損也會(huì)引起cGAS介導(dǎo)的干擾素上調(diào)[34]。在對(duì)AGS病人的基因突變篩查中,Crow課題組[34]發(fā)現(xiàn)了兩種新的基因突變,分別位于LSM11和RNU7-1基因中。這兩種基因的編碼產(chǎn)物對(duì)組蛋白mRNA前體的正確加工至關(guān)重要,其功能突變導(dǎo)致組蛋白表達(dá)水平的降低,使得基因組DNA暴露于外,被cGAS識(shí)別,引發(fā)干擾素信號(hào)通路的激活。

        前面介紹的都是在DNA代謝中,關(guān)鍵基因發(fā)生功能喪失型突變會(huì)引發(fā)干擾素的異常激活。在RNA代謝中,細(xì)胞核中轉(zhuǎn)錄的RNA會(huì)因序列互補(bǔ)配對(duì)而含有二級(jí)結(jié)構(gòu),特別是人源細(xì)胞中一類稱為Alu的轉(zhuǎn)座子元件[50]。這是一種長(zhǎng)約300個(gè)核苷酸的散在重復(fù)序列,在整合進(jìn)基因組的過(guò)程中兩個(gè)元件頭對(duì)頭或尾對(duì)尾整合在相鄰的位置,那么其在所插入基因的轉(zhuǎn)錄過(guò)程中,就會(huì)形成一條約300 bp的雙鏈結(jié)構(gòu)[51]。這種雙鏈結(jié)構(gòu)被稱為反向重復(fù)Alu,簡(jiǎn)稱為IR-Alu(inverted repeat Alu)元件。細(xì)胞中編碼一種RNA特異性腺苷脫氨酶(RNA-specific adenosine deaminase 1,ADAR1),能結(jié)合dsRNA并具有脫氨酶活性,將dsRNA中的腺嘌呤A催化為次黃嘌呤I。通常情況下,由ADAR1將IR-Alu中的部分A修飾為I,從而將A:U配對(duì)改變成I和U的組合,無(wú)法形成配對(duì)結(jié)構(gòu)[51]。ADAR1通過(guò)這樣的修飾作用,破壞了IR-Alu的雙鏈結(jié)構(gòu),使得該RNA在細(xì)胞質(zhì)中,不會(huì)被MDA5識(shí)別。但在發(fā)生功能喪失型ADAR1突變或功能獲得型突變IFIH1(編碼MDA5蛋白)的情況下,IR-Alu元件被錯(cuò)誤識(shí)別為“非己”分子,從而通過(guò)MDA5-MAVS(mitochondrial antiviral signaling protein)途徑,使細(xì)胞產(chǎn)生干擾素信號(hào)通路的異常激活[52-53]。

        由此可見,干擾素通路的功能發(fā)揮,需要以細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定作為前提的,一旦這一平衡被打破,干擾素通路將發(fā)生異常激活,從而引發(fā)機(jī)體炎癥和自身免疫疾病的發(fā)生(圖2)。

        Fig.2 Aberrant IFN signaling due to gene mutation[27,34]圖2 基因突變導(dǎo)致干擾素通路的異常激活[27,34]

        4 總結(jié)與展望

        綜上所述,干擾素抗病原微生物信號(hào)通路作為細(xì)胞的一種應(yīng)激反應(yīng),其正?;钚孕枰_調(diào)控,即使在非感染情況下,細(xì)胞新陳代謝、分裂復(fù)制的過(guò)程中,也會(huì)產(chǎn)生很多刺激干擾素信號(hào)的化學(xué)分子。通過(guò)調(diào)控因子的作用,保證了這些危險(xiǎn)信號(hào)分子的降解。

        隨著對(duì)自身免疫疾病致病機(jī)理的研究越來(lái)越深入,這些調(diào)控因子對(duì)干擾素信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的作用越來(lái)越清晰,核酸代謝穩(wěn)態(tài)對(duì)細(xì)胞在干擾素通路在非感染狀態(tài)下的靜息沉默至關(guān)重要。在未來(lái)的治療策略研究中,這些調(diào)控因子也許會(huì)成為新的精準(zhǔn)化檢測(cè)目標(biāo)和藥物靶點(diǎn),而不僅限于依賴于抑制已經(jīng)被異常激活的干擾素信號(hào)通路[54]。近年來(lái),針對(duì)DNA代謝失調(diào)所引發(fā)的AGS病例,已經(jīng)有使用逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑進(jìn)行治療的臨床探索[27,55]。在未來(lái)的數(shù)年間,預(yù)期將有越來(lái)越多的特異性抑制劑或生物治療手段用來(lái)進(jìn)行相關(guān)測(cè)試、研究[56]。

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