周 箭 葉和楊 尹秀山 李 健**

（1）贛南醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，贛州 341000；2）沈陽(yáng)化工大學(xué)制藥與生物工程學(xué)院，沈陽(yáng) 110142）

微管蛋白親和力調(diào)節(jié)激酶（microtubule affinity-regulating kinase，MARK）家族包含4個(gè)家族成員MARK1、MARK2、MARK3和MARK4，它們的基因分別位于人類(lèi)基因組的1、11、14和19號(hào)染色體上［1］。MARK家族成員之間在氨基酸序列上有大約45%的同源性，并且MARKs的氨基酸序列與腺苷單磷酸活化蛋白激酶（adenosinemonophosphate activated protein kinase，AMPK）家族其他成員具有很高的同源性，并具有相似的三維結(jié)構(gòu)，因此MARKs也被認(rèn)為是鈣/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶 （calcium/calmodulin-dependent protein kinase，CAMPK）家族中AMPK亞家族的成員［2］。MARK4是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，幾乎在人體的每個(gè)器官都有表達(dá)，主要表達(dá)于腦和睪丸，其次是肝和肺等重要器官［3］。MARK4有MARK4S和MARK4L兩種亞型，其中MARK4L在睪丸、大腦、腎臟、肝臟和肺中高表達(dá)，而MARK4S在睪丸、心臟和大腦中表達(dá)較高［3-4］。另外，MAKR4的兩個(gè)亞型在神經(jīng)元中也有表達(dá)。MARK4最早是在阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）中被發(fā)現(xiàn)，并被作為治療AD的一個(gè)重要靶點(diǎn)，隨后又發(fā)現(xiàn)MARK4與癌癥和代謝紊亂密切相關(guān)［4］。最新的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，MARK4有望成為心衰心梗的一個(gè)治療靶點(diǎn)，MARK4參與眾多疾病的發(fā)生、發(fā)展，因此靶向MARK4研發(fā)有效的小分子抑制劑，從而抑制其活性進(jìn)行疾病的治療成為一種行之有效的方案，使其成為極具潛力的創(chuàng)新藥物研發(fā)靶點(diǎn)。本文綜述了MARK4的三維結(jié)構(gòu)、功能、MARK4與疾病之間的關(guān)系以及MARK4小分子抑制劑的研究進(jìn)展。

1 MARK4的結(jié)構(gòu)

MARK4的基因全長(zhǎng)53 992 bp，位于人19號(hào)染色體的q13.32位置上，該基因還存在一個(gè)假基因，存在于3號(hào)染色體的長(zhǎng)臂和短臂上［1］。MARK4包含6個(gè)保守區(qū)域［1，5］：a.功能未知的N端；b.催化結(jié)構(gòu)域，包括活化環(huán)，分為催化環(huán)和p環(huán)（磷酸結(jié)合環(huán)），是一個(gè)易發(fā)生突變的結(jié)構(gòu)域；c.1個(gè)負(fù)電荷基序連接區(qū)；d.1個(gè)UBA（ubiquitin-associated）結(jié)構(gòu)域，是一個(gè)泛素相關(guān)結(jié)構(gòu)域，可能發(fā)揮著自動(dòng)調(diào)節(jié)器的作用；e.可變的區(qū)域，又稱(chēng)為間隔區(qū)，對(duì)調(diào)節(jié)MARK4活性至關(guān)重要；f.C端尾部含有激酶相關(guān)結(jié)構(gòu)域，可能具有自抑制功能。MARK4與家族其他成員不同的是，MARK4有MARK4S和MARK4L兩種亞型，MARK4S編碼688個(gè)氨基酸，MARK4L編碼752個(gè)氨基酸，MARK4L的激酶結(jié)構(gòu)域序列與其他成員相同，但MARK4S中的激酶結(jié)構(gòu)域與其他成員同源性較低［1，5］。MARK4的絲氨酸/蘇氨酸激酶催化域位于59～314位氨基酸殘基，隨后是膜靶向基序（T區(qū)），氨基酸314～322殘基，然后是泛素相關(guān)結(jié)構(gòu)域（氨基酸序列322～369），激酶結(jié)構(gòu)域位于尾部（氨基酸序列649～752）（圖1），目前MARK4的催化中心和UBA結(jié)構(gòu)域的晶體結(jié)構(gòu)已經(jīng)解析（PDB ID：5ES1，圖2）［1，6-7］。

Fig.1 The topology of MARK4圖1 MARK4L的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)

Fig.2 Crystal structure of MARK4-inhbitor complex圖2 MARK4-抑制劑的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)

MARK4的尾部保守性最低［4，8］，核心與其他激酶一樣折疊成雙葉結(jié)構(gòu)［5，9］。MARK4的UBA域與家族其他成員相比較小，呈球狀，由3個(gè)短的α螺旋（α1、α2、α3）組成［10-11］，N端由5條β鏈和單個(gè)α螺旋組成，而C端主要由α螺旋和1個(gè)擴(kuò)展環(huán)組成，它們之間有一個(gè)裂隙，是核苷酸結(jié)合的位置即活性位點(diǎn)［5］。MARK4的主要激活機(jī)制是通過(guò)LKB1（liver kinase B1）在T環(huán)磷酸化214位的蘇氨酸，也被稱(chēng)為活化環(huán)，活化環(huán)作為激活片段的一部分，從保守的DFG基序開(kāi)始，到磷酸化位點(diǎn)蘇氨酸214結(jié)束［12］。研究表明，在激酶的非活性構(gòu)象轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚詷?gòu)象的過(guò)程中，有兩個(gè)主要的障礙：a.α螺旋的旋轉(zhuǎn)；b.β鏈上賴氨酸和α螺旋的谷氨酸之間形成保守的鹽橋和T環(huán)拉伸，在此過(guò)程中會(huì)形成幾種穩(wěn)定的構(gòu)象，這些中間狀態(tài)采用擴(kuò)展的構(gòu)象，這使得MARK4很容易被LKB1磷酸化［5］。

2 MARK4的生物學(xué)功能

MARK4在真核細(xì)胞內(nèi)定位于細(xì)胞核附近并與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)聯(lián)，在原核生物中定位于中間體［13］。當(dāng)MARK4被磷酸化激活時(shí)，它與中心體和中間體的微管共定位，MARK4通過(guò)與ATP結(jié)合催化蛋白質(zhì)的磷酸化，導(dǎo)致微管重組為束［13］。ATP結(jié)合于MARK4的激酶催化結(jié)構(gòu)域，使底物蛋白被磷酸化（圖3）。MARK4的催化結(jié)構(gòu)域與C端結(jié)構(gòu)域、連接區(qū)以及UBA結(jié)構(gòu)域形成雙球狀結(jié)構(gòu)，使底物和ATP發(fā)生解離，水解下來(lái)的磷酸基團(tuán)與微管蛋白上的絲氨酸或者蘇氨酸殘基結(jié)合從而使得蛋白質(zhì)被磷酸化［3，14］。MARK4在細(xì)胞內(nèi)與許多信號(hào)通路相關(guān)，例 如NF-κB、mTOR、Wnt和Akt等［15］。MARK4與組織發(fā)育相關(guān)，是纖毛發(fā)生早期步驟的關(guān)鍵正調(diào)節(jié)因子，并且是纖毛囊泡與母中心粒蛋白對(duì)接后開(kāi)始的軸絲延伸過(guò)程中所必需的［16］。MARK4在細(xì)胞分裂早期磷酸化外層致密纖維蛋白2（outer dense fiber protein 2，ODF2），使得ODF2向中心體聚集，影響細(xì)胞分裂早期的進(jìn)程［16］。MARK4還可以磷酸化哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)復(fù)合物（mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1）成 員RPTOR（regulatory-associated protein of mTOR），是mTORC1復(fù)合物的負(fù)調(diào)節(jié)因子［17］。MARK4在細(xì)胞內(nèi)吞過(guò)程中調(diào)控囊泡（clathrin-coated vesicle，CCV）的功能，MARK4的Thr214和Ser218位點(diǎn)被磷酸化從而執(zhí)行其功能，當(dāng)MARK4的Thr214位點(diǎn)被磷酸化時(shí)，催化功能被激活，當(dāng)Ser218位點(diǎn)被磷酸化時(shí)，活性被抑制［18］。MARK4的UBA結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)了與泛素的相互作用［19］，泛素低聚物與UBA結(jié)構(gòu)域的結(jié)合可能使該結(jié)構(gòu)域與催化結(jié)構(gòu)域分離，從而使MARK4激酶活性增強(qiáng)［8］。MARK4在細(xì)胞分裂的整個(gè)周期中都有表達(dá)，并在有絲分裂期間被優(yōu)先激活，在生物體內(nèi)發(fā)揮了促進(jìn)細(xì)胞分裂，調(diào)控細(xì)胞周期的重要作用［13］。

Fig.3 Phosphorylation of protein catalyzed by MARK4圖3 MARK4催化的蛋白質(zhì)磷酸化過(guò)程

3 MARK4與疾病的聯(lián)系

MARK4的過(guò)表達(dá)影響神經(jīng)元遷移、細(xì)胞極性、微管動(dòng)力學(xué)、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和分化等，從而與多種人類(lèi)重大疾病的發(fā)生密切相關(guān)。

MARK4在腦卒中損傷后皮質(zhì)下的第5層皮質(zhì)神經(jīng)元表達(dá)升高，因此作為軸突損傷的一個(gè)特征標(biāo)志［20］。腦卒中患者的MARK4上調(diào)與卒中后根尖樹(shù)突的選擇性重塑和體內(nèi)tau蛋白的磷酸化密切相關(guān)，深層皮層神經(jīng)元缺血性軸突損傷后，MARK4的表達(dá)升高導(dǎo)致的tau磷酸化和聚集，為軸突和神經(jīng)退行性疾病之間的協(xié)同作用提供了新的證據(jù)［20-21］。MARK4在AD患者的大腦中高表達(dá)［22］，MARK4在微管結(jié)合重復(fù)序列Ser262和Ser356磷酸化天然未折疊的tau蛋白，而微管結(jié)合蛋白tau的過(guò)度磷酸化導(dǎo)致tau蛋白的在神經(jīng)元纖維上聚集是AD和其他神經(jīng)退行性疾病的重要病理標(biāo)志［23］。研究表明，MARK4能在體外磷酸化tau蛋白并且促進(jìn)tau蛋白的聚集［20］，MARK4的雙突變體MARK4ΔG316E317D與早發(fā)型AD風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)［24］，當(dāng)tau與突變體MARK4共表達(dá)時(shí)，Ser262位點(diǎn)的tau磷酸化水平比tau與正常的MARK4共表達(dá)時(shí)更高，表明該突變通過(guò)促進(jìn)tau蛋白的異常磷酸化而增加了AD的風(fēng)險(xiǎn)［25］。

MARK4可能調(diào)控細(xì)胞程序性死亡，促進(jìn)細(xì)胞級(jí)聯(lián)死亡，其過(guò)表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞活力下降［18］。衰老是AD發(fā)生的重要因素，同時(shí)身體的衰老會(huì)減慢代謝，引發(fā)肥胖等代謝性疾病。另一方面，這些代謝性疾病也會(huì)進(jìn)一步加重AD患者的病情［26］。研究表明，MARK4可以調(diào)控葡萄糖代謝，MARK4缺乏小鼠會(huì)導(dǎo)致嗜食、過(guò)度活躍和代謝率升高，通過(guò)上調(diào)棕色脂肪的活性來(lái)保護(hù)小鼠免受飲食誘導(dǎo)的肥胖及其相關(guān)代謝并發(fā)癥的影響［27］。MARK4缺乏通過(guò)顯著增強(qiáng)主要代謝組織中胰島素刺激的AKT磷酸化，減輕了與飲食誘導(dǎo)的肥胖相關(guān)的胰島素抵抗［27］。研究發(fā)現(xiàn)，在3T3-L1脂肪細(xì)胞內(nèi)的MARK4能顯著促進(jìn)基因甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c（sterol regulatory element binding protein-1c，SREBP-1c）、脂 肪 酸 合 酶（fatty acid synthase，F(xiàn)AS）、乙酰輔酶A羧化酶α（acetyl-coa carboxylase-α，ACCα）和過(guò)氧化物酶體增殖物激活 受 體 γ（peroxisome proliferators activate receptors-γ，PPARγ）的表達(dá)，并降低了脂肪甘油三酯脂肪酶（adipose triglyceride lipase，ATGL）的蛋白質(zhì)含量，作用機(jī)制為通過(guò)激活c-Jun氨基末端激酶1（c-Jun N-terminal kinase 1，JNK1）和抑制p38 MAPK通路促進(jìn)3T3-L1脂肪細(xì)胞的脂肪生成，進(jìn)而觸發(fā)脂肪細(xì)胞凋亡［28］。MARK4的過(guò)表達(dá)增加了自噬相關(guān)因子Beclin1和自噬相關(guān)蛋白7抗體的表達(dá)，降低了自噬底物核孔糖蛋白P62抗體，MARK4通過(guò)促進(jìn)自噬降低產(chǎn)熱基因的表達(dá)，并通過(guò)促進(jìn)自噬抑制了白色脂肪組織的褐變，其作用機(jī)制是通過(guò)激活A(yù)MP活化蛋白激酶通路和抑制AKT/mTOR信號(hào)傳導(dǎo)，促進(jìn)自噬標(biāo)記蛋白LC3A向LC3B-II的轉(zhuǎn)化［29］，這表明MARK4與白色脂肪細(xì)胞的自噬-褐變密切聯(lián)系。研究表明，高脂肪飲食（high fat diet，HFD）會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)MARK4表達(dá)，而MARK4在白色脂肪細(xì)胞中表達(dá)升高會(huì)干擾線粒體氧化呼吸過(guò)程并增加活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生，并且大幅提升超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、過(guò)氧化氫酶（catalase，CAT）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（glutathione peroxidase，GPX）的活性，還加劇了H2O2誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激［30-31］。

人類(lèi)動(dòng)脈粥樣硬化病變的巨噬細(xì)胞中可以檢測(cè)到MARK4的表達(dá)升高，同時(shí)還能檢測(cè)到炎癥小體

NLRP3（nucleotide-binding oligomerization domainlike receptor family pyrin domain-containing-3的表達(dá)升高，MARK4和NLRP3在動(dòng)脈粥樣硬化病變中的表達(dá)與活性白介素（IL）-1β以及IL-18的產(chǎn)生有關(guān)［32］。研究表明，骨髓源巨噬細(xì)胞中的MARK4缺陷阻止了NLRP3炎性體激活，造血細(xì)胞中MARK4依賴性的NLRP3炎癥小體激活后能調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展［32］。當(dāng)MARK4沉默或敲除，或破壞MARK4-NLRP3相互作用后，會(huì)打亂NLRP3在細(xì)胞內(nèi)的分布并限制炎癥小體激活［32］。研究發(fā)現(xiàn)，在炎性體家族的各種NLR成員中，MARK4選擇性地與NLRP3相互作用并促進(jìn)其向線粒體的聚集，MARK4驅(qū)動(dòng)NLRP3傳遞到微管組織中心，從而允許NLRP3以微管依賴的方式定位到特征斑點(diǎn)結(jié)構(gòu)［31］。此外，MARK4的缺失或NLRP3和MARK4之間相互作用的中斷都會(huì)改變NLRP3炎癥小體的激活［31］。這說(shuō)明MARK4在促進(jìn)NLRP3基于微管的運(yùn)輸方面發(fā)揮著重要作用。

MARK4在乳腺癌中起重要調(diào)控作用，MARK4作為Hippo通路的負(fù)調(diào)節(jié)因子激活轉(zhuǎn)錄因子 YAP （Yes-associated protein） 和 TAZ（transcriptional coactivator with PDZ-binding motif），MARK4的缺失抑制了乳腺癌細(xì)胞的致瘤特性即抑制細(xì)胞增殖和細(xì)胞遷移能力，研究表明，Hippo通路調(diào)節(jié)的異常會(huì)導(dǎo)致癌癥［33］。乳腺癌細(xì)胞中的MARK4缺失導(dǎo)致細(xì)胞核內(nèi)YAP/TAZ丟失并抑制YAP/TAZ靶基因的激活。MARK4與Hippo通路的核心組件MST（mammalian sterile20-like kinase）1/2和相關(guān)的調(diào)控蛋白SAV結(jié)合，隨后將兩者磷酸化，MARK4對(duì)MST1/2和SAV（Salvador）的磷酸化導(dǎo)致MST/SAV與其下游靶標(biāo)LATS激酶之間復(fù)合物形成的破壞（圖4a），從而使得Hippo通路異常，進(jìn)一步引發(fā)癌癥［34］。

Fig.4 Effect of MARK4 on Hippo pathway（a）and MARK4 on heart failure myocardial infarction model（b）圖4 MARK4參與Hippo通路（a）與MARK4對(duì)心衰心梗模型的作用機(jī)制（b）

MARK4通過(guò)調(diào)節(jié)微管的磷酸化來(lái)調(diào)節(jié)衰竭心肌細(xì)胞的功能，作用機(jī)制是MARK4通過(guò)催化KXGS基序上MAP4的磷酸化來(lái)調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的收縮力，而磷酸化后的MAP4促進(jìn)微管蛋白羧肽酶VASH2（vasohibin2）與小型VASH2結(jié)合蛋白SVBP（small vasohibin-binding protein，SVBP）聚合后進(jìn)入微管，導(dǎo)致α微管蛋白的去酪氨酸化，最終使得心肌細(xì)胞收縮功能下降（圖4b）［35］。MARK4敲除實(shí)驗(yàn)表明，MARK4的缺失減慢了急性心肌梗死后左心室射血效率的下降速度［35］。

綜上所述，MARK4在AD、代謝相關(guān)疾病、心肌梗塞、動(dòng)脈粥樣硬化和心血管并發(fā)癥等多種疾病的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用，是治療這些重大疾病極具潛力的藥物靶點(diǎn)。

4 MARK4抑制劑

目前研發(fā)的MARK4抑制劑主要分為兩類(lèi)，分別是天然植物中提取的化合物和基于MARK4的活性中心設(shè)計(jì)的小分子［36］。唇形科（薄荷）科植物中提取的天然化合物迷迭香酸（rosmarinic acid，RA）（圖5a）［15］可以抑制MARK4活性（IC50=6.204μmol/L），通過(guò)抑制tau等微管結(jié)合蛋白的磷酸化控制細(xì)胞生長(zhǎng)并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。天然化合物α芒果素（圖5b）是MARK4的潛在抑制劑，分子對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)模擬表明α芒果素的結(jié)合穩(wěn)定了MARK4的結(jié)構(gòu)［37］，亞微摩爾范圍內(nèi)抑制MARK4（IC50=1.47μmol/L）的活性，結(jié)合常數(shù)Ka為5.2×107M-1。從檸檬草的精油中提取的檸檬醛可以與MARK4蛋白的活性位點(diǎn)結(jié)合［38］，體外實(shí)驗(yàn)研究表明檸檬醛（圖5c）可以抑制MARK4的酶活性（IC50=172μmol/L）從而抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖。MARK4還能通過(guò)增加微管動(dòng)力學(xué)賦予肝癌細(xì)胞（hepatoma carcinoma cell，HCC）紫杉醇抗性，表明MARK4是克服紫杉醇抗性的一個(gè)潛在性靶點(diǎn)［39］。香豆素對(duì)MARK4有抑制作用，通過(guò)以香豆素為母核得到的香豆素衍生物（圖5d）能在體外與MARK4的催化結(jié)構(gòu)域結(jié)合并抑制MARK4的活性（IC50=1.301μmol/L），以MARK4依賴的方式抑制細(xì)胞活力并使得HCC對(duì)紫杉醇敏感最終誘導(dǎo)HCC細(xì)胞凋亡［39］。這種聯(lián)合使用中藥對(duì)抗治療肝癌的方式給肝癌患者的治療帶來(lái)了新的希望。

基于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的小分子抑制劑研發(fā)應(yīng)同時(shí)兼顧細(xì)胞擴(kuò)散的容易程度、膜滲透性、運(yùn)輸、生物利用度、結(jié)合親和力和與小環(huán)雜環(huán)基序相關(guān)的效力等藥理學(xué)特性，并且易于優(yōu)化和篩選，被廣泛應(yīng)用于藥物開(kāi)發(fā)［40］。目前基于MARK4結(jié)構(gòu)的小分子抑制劑主要是以芳醛肟、吡唑并嘧啶和N-取代吖啶酮為母核設(shè)計(jì)的。小分子芳醛肟/5-硝基咪唑雜化物作為MARK4強(qiáng)效抑制劑的設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)將成為一種前景光明的靶向癌癥治療方法［41］。芳醛肟衍生的小分子可靶向結(jié)合MARK4，同時(shí)具有細(xì)胞自由基清除特性和有效的生物利用度。此外，芳醛肟/5-硝基咪唑雜化物（圖5e）的發(fā)現(xiàn)提出一種合理的構(gòu)效關(guān)系，該小分子有一個(gè)疏水片段、芳香化合物片段以及與MARK4活性殘基Asp196相互作用的肟中心（IC50=1.47μmol/L）［41］。芳基醛肟/5-硝基咪唑雜化物可作為設(shè)計(jì)新穎候選藥物的先導(dǎo)分子，為進(jìn)一步的抑制劑的設(shè)計(jì)和優(yōu)化提供基礎(chǔ)。

晶體三維結(jié)構(gòu)表明，MARK4與小分子抑制劑（圖5f）形成復(fù)合物（圖2），小分子抑制劑占據(jù)了ATP結(jié)合位點(diǎn)，吡唑嘧啶基團(tuán)與鉸鏈區(qū)相互作用（IC50=4.6 nmol/L），而氨基環(huán)己烷基團(tuán)與催化環(huán)和DFG基序相互作用，使激活環(huán)脫離ATP結(jié)合口袋［6］。N-取代吖啶酮衍生物（圖5g）也與MARK4催化結(jié)構(gòu)域結(jié)合［36］，IC50為1.8μmol/L。近幾年以靛紅-三唑腙和3-N-芳基取代-2-雜芳基酮為母核設(shè)計(jì)出了新的MARK4抑制劑［42］，其中以靛紅-三唑腙為母核優(yōu)化的MARK4抑制劑（圖5h）IC50為1.54μmol/L［43］。小分子PCC0208017（圖5i）是MARK3和MARK4的雙重抑制劑（IC50分別1.8 nmol/L和2.01 nmol/L），PCC0208017可以破壞細(xì)胞內(nèi)微管動(dòng)力學(xué)并誘導(dǎo)G2/M期細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明PCC0208017能顯著抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移和侵襲，抑制血管生成［42］。重要的是，PCC0208017顯示出強(qiáng)大的體內(nèi)抗腫瘤活性，并顯示出良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征和血腦屏障通透性。除此之外，臨床上用于抑制AChE活性的藥物多奈哌齊和酒石酸卡巴拉汀也能抑制MARK4的活性（IC50分別為5.3μmol/L和6.74μmol/L），臨床上已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療有癥狀的輕度至中度AD患者［44］。因此，以多奈哌齊和酒石酸卡巴拉汀的分子骨架為母核設(shè)計(jì)對(duì)MARK4具有高結(jié)合親和力和選擇性的新型小分子抑制劑，為MARK4為靶點(diǎn)的抑制劑發(fā)現(xiàn)提供了一個(gè)新穎的設(shè)計(jì)思路。

Fig.5 Molecular structure of MARK4 inhibitors圖5 MARK4抑制劑的分子結(jié)構(gòu)

5 展 望

人類(lèi)在克服神經(jīng)退行性疾病、癌癥、心衰心梗等疾病道路上從未停止探索，MARK4的深入研究給予了以上人類(lèi)重大疾病患者新的治療希望。目前研究已經(jīng)證實(shí)，MARK4與退行性疾病、癌癥、心衰心梗等疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，抑制MARK4的功能或者敲除MARK4都可以不同程度地改善上述疾病，MARK4是極具潛力的創(chuàng)新藥物研究靶點(diǎn)，可以通過(guò)發(fā)現(xiàn)并設(shè)計(jì)、優(yōu)化小分子抑制劑來(lái)調(diào)節(jié)其活性，用于疾病的治療，因此近幾年對(duì)MARK4作為藥靶的關(guān)注度不斷升高。MARK4的研究為與此相關(guān)疾病的藥物發(fā)現(xiàn)提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，這些研究將有助于加深人們對(duì)MARK4相關(guān)疾病的認(rèn)知和以此為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)，更好地解決靶向選擇性、細(xì)胞療效、治療效果和耐受性等問(wèn)題，為治療MARK4相關(guān)疾病開(kāi)辟一條有前景的新道路。