吳 霞，王 倩，劉 萍，何冀芳

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是因心肌損傷導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)、功能變化，心排量降低，導(dǎo)致心室泵血或充盈功能低下的一類綜合征，為多種心血管疾病終末階段[1]。心室重構(gòu)(ventricular remodeling，VR)是指各種損傷使心臟原來(lái)存在的物質(zhì)和心臟形態(tài)學(xué)發(fā)生變化的病理生理反應(yīng)過(guò)程[2]。總膽汁酸(total bile acid，TBA)為膽固醇的最終代謝產(chǎn)物，是反映肝功能損傷及消化系統(tǒng)疾病的重要指標(biāo)?；|(zhì)金屬蛋白酶-13(matrix metalloproteinase-13，MMP-13)屬于基質(zhì)金屬蛋白酶家族一員，主要作用為降解、重構(gòu)血管內(nèi)基質(zhì)。同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)系一種含硫氨基酸，為蛋氨酸和半胱氨酸代謝過(guò)程中產(chǎn)生的重要中間產(chǎn)物。研究表明，心室重構(gòu)在CHF病情進(jìn)展中至關(guān)重要，而TBA、MMP-13、Hcy等可能參與了CHF的發(fā)生，但TBA、MMP-13、Hcy等與心室重構(gòu)關(guān)系的報(bào)道較少[3-4]。因此，本研究通過(guò)分析CHF病人血清TBA、MMP-13、Hcy水平與心室重構(gòu)的關(guān)系，以期為CHF的臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月—2020年1月收治的70例CHF病人為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[5]中關(guān)于CHF的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)詢問(wèn)病史、心電圖、胸部X線片、超聲心動(dòng)圖等確診；②紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)；③年齡≤75歲；④預(yù)計(jì)生存期≥1年；⑤病情穩(wěn)定，且無(wú)需調(diào)整藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重肝、腎功能障礙；②先天性心臟??；③惡性腫瘤；④合并嚴(yán)重感染性、炎癥性疾?。虎莺喜⒆陨砻庖咝约膊?；⑥合并急性心力衰竭、急性心肌梗死、縮窄性心包炎等；⑦合并精神疾病。根據(jù)NYHA心功能分級(jí)分為Ⅱ級(jí)組(29例)、Ⅲ級(jí)組(23例)、Ⅳ級(jí)組(18例)。其中，Ⅱ級(jí)組，男18例，女11例；年齡48～75(62.60±10.59)歲；體質(zhì)指數(shù)(BMI)為(22.59±2.60)kg/m2；基礎(chǔ)疾病：心臟瓣膜病6例，擴(kuò)張型心肌病10例，冠心病13例。Ⅲ級(jí)組，男13例，女10例；年齡50～75(62.67±10.65)歲；BMI為(22.67±2.65)kg/m2；基礎(chǔ)疾?。盒呐K瓣膜病5例，擴(kuò)張型心肌病8例，冠心病10例。Ⅳ級(jí)組，男11例，女7例；年齡49～75(62.66±10.65)歲；BMI為(22.60±2.70)kg/m2；基礎(chǔ)疾?。盒呐K瓣膜病4例，擴(kuò)張型心肌病6例，冠心病8例。另取同期體檢正常者50名為對(duì)照組，其中，男31名，女19名；年齡45～75(62.73±10.70)歲；BMI為(22.62±2.77)kg/m2。4組受檢者的性別、年齡、BMI等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，病人及家屬知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有CHF病人入院后經(jīng)詢問(wèn)病史及相關(guān)檢查后，予以基礎(chǔ)疾病對(duì)癥治療，視病人情況予以利尿劑、他汀類調(diào)脂藥、硝酸酯、強(qiáng)心劑、抗血小板藥、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑治療。并實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)病人生命體征。

1.2.2 血清TBA、MMP-13、Hcy檢測(cè) CHF病人入院次日、對(duì)照組受檢者體檢當(dāng)日抽取5 mL清晨空腹外周靜脈血，3 000 r/min離心處理10 min，分離血清，取上層清液-80 ℃冷藏待檢。采用循環(huán)酶速率法檢測(cè)血清樣本中的TBA水平，試劑盒由新昌縣愛(ài)康生物技術(shù)有限公司提供；采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清樣本中MMP-13水平，試劑盒由上海西唐生物科技有限公司提供；采用循環(huán)酶速率法檢測(cè)血清樣本中Hcy水平，試劑盒由北京康思潤(rùn)業(yè)生物技術(shù)有限公司提供。TBA、Hcy檢測(cè)儀器為美國(guó)Beckman Coulter AU5800全自動(dòng)生化分析儀，MMP-13檢測(cè)儀器為美國(guó)BioTek ELx800全自動(dòng)酶標(biāo)儀，所有操作均按試劑盒及儀器說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.2.3 心室重構(gòu)參數(shù)檢測(cè) 采用美國(guó)Philips IE33彩色多普勒超聲診斷儀行超聲心動(dòng)圖檢查，檢測(cè)所有受檢者的心室重構(gòu)參數(shù)，包括左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end systolic diameter，LVESD)、室間隔厚度(interventricular septum thickness，IVST)，并參照Simpson公式計(jì)算左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)，參照Deiereux公式計(jì)算左心室質(zhì)量指數(shù)(left ventricular mass index，LVMI)。

2 結(jié) 果

2.1 各組血清TBA、MMP-13、Hcy水平比較 Ⅱ級(jí)組、Ⅲ級(jí)組、Ⅳ級(jí)組血清TBA、MMP-13、Hcy水平均高于對(duì)照組(P<0.05)，且Ⅳ級(jí)組>Ⅲ級(jí)組>Ⅱ級(jí)組(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 各組血清TBA、MMP-13、Hcy水平比較(±s)

2.2 各組心室重構(gòu)參數(shù)比較 Ⅱ級(jí)組、Ⅲ級(jí)組、Ⅳ級(jí)組LVEDD、LVESD、IVST、LVMI均高于對(duì)照組(P<0.05)，且Ⅳ級(jí)組>Ⅲ級(jí)組>Ⅱ級(jí)組(P<0.05)；Ⅱ級(jí)組、Ⅲ級(jí)組、Ⅳ級(jí)組LVEF均低于對(duì)照組(P<0.05)，且Ⅳ級(jí)組<Ⅲ級(jí)組<Ⅱ級(jí)組(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 各組心室重構(gòu)參數(shù)比較(±s)

2.3 血清TBA、MMP-13、Hcy水平與心室重構(gòu)相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析顯示，CHF病人血清TBA、MMP-13、Hcy水平均與LVEDD、LVESD、IVST、LVMI呈正相關(guān)(P<0.05)；CHF病人血清TBA、MMP-13、Hcy水平均與LVEF呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 血清TBA、MMP-13、Hcy水平與心室重構(gòu)的相關(guān)性

3 討 論

研究表明，心室重構(gòu)為CHF發(fā)生、進(jìn)展的重要階段。CHF發(fā)生時(shí)，由于心臟泵血不足、負(fù)荷增大，病人表現(xiàn)為心臟功能障礙及心肌纖維化、細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)、心肌細(xì)胞代償性肥大等病理改變，使得CHF病情進(jìn)展。因此，延緩并扭轉(zhuǎn)心室重構(gòu)對(duì)CHF病人尤為重要[6]。目前認(rèn)為，心室重構(gòu)的發(fā)病機(jī)制與心室壁增厚、炎性反應(yīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、心肌細(xì)胞間質(zhì)膠原沉積、細(xì)胞外基質(zhì)降解等有關(guān)[7]。

膽汁酸(BA)為膽汁重要組成成分，同時(shí)也是膽固醇分解最終產(chǎn)物。張蕾等[8]研究顯示，CHF病人因心排血量降低，肝臟動(dòng)脈血減少及肝臟淤血等導(dǎo)致肝臟功能障礙，使得膽汁酸代謝紊亂，從而使得血清膽汁酸水平升高。而謝洪祥等[9]研究則表明，膽汁酸為促炎分子，較高的TBA水平具有心臟毒性，會(huì)以血脂代謝形式使得細(xì)胞壞死，并損傷血管內(nèi)皮功能。此外，過(guò)量TBA會(huì)阻礙β-腎上腺素信號(hào)傳導(dǎo)，影響心臟代謝，并抑制心肌細(xì)胞脂肪酸氧化過(guò)程，導(dǎo)致心肌肥大，運(yùn)動(dòng)耐量降低，心臟功能障礙，誘發(fā)心室重構(gòu)[10]。本研究結(jié)果顯示，CHF病人血清TBA水平明顯高于體檢正常者，且不同心功能分級(jí)CHF病人血清TBA水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示血清TBA可能與CHF發(fā)生、進(jìn)展有關(guān)，且隨著心力衰竭程度升高，TBA代謝障礙加重。

心肌細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)異常增多和過(guò)度沉積在心肌肥厚及心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著非常重要的作用?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMP)是一個(gè)鋅依賴性蛋白酶家族，其一類結(jié)構(gòu)中含有Zn2+和Ca2+，主要作用是參與ECM的代謝，幾乎能降解除多糖以外所有ECM成分[11]。MMP-13屬于MMP家族一員，主要由內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等分泌，而當(dāng)MMP-13水平升高時(shí)，會(huì)加速原纖維膠原蛋白降解進(jìn)程，影響心臟收縮、舒張，最終可導(dǎo)致心肌纖維化、心室重構(gòu)、心力衰竭等[12]。本研究結(jié)果顯示，CHF病人血清MMP-13水平顯著高于體檢正常者，且不同心功能分級(jí)CHF病人血清MMP-13水平存在較大差異，說(shuō)明血清MMP-13與CHF發(fā)生、進(jìn)展密切相關(guān)，且心功能越差，MMP-13水平越高。

Hcy為一種人體內(nèi)的含硫氨基酸，為蛋氨酸和半胱氨酸代謝過(guò)程中的重要中間產(chǎn)物，其本身并不參與蛋白質(zhì)的合成。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者認(rèn)為血清高Hcy水平會(huì)抑制機(jī)體一氧化氮(NO)合成、分泌，并降低其活性，嚴(yán)重?fù)p傷血管內(nèi)皮細(xì)胞；此外，高Hcy水平使得機(jī)體脂質(zhì)代謝異常，引發(fā)高血壓、高血脂、高膽固醇，影響凝血、纖溶系統(tǒng)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，被認(rèn)為是冠心病發(fā)病獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，而冠心病為CHF最常見(jiàn)發(fā)病機(jī)制之一[13-14]。本研究結(jié)果顯示，CHF病人血清Hcy水平明顯高于體檢正常者，且不同心功能分級(jí)CHF病人血清Hcy水平存在明顯差異，提示血清Hcy水平參與了CHF發(fā)生、進(jìn)展進(jìn)程，且CHF病情嚴(yán)重程度越高，血清Hcy水平越高。

本研究結(jié)果表明，CHF病人LVEDD、LVESD、IVST、LVMI等心室重構(gòu)參數(shù)明顯高于體檢正常者，而LVEF明顯低于體檢正常者，且不同心功能分級(jí)CHF病人LVEDD、LVESD、IVST、LVEF、LVMI等參數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與王蒙琴等[15]研究結(jié)果一致。Pearson相關(guān)分析則顯示，CHF病人血清TBA、MMP-13、Hcy水平均與LVEDD、LVESD、IVST、LVMI呈正相關(guān)，而與LVEF呈負(fù)相關(guān)，提示血清TBA、MMP-13、Hcy水平可能與CHF病人心室重構(gòu)有關(guān)。

綜上所述，CHF病人血清TBA、MMP-13、Hcy水平異常升高，且與心室重構(gòu)密切相關(guān)，可用于輔助評(píng)估CHF病人的病情程度。