李學勇，季云，孫沂，高怡

食管胃底靜脈曲張破裂出血(esophagogastric variceal bleeding, EGVB)是肝硬化患者急性上消化道出血的主要類型，也是導致肝硬化患者死亡的主要原因[1]，患者表現為嘔血或黑便，嚴重者可出現失血性休克，患者死亡風險較高[2]。研究報道，20%的EGVB患者可在一個月內發(fā)生死亡，對于未二級預防的高?；颊撸哌_70%會發(fā)生再次出血，死亡率高達33%[3]。早期進行危險預測，將患者進行分層管理，對高危患者提前采取預防措施對降低EGVB發(fā)生率至關重要。目前臨床常用的預后評估模型如CTP分級及MELD評分主要用于慢性肝病患者[4-6]，由于其存在缺陷而在肝硬化患者中的應用受限，如前者主觀性較大(肝性腦病、腹水)、分級狹窄、缺乏權重，不利于指導臨床；后者缺乏相應的分界值。白蛋白-膽紅素(albumin-bilirubin, ALBI)評分是評估肝硬化患者肝功能的常用指標，檢測方便、結果易計算，可預測自身免疫性肝炎肝硬化、原發(fā)性膽汁性膽管炎肝硬化患者遠期預后，而在EGVB中的應用較少[7]。中性粒細胞淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte, ratio, NLR)是新型炎癥標志物，可預測急、慢性肝衰竭患者預后[8-9]，其在EGVB預后中的作用尚未見報道。本研究探討ALBI評分聯(lián)合NLR在肝硬化EGVB患者預后預測中的臨床價值，報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2013年5月至2020年5月泰州市人民醫(yī)院診治的376例肝硬化EGVB患者的臨床資料。其中,男235例，女141例；年齡(60.25±9.38)歲；病因為HBV肝硬化196例，酒精性肝硬化56例，HCV肝硬化32例，原發(fā)性膽汁性肝硬化28例，其他64例。納入標準：①肝硬化診斷標準符合中華醫(yī)學會肝病學分會制定的指南(2019年版)[10]；②臨床表現為嘔血或黑便；③EGVB經內鏡檢查證實；④無血液系統(tǒng)疾??；⑤近期無輸血、獻血；⑥按照指南進行治療。排除標準：①合并肝臟腫瘤或其他部位腫瘤；③既往行TIPS術(頸靜脈肝內門體分流)患者；③合并其他急慢性感染性疾病；④使用免疫抑制劑者；⑤后期行肝移植者。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 通過電子病歷系統(tǒng)收集患者入院時臨床資料。①一般資料：如年齡、性別、合并高血壓、糖尿病、肝硬化病因；②實驗室檢查：血紅蛋白(hemoglobin, HB)、血常規(guī)、血小板計數(platelet, PLT)、總膽紅素(total bilirubin, TBiL)、白蛋白(albumin, Alb)、國際化標準比值(international normalized ratio, INR)、凝血酶原時間(prothrombin time, PT)、血肌酐(serum creatinine, SCr)、血鈉、谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase, ALT)、谷草轉氨酶(aspartate aminotransferase, AST)；③并發(fā)癥：腹水、肝性腦病等。

1.2.2 ALBI評分及NLR計算 ALBI=-0.085×(Alb)+0.66×lg(TBiL)，其中≤-2.6為1級，-2.6～-1.39為2級，>-1.39為3級[11]。NLR=中性粒細胞/淋巴細胞[8]。

1.3 分組

根據患者1年時的預后情況分為死亡組127例(33.78%)、存活組249例(66.22%)。其預后信息通過門診、電話、再入院等形式獲得。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 肝硬化EGVB患者死亡的影響因素

死亡組年齡>60歲、中重度腹水、有肝性腦病比率以及NLR、INR、PT、CTP評分、MELD評分、ALBI評分均高于存活組(P均<0.05)，HB低于存活組(P<0.05)，兩組性別、高血壓、糖尿病等差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2 肝硬化EGVB患者死亡的多因素分析

將上述單因素分析有統(tǒng)計學差異的指標為自變量，EGVB生存狀況為因變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示肝性腦病、NLR、MELD評分、ALBI評分是肝硬化EGVB患者死亡的獨立危險因素，見表2。

2.4 ROC曲線分析

NLR、MELD評分、ALBI評分預測EGVB患者死亡的AUC分別為0.711、0.728、0.785，ALBI評分聯(lián)合NLR預測EGVB患者死亡的AUC高于MELD評分聯(lián)合NLR(Z=5.682,P=0.000)，見圖1，表3。

表1 肝硬化EGVB患者死亡的影響因素分析 [n(%)]

表2 肝硬化EGVB患者預后的多因素Logistic回歸分析結果

圖1 NLR、MELD評分、ALBI評分預測EGVB患者死亡的ROC曲線比較

表3 NLR、MELD評分、ALBI評分預測EGVB患者死亡的ROC曲線分析結果

3 討論

上消化道出血是肝硬化患者最常見的并發(fā)癥之一，病情兇險，即使采取有效治療措施，短期死亡占比超過20%[12]。EGVB是上消化道出血的主要類型，占比超過60%，約三分之一的肝硬化患者死于EGVB。孫夢園等[13]對273例肝硬化EGVB患者進行回顧性分析，結果顯示39.9%發(fā)生死亡，其中多數于兩年內死亡。李德釗等[14]對155例肝硬化EGVB患者隨訪12個月，57例(36.77%)死亡。本研究對376例肝硬化EGVB患者的分析中，33.78%在1年內死亡，與上述報道結果較接近。本研究提示應高度重視肝硬化EGVB患者的死亡風險。

對于EGVB，可預防性應用抗生素、使用血管活性藥物以及內鏡治療，但病情不同，治療的方式存在差異，早期識別高?；颊哌M行個體化干預是改善其預后的關鍵[13]。CTP分級及MELD評分是臨床常用的肝病患者預后評估指標。陳焯彬等[15]研究顯示，CTP分級是HBV相關肝硬化EGVB患者預后不良的獨立危險因素(OR=2.819, 95%CI:1.288-5.336)。高慧茹等[16]也得到了類似的結果。但最新研究認為，CTP分級在肝硬化上消化道出血患者預后評估中的作用受限[12]。本研究結果顯示，死亡組入院時CTP評分高于存活組，但多因素Logistic回歸未發(fā)現CTP評分與EGVB患者死亡有關?？赡茉颍孩倨湓u價指標肝性腦病、腹水主觀性較強，缺乏量化指標；②受利尿劑的影響大；③未對腎功能進行評定[12]。MELD評分主要用于終末期肝病患者的預后評估[17]。近年來研究顯示，MELD評分與失代償期肝硬化患者死亡風險有關，其以16.65為臨界值預測失代償期肝硬化患者死亡的ROC曲線分析圖AUC可達0.862[18]。在EGVB患者中，雖然再出血患者和死亡患者的MELD評分高于未再出血和存活患者，但其對患者預后的預測價值受限[5]。鄧嬌等[19]納入234例肝硬化伴EGVB患者研究表明，未發(fā)現MELD評分可預測患者治療失敗風險。孫夢園等[13]研究顯示，MELD評分預測肝硬化EGVB患者遠期死亡風險的ROC曲線圖的AUC僅為0.706，提示其預測價值為中等。本研究多因素Logistic回歸結果顯示，MELD評分是肝硬化EGVB患者死亡的獨立危險因素，與既往報道[14]一致。本研究ROC曲線分析表明，MELD評分預測EGVB患者死亡的AUC僅為0.728，提示其預測價值受限，未表現為較高的預測效能，與文獻[13]結果相符?？赡苁怯捎趯Φ蚆ELD評分(≤20分)的患者預測性能較低有關。

ALBI評分僅由Alb、TBiL兩個指標組成，計算方便、結果客觀，且可連續(xù)動態(tài)監(jiān)測，在疾病的預后評估中有較高的應用價值。Alb是評估肝功能及營養(yǎng)指數的常用指標，其值降低死亡風險升高。肝功能受損后，其解毒作用及轉化功能降低，可致TBiL升高。研究顯示，TBiL升高是肝硬化EGVB發(fā)生的危險因素。ALBI評分可綜合Alb、TBiL變化，既往對慢加急性肝衰竭患者的隨訪中，死亡患者的ALBI評分顯著高于存活患者，且多因素校正后ALBI評分是其獨立危險因素[20]。在自身免疫性肝炎肝硬化患者中，ALBI評分預測其6、12、24、36個月死亡的AUC分別為0.861、0.826、0.779、0.744，高于CTP評分(0.703、0.672、0.613、0.583)和MELD評分(0.774、0.731、0.669、0.631)[7]。在肝硬化EGVB患者中，隨ALBI評分升高，患者死亡風險逐漸升高，且其預測患者6周和遠期死亡的AUC分別為0.770、0.701，高于CTP評分(0.730、0.685)和MELD評分(0.706、0.659)[13]。李德釗等[14]進一步驗證了該研究結果，相比低ALBI評分患者，ALBI評分升高患者的死亡風險升高7.349倍。本研究多因素Logistic結果顯示，ALBI評分是肝硬化EGVB患者死亡的獨立危險因素，與上述報道[14]一致。ROC曲線顯示，雖然ALBI評分預測肝硬化EGVB患者死亡的AUC高于MELD評分，但預測性能仍不高，與孫夢園等[13]結果相符?？赡苁怯捎谌梭w為復雜的調節(jié)機制，存在多個通路相互影響，單個指標預測效能較低。

NLR是新型炎癥指標，與多種肝病預后相關。在肝衰竭患者中，NLR升高是其死亡的獨立危險因素[21]。在肝癌患者中，術前NLR可預測其經動脈導管化學栓塞治療的效果[22]。在肝硬化中，NLR可預測治療1年后死亡風險[18]。既往研究顯示，異常子宮出血患者中NLR顯著升高，且不同病理類型患者中升高的程度不同[23]。關于NLR與肝硬化EGVB患者預后的關系，目前未見報道。趙艷等[12]對408例上消化道出血患者進行回顧性分析，結果顯示院內死亡組NLR顯著高于院內存活患者，其預測患者死亡的AUC為0.687。本研究結果顯示，NLR是肝硬化EGVB患者死亡的危險因素，可能是由于其中組成指標性粒細胞、淋巴細胞均參與肝臟纖維化進展，可反映肝硬化程度有關[24]。本研究ROC曲線分析顯示，NLR預測肝硬化EGVB患者死亡的AUC為0.711，預測價值為中等，可能是由于其雖然能反映肝硬化程度，但并不能直接參與EGVB預后。本研究ROC曲線顯示，ALBI評分聯(lián)合NLR預測肝硬化EGVB患者死亡的AUC最高，提示其可能有較好的臨床應用前景。

綜上所述，ALBI評分、NLR升高是肝硬化EGVB患者死亡的獨立危險因素，二者聯(lián)合應用可預測患者死亡風險。