吳文艷,楊麗,薛紅

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染所致的感染性疾病，病理特征為肝細胞變性壞死和間質(zhì)細胞增生，細胞外基質(zhì)大量沉積形成肝纖維化，最終發(fā)展成為肝硬化和原發(fā)性肝癌[1]。目前臨床上西醫(yī)對于CHB的治療主要是以恩替卡韋為代表的核苷酸類似物抗病毒藥物，能抑制HBV多聚酶的啟動、mRNA逆轉(zhuǎn)錄和HBV-DNA的正鏈合成，阻止HBV的復(fù)制，在一定程度上延緩肝纖維化進展和改善預(yù)后，但長期使用對腎臟損害和耐藥基因的報道較多[2-3]。有研究報道，由于生理、心理和社會等因素的影響，約47.8%的CHB患者出現(xiàn)抑郁癥狀，其中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平失調(diào)是抑郁癥發(fā)生的主要因素[4-5]。中醫(yī)學(xué)對CHB的辨證分型方面具有獨特的研究，其中肝郁脾虛型最為常見，并給予辨證施治，取得了較好的療效[6]。逍遙丸以柴胡、當(dāng)歸、白芍等為主藥，具有疏肝健脾、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)之功效，主治肝郁脾虛之證[7]。既往僅有少數(shù)文獻對逍遙丸聯(lián)合核苷酸類抗乙肝病毒藥物治療的報道，但鮮有進行辯證分型施治的報道，且無逍遙丸聯(lián)合恩替卡韋治療CHB的相關(guān)研究。本研究對CHB肝郁脾虛癥患者在恩替卡韋片治療的基礎(chǔ)上加用逍遙丸治療，觀察對神經(jīng)遞質(zhì)和抑郁指標的影響。報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料

選擇2018年1月至2020年9月南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院感染病科收治的CHB患者92例作為研究對象。使用計算機的SAS統(tǒng)計軟件進行隨機數(shù)字表示法分成觀察組和對照組，每組46例。納入標準：①年齡20～65歲；②符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》中的診斷標準[8]；③符合《慢性乙型肝炎中醫(yī)診療指南(2018年版)》中肝郁脾虛型的標準[9]；④乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)陽性;⑤乙肝病毒的脫氧核糖核酸(DNA of hepatitis B virus，HBV DNA)≥1.0×106IU/mL，Child-Pugh分級A～B級；⑥患方知情同意并簽署知情同意書，本研究已通過醫(yī)學(xué)倫理委員會審批(審批單位為南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院，審批號為HA2018021)。排除標準：①其他證候、病毒感染的肝炎，自身免疫性肝炎；②肝膽系統(tǒng)的惡性腫瘤、炎癥和膽道梗阻；③肝功能失代償期，嚴重并發(fā)癥；④藥物應(yīng)用禁忌癥，不能配合該研究等。對比兩組的性別、年齡、病程和Child-Pugh分級，均無顯著差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料的比較

1.2 方法

對患者進行生活指導(dǎo)，制訂合理的膳食標準、科學(xué)的鍛煉方案，保持良好的心態(tài)，養(yǎng)成規(guī)律的生活習(xí)慣，勞逸結(jié)合；給予常規(guī)保肝治療。

1.2.1 對照組 采用恩替卡韋分散片(廠商：正大天晴藥業(yè)；商品名：潤眾；國藥準字：H20100019；規(guī)格：0.5 mg/7片)口服治療，1天1片，療程3個月。

1.2.2 觀察組 在對照組的基礎(chǔ)上給予逍遙丸(生產(chǎn)商：仲景宛西制藥；國藥準字：Z41021831；規(guī)格200粒/盒)口服治療。逍遙丸濃縮丸，1次8粒，1天3次；療程3個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 神經(jīng)介質(zhì)指標 分別于治療前和治療3個月時，檢測血清去甲腎上腺素(noradrenaline，NE)、多巴胺(dopamine，DA)水平。

1.3.2 臨床癥狀指標 分別于治療前和治療3個月時，評價中醫(yī)證候評分和抑郁評分。中醫(yī)證候評分包括脅肋脹痛、抑郁煩悶、身倦疲乏、飲食減少、腹脹便塘、小便赤叟、面色黝黑、舌淡齒痕癥，總分0～24分，得分越高表示病情越嚴重[10]。抑郁評分采用漢密爾頓抑郁量表(hamilton depression，HAMD)，包括軀體、體重、認知、阻滯和睡眠等17個條目，每項0～4級，得分越高表示抑制癥狀越嚴重[11]。

1.3.3 肝功能指標 分別于治療前和治療3個月時，采集清晨空腹靜脈血，預(yù)處理后檢測丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartic acid aminotransferase，AST)、總膽汁酸(total bile acid，TBA)和HBV-DNA載量水平。

1.3.4 療效指標 治療3個月后，觀察ALT復(fù)常率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率等指標。ALT復(fù)常率=ALT復(fù)常例數(shù)/觀察例數(shù)×100%；HBeAg轉(zhuǎn)陰率=HBeAg轉(zhuǎn)陰性例數(shù)/觀察例數(shù)×100%。

1.3.5 安全性指標 監(jiān)測和處理藥物不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組神經(jīng)遞質(zhì)指標的比較

與同組治療前比較，兩組治療后血清DA和NE均明顯升高，且觀察組高于對照組(P均<0.05)，見表2。

表2 兩組神經(jīng)遞質(zhì)指標的比較

2.2 兩組臨床癥狀指標的比較

與同組治療前比較，兩組治療后中醫(yī)癥候評分和HAMD評分均明顯下降，且觀察組低于對照組(P均<0.05),見表3。

表3 兩組臨床癥狀指標的比較分)

2.3 兩組肝功能指標的比較

與同組治療前比較，兩組治療后血清ALT、AST、TAB和HBV-DNA水平均明顯下降，且觀察組低于對照組(P均<0.05),見表4。

表4 兩組肝功能指標的比較

2.4 兩組的療效指標的比較

觀察組的ALT復(fù)常率和HBeAg轉(zhuǎn)陰率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組藥物不良反應(yīng)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.526),見表5。

表5 兩組療效指標的比較 [n(%)]

3 討論

中醫(yī)學(xué)研究認為[12]，CHB的發(fā)病機制為人體正氣不足、飲食不節(jié)，濕熱疫毒之邪入侵而發(fā)病，導(dǎo)致濕阻氣機、肝失疏泄，而肝郁傷脾或濕熱傷脾，出現(xiàn)情志抑郁、面色萎黃、疲倦乏力、脅肋脹痛、脘痞腹脹、納呆食少、大便塘瀉、舌淡胖有齒痕、苔白脈玄等肝郁脾虛癥的表現(xiàn)；治療宜疏肝健脾、活血化瘀、扶正祛邪、通經(jīng)活絡(luò)等。逍遙丸源自于古代醫(yī)圣張仲景的《傷寒論》中的配方，經(jīng)過現(xiàn)代制藥工藝制成的濃縮丸[13]。其君藥柴胡具疏肝解郁、升陽行氣之功效；臣藥當(dāng)歸能養(yǎng)血和血、行氣止痛，白芍能養(yǎng)血斂陰、平抑肝陽、柔肝止痛；佐藥白術(shù)能健脾益氣、溫中除濕、利水止汗，茯苓能健脾運化、利水去濕、寧心安神；使藥薄荷能疏肝行氣、清利頭目、疏散風(fēng)熱，生姜溫中祛寒、健脾和胃、益氣除濕，炙甘草能清熱解毒、補中益氣、緩肝健脾[14-15]。諸藥同用共奏疏肝理氣、健脾和胃、養(yǎng)血補氣、通經(jīng)活絡(luò)、行氣止痛等功效。

相關(guān)研究證實[16]，DA和NE等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平失調(diào)和不足是導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生的主要因素，抑郁癥患者的認知功能水平與神經(jīng)遞質(zhì)含量的降低呈正相關(guān)，與炎癥因子含量呈負相關(guān)；臨床以DA和NE等為靶點進行治療，通過提高單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平，能改善單胺類神經(jīng)功能和發(fā)揮抗抑郁作用。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實[17-19]，柴胡的主要藥效成分皂苷等能抑制組織增生性炎癥的組胺和白細胞的釋放，增強吞噬功能和自然殺傷細胞的功能，提高淋巴細胞的免疫功能；當(dāng)歸能促進巨噬細胞的分泌功能，激活補體系統(tǒng)，增強機體的免疫功能。本研究中觀察組加以逍遙丸治療，發(fā)揮疏肝健脾、養(yǎng)血補氣、通經(jīng)活絡(luò)之功效，恢復(fù)沖任脈氣血，使機體的氣血陰陽恢復(fù)平衡，DA和NE水平顯著升高，中醫(yī)證候評分和HAMD評分顯著下降，有效改善了抑郁癥狀。馬曉麗等[20]對氣血虧虛型產(chǎn)后抑郁患者在文拉法辛基礎(chǔ)上加用逍遙丸治療，DA、NE和5-HT水平顯著升高，降低了HAMD評分，改善了患者的抑郁癥狀，與本研究的結(jié)果相一致。

本研究中，觀察組患者治療3個月后ALT、AST、TAB、HBV-DNA載量均低于對照組(P<0.05)，顯著改善了肝功能；ALT復(fù)常率和HBeAg轉(zhuǎn)陰率高于對照組(P<0.05)，顯著促進了疾病恢復(fù)，改善了疾病預(yù)后。多項藥理學(xué)研究證實[21-23]，柴胡具有較強抗病毒作用，拮抗細菌內(nèi)毒素，減輕肝細胞變性壞死，調(diào)節(jié)肝細胞內(nèi)糖原和核糖核酸的含量；當(dāng)歸能提高高密度脂蛋白和超氧化歧化酶水平，減輕肝內(nèi)脂肪沉積，減輕肝細胞的變性壞死，具體明顯的護肝作用，抑制促纖維因子的合成和釋放，緩解和阻止肝纖維化的形成和發(fā)展；白芍能顯著改善肝損害后的轉(zhuǎn)氨酶升高，提升血清蛋白和肝糖原含量，緩解和抑制肝細胞變性壞死，改善肝細胞內(nèi)的溶酶體脫落、內(nèi)漿網(wǎng)空泡變性和線粒體腫脹的病理改變。曲天華等[24]對CHB伴抑郁患者采用菖郁逍遙散治療，8周后肝功能和炎癥因子水平顯著下降，中醫(yī)證候積分和生活質(zhì)量明顯改善，抑郁情緒得到顯著改善，與本研究的結(jié)果相一致。

逍遙丸為純中藥制劑，經(jīng)現(xiàn)代制藥科技水丸，服用方便，本研究中，兩組患者的僅出現(xiàn)數(shù)例輕微反應(yīng)，未發(fā)生嚴重藥物不良反應(yīng)，組間比較無顯著差異(P>0.05)，顯示出較高的用藥安全性。魯紅梅[25]對肝郁脾虛型慢性乙肝患者采用加味逍遙丸聯(lián)合替諾福韋酯治療，肝功能顯著改善，未發(fā)生明顯藥物不良反應(yīng)；唐梓桐[26]對高泌乳素型垂體微腺瘤患者采用逍遙丸聯(lián)合溴隱亭治療，藥物不良反應(yīng)率為13.3%，遠低于對照組的36.7%，顯示出較高的安全性。

綜上所述，對CHB肝郁脾虛癥型患者采用恩替卡韋聯(lián)合逍遙丸治療，能提高單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平，改善抑郁和中醫(yī)癥候評分，促進肝功能恢復(fù)，改善疾病預(yù)后，用藥安全性較高。但本研究的樣本量有限，對研究對象的個體差異和年齡分組尚有欠缺，需要通過擴大樣本量和神經(jīng)遞質(zhì)標志物，延長研究周期，以期獲得更全面詳實的結(jié)果。