劉文國，石青青，范榮富，徐青

膽囊結石(gallstone，GS)屬臨床常見且多發(fā)病癥，成人發(fā)病率高達約10.0%～16.2%，發(fā)病誘因復雜，臨床尚未闡明，多認為與高脂肪飲食等因素關聯(lián)密切，以上腹疼痛、膽囊區(qū)壓痛、叩擊痛等為主要表現(xiàn)，若未獲得及時治療，可誘發(fā)急性膽囊炎，嚴重影響患者身體健康[1-2]。腹腔鏡微創(chuàng)取石術是近年基于微創(chuàng)技術的成熟而提出的一種重要GS治療術式，具有切口小、術中失血量少、并發(fā)癥少、術后恢復快等特點[3]。但單純應用手術治療易復發(fā)，因此，術后仍需輔以有效的藥物治療。中醫(yī)認為，GS屬“膽脹”“腹痛”等范疇，歸因于痰濁瘀血、飲食不節(jié)、肝膽氣滯、濕熱交蒸，久之結成砂石，故主張以活血化瘀、清熱除濕、疏肝利膽、化瘀止痛之法治療[4]。胰膽舒膠囊屬中成藥制劑，主要由赤芍、姜黃、蒲公英、柴胡等多味中藥材組成，具有活血止痛、散瘀行氣、疏肝利膽等功效[5]，恰合其病理病機。既往胰膽舒膠囊多用于胰腺炎的治療，但其聯(lián)合腹腔鏡微創(chuàng)取石術治療GS患者效果如何，臨床尚未見報道。基于此，本研究選取北京博愛醫(yī)院84例GS患者，旨在探究該聯(lián)合治療方案的應用價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取北京博愛醫(yī)院2017年1月至2020年1月84例GS患者進行前瞻性研究。納入標準：①B超示膽囊位置、輪廓、大小正常，膽囊壁厚<4 mm，收縮功能良好；②單純性結石，形態(tài)規(guī)整，未合并膽總管結石，且近期無膽囊炎急性發(fā)作；③無腹部手術史。排除標準：①合并心腦血管疾病、呼吸、肝腎功能障礙；②凝血功能不全；③精神障礙，無法配合治療者；④過敏體質；⑤合并有急性胰腺炎；⑥血液系統(tǒng)相關疾??；⑦惡性腫瘤；⑧超聲檢查發(fā)現(xiàn)膽囊結構異常者；⑨傳染性疾病。剔除標準：①隨訪期間失訪者；②治療期間依從性差，未按計劃完成相關治療者。本研究經醫(yī)學倫理委員會審批通過(批準文號：170512)。

1.2 一般資料

84例GS患者隨機分為觀察組和對照組，各42例。觀察組年齡33～54歲、病程1～3年、結石數(shù)量1～5個、GS直徑0.7～1.8 cm；對照組年齡33～52歲、病程1～3年、結石數(shù)量1～5個、GS直徑0.6～1.7 cm。兩組年齡、性別、病程、結石數(shù)量、GS直徑對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

1.3 方法

兩組患者均行腹腔鏡微創(chuàng)取石術：①術前常規(guī)全身檢查，氣管插管全麻，臍上緣穿刺建立氣腹，并置入5 mm孔腹腔鏡；②查找膽囊位置，肋緣下作手術切口(2.0～2.5 cm)入腹，切開膽囊底部，插入膽囊鏡；③以負壓吸引器吸除膽囊內膽汁，并放入適量生理鹽水沖洗膽囊腔，維持清晰術野；④經膽囊鏡反復檢查結石有無殘留，同時觀察膽汁流入膽囊情況，以便排除膽囊管結石嵌頓現(xiàn)象；⑤若存在殘留結石，則依照結石大小，采用適宜方式取石，如取石網、鉗夾等，無殘留結石，則以可吸收線鎖邊，并縫合膽囊底。

表1 兩組一般資料比較

1.3.1 對照組 術后服用硫酸鎂(江蘇華陽制藥有限公司，國藥準字H32024451)15 mL，2次/d，持續(xù)服用3 d；熊去氧膽酸(沈陽君元藥業(yè)有限公司，國藥準字H21021236)50 mg/次，3次/d，持續(xù)服用3個月。

1.3.2 觀察組 術后于對照組基礎上予以胰膽舒膠囊(吉林益民堂制藥有限公司，國藥準字Z20080558)2 g/次，口服，3次/d，持續(xù)服用3個月。

1.4 觀察指標

1.4.1 術后3個月治療效果 痊愈：腹部壓痛、腹痛消失，行腹部彩超檢查可見膽管形態(tài)正常，且無結石殘留，膽囊收縮功能達80%以上；有效：腹部壓痛、腹痛顯著緩解，行腹部彩超檢查可見膽管擴張情況有所好轉，無結石殘留，但膽囊收縮功能≤80%；無效：腹部壓痛、腹痛顯著緩解，但有結石殘留[6-7]。(痊愈+有效)/總例數(shù)×100%=總有效率。

1.4.2 膽囊收縮功能及膽囊壁厚度 術前、術后3個月B超測定膽囊壁厚度、膽囊收縮功能。測定患者空腹膽囊最大橫徑、長徑、前后徑，計算膽囊容積，讓患者進食脂肪餐，1 h后測定餐后膽囊容積，計算出膽囊相對收縮率，計算公式如下：[(餐前膽囊容積-餐后膽囊容積)÷餐前膽囊容積]×100%。

1.4.3 血清白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、膽囊收縮素A型受體(CCK-A)、固醇調節(jié)元件結合蛋白(SREBP-2)水平 術前、術后3個月取清晨外周靜脈血3 mL，以3 000 r/min的轉速離心10 min，離心半徑為10 cm，分離取血清，采用放射免疫法測定血清SREBP-2、CCK-A水平，試劑盒由上海信帆生物公司提供，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清IL-6、TNF-α水平，試劑盒由羅氏公司提供。

1.4.4 并發(fā)癥及不良反應發(fā)生情況 記錄兩組患者脫水、腹瀉、嘔吐等不良良反應發(fā)生情況；記錄兩組患者醫(yī)源性膽管損傷、術后出血、腹腔鏡氣腹栓塞等手術并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.4.5 術后2年復發(fā)情況 復發(fā)判定標準：痊愈、有效患者行MRI或CT檢查可見GS[8-9]。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 兩組治療效果比較

術后3個月觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療效果比較 [n(%)]

2.2 兩組膽囊收縮功能及膽囊壁厚度比較

術前兩組膽囊收縮功能及膽囊壁厚度比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；術后3個月兩組膽囊收縮功能及膽囊壁厚度與術前比較均改善，且觀察組優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組膽囊收縮功能及膽囊壁厚度比較

2.3 兩組血清IL-6、TNF-α水平比較

術前兩組血清IL-6、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；術后3個月兩組血清IL-6、TNF-α水平與術前比較均降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組血清IL-6、TNF-α水平比較

2.4 兩組血清SREBP-2、CCK-A水平比較

術前兩組血清SREBP-2、CCK-A水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；術后3個月兩組血清SREBP-2水平與術前比較均降低，且觀察組低于對照組，血清CCK-A水平與術前比較均升高，且觀察組高于對照組(P<0.05)，見表5。

表5 兩組血清SREBP-2、CCK-A水平比較

2.5 兩組術后并發(fā)癥及不良反應發(fā)生率比較

治療期間，觀察組不良反應發(fā)生率為19.05%，對照組為9.52%，組間對比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表6。兩組術后均無醫(yī)源性膽管損傷、術后出血、腹腔鏡氣腹栓塞等手術并發(fā)癥發(fā)生。

表6 兩組術后不良反應發(fā)生率比較 [n(%)]

2.6 兩組復發(fā)率比較

隨訪2年，觀察組復發(fā)1例，復發(fā)率為2.44%(1/41)；對照組復發(fā)7例，復發(fā)率為20.59%(7/34)；觀察組復發(fā)率低于對照組(P=0.020)。

3 討論

GS是因膽囊收縮障礙或膽道梗阻等因素引發(fā)膽汁排泄障礙所致，大多為靜止型結石，患者臨床無顯著癥狀，部分患者可表現(xiàn)出腹痛[10-12]。腹腔鏡微創(chuàng)取石術是通過腹腔鏡進至腹腔，應用先進技術，巧妙取出GS，該術式無需將膽囊切除即可達到治療目的，可保留機體膽囊生理功能、膽道完整性，大大降低術后并發(fā)癥發(fā)生風險。但單純應用手術技術取石無法達到根治目的，遠期復發(fā)率較高[13]。因此，術后如何預防復發(fā)成為治療的重點。

中醫(yī)學認為，GS可歸屬于“脅痛”“膽脹”等范疇，其病因病機為情志內傷、飲食不節(jié)、蛔蟲內結于肝膽，致使肝郁化火、肝膽氣滯、脾失健運、肝脾不和、濕熱內盛、水濕內停、郁久化熱、熱灼津液，久之煉液成石，故主張以活血止痛、疏肝利膽為主要治療原則[14]。胰膽舒膠囊主要成分是柴胡、大黃、延胡索、牡蠣、蒲公英、赤芍、姜黃，其中姜黃性溫，味苦、辛，可通經止痛、破血行氣；赤芍性微寒，味苦，可活血祛瘀；柴胡性微寒，味辛、苦，可升舉陽氣，疏肝解郁；大黃性寒味苦，可活血祛瘀，利膽排石；延胡索性溫，味辛、苦，可行氣、活血、止痛；牡蠣可平肝熄風、上收下斂；蒲公英可活血止痛；諸藥配伍，共奏活血止痛、疏肝利膽之功效。莫奇霏等[15]學者在保膽取石術后聯(lián)合應用膽舒膠囊與熊去氧膽酸，發(fā)現(xiàn)術后復發(fā)率顯著降低，治療總有效率達100%。本研究結果顯示，胰膽舒膠囊聯(lián)合腹腔鏡微創(chuàng)取石術治療GS可有效提高手術治療效果，改善膽囊收縮功能及膽囊壁厚度，且安全性有保障?，F(xiàn)代藥理學研究顯示，蒲公英所含樹脂及柴胡所含黃銅、皂甙、皂苷可促進膽汁分泌、松弛奧狄式括約肌、增加膽汁流量，發(fā)揮顯著利膽溶石效果[16-17]；大黃富含大黃酚、大黃素甲醚，可增強機體膽囊收縮，加快膽汁排出，預防結石形成[18]；赤芍所含亞油酸乙酯、棕櫚酸乙酯及延胡索所含黃連堿、巴馬汀、小檗堿、左旋延胡索乙素可影響TNF-α、IL-6等炎癥信號傳遞，發(fā)揮抗炎效果[19-20]；姜黃有效的藥效成分是姜黃素，具有降血脂、抑制機體血小板聚集，改善機體血液流變學水平[21]。因此，腹腔鏡微創(chuàng)取石術后應用具有多靶點作用的胰膽舒膠囊可進一步提升療效。

IL-6、TNF-α均為GS發(fā)病后病原菌入侵后產生的早期促炎因子，其中IL-6是一種B細胞刺激因子，具有刺激并促進B細胞增殖的作用，也可由T細胞、單核-巨噬細胞合成，參與機體炎癥反應過程，促進機體病理變化。同時IL-6還可刺激促進TNF-α的分泌，激活其他炎癥介質，誘發(fā)“瀑布”式炎癥級聯(lián)反應，加劇病情進展。有研究指出，血清IL-6、TNF-α可引發(fā)膽囊組織氧自由基活躍，促進GS形成[22]。由此推測，臨床可通過抑制或降低IL-6、TNF-α水平促進GS患者病情轉歸。本研究對兩組炎癥因子水平進行檢測發(fā)現(xiàn)，術后3個月兩組血清IL-6、TNF-α水平均低于術前，患者炎癥狀態(tài)明顯緩解，且觀察組降低幅度明顯大于對照組(P<0.05)，由此說明，胰膽舒膠囊聯(lián)合腹腔鏡微創(chuàng)取石術治療GS可有效調節(jié)血清IL-6、TNF-α水平，進一步減輕炎性反應，主要與胰膽舒膠囊中赤芍、延胡索、柴胡等抗炎效果有關。而胰膽舒膠囊的抗炎作用亦在陳駿寅、劉飛、趙冬雨等[23-25]研究中得到證實。另有研究指出，CCK-A可促進膽囊收縮，當CCK-A分泌障礙時，可致使膽囊出現(xiàn)排空障礙，膽汁淤積于膽囊，膽固醇析出，形成GS；而SREBP-2可激活膽固醇生物合成及代謝功能，調控脂肪酸、膽固醇等脂類代謝過程，提高細胞內膽固醇水平，使低密度脂蛋白攝取率上升，促使GS形成[26]。本研究結果顯示，術后3個月觀察組血清CCK-A水平高于對照組，SREBP-2水平低于對照組，隨訪2年，復發(fā)率低于對照組(P<0.05)，由此說明，胰膽舒膠囊聯(lián)合腹腔鏡微創(chuàng)取石術治療GS可有效調節(jié)血清SREBP-2、CCK-A水平，這可能是觀察組復發(fā)率較低原因之一。分析其原因可能與胰膽舒膠囊能較好減輕GS對膽囊收縮功能的損傷，改善機體膽囊動力，調節(jié)膽囊收縮功能，使CCK-A數(shù)目增多，從而減少膽囊內膽汁淤積及膽固醇析出有關。但GS復發(fā)與患者術后飲食、治療效果等多種因素有關，本研究樣本量較少，且隨訪時間短，所得結論客觀性仍有待進一步論證。

綜上所述，胰膽舒膠囊具有疏肝利肝、活血止痛等功效，且有利于調節(jié)患者血清SREBP-2、CCK-A、IL-6、TNF-α水平，緩解炎性反應，在GS患者行腹腔鏡微創(chuàng)取石術術后應用胰膽舒膠囊對提升治療效果、改善膽囊壁厚度及膽囊收縮功能均有顯著效果，且經隨訪后發(fā)現(xiàn)，還可進一步降低術后復發(fā)風險，同時安全性有保證。