江貴，王林恒，丁玄，姚玉璞

大腸進(jìn)展期腺瘤性息肉較普通腺瘤性息肉更易復(fù)發(fā)和發(fā)展為結(jié)直腸癌。結(jié)直腸癌(CRC)在全球?qū)儆诘谒拇笾旅┌Y[1]。腺瘤-癌序列是大腸主要癌變路徑[2]。早期發(fā)現(xiàn)早切除有利于改善患者的預(yù)后并降低CRC的發(fā)生率[3]。大腸息肉切除術(shù)后復(fù)發(fā)概率高達(dá)20%～50%[4]，國(guó)內(nèi)外許多研究證實(shí)誘導(dǎo)大腸息肉的復(fù)發(fā)的誘因，如吸煙、肥胖、生活習(xí)慣、紅肉飲食等[5]。但針對(duì)更加危險(xiǎn)的進(jìn)展期腺瘤性息肉術(shù)后復(fù)發(fā)研究較少。本文就大腸進(jìn)展期腺瘤性息肉復(fù)發(fā)相關(guān)性分析展開研究，以期指導(dǎo)進(jìn)展期腺瘤性息肉切除術(shù)后早防早治。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年1月至2020年12月在北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)行結(jié)腸鏡檢查患者的病歷資料及回訪信息。復(fù)發(fā)定義為首次切除術(shù)后至少6個(gè)月再次復(fù)查結(jié)腸鏡發(fā)現(xiàn)大腸息肉，與位置無(wú)關(guān)[6]，如未發(fā)現(xiàn)息肉則定義為未復(fù)發(fā)組。大腸進(jìn)展期腺瘤息肉為滿足以下其中之一：直徑≥10 mm、絨毛成分≥25%、伴高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變[7]。病理診斷：參考Morson組織學(xué)分類法[8]將大腸息肉分為非腺瘤性息肉(增生性息肉、炎性息肉)、管狀腺瘤、絨毛管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤。當(dāng)多個(gè)息肉存在，診斷以病理癌變率較高的息肉或直徑最大的息肉為主，如絨毛狀腺瘤>絨毛管狀腺瘤>管狀腺瘤；復(fù)發(fā)患者134例，未復(fù)發(fā)患者371例，兩組患者入院未行血脂檢查被排除在外共273例，其他原因排除21例。最終選取符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的211例，復(fù)發(fā)組116例，男性75例、女性41例，年齡62.41±8.77歲。未復(fù)發(fā)組95例，其中女性49例，組男性46例，年齡58.56±8.86歲。入院后將抽取的血液檢查均送至我院檢驗(yàn)科送檢。從住院病歷記錄中收集基線特征，包括高血壓、冠心病、糖尿病、性別、年齡、BMI、飲酒、吸煙史、糖尿病和血液檢查結(jié)果。從內(nèi)鏡數(shù)據(jù)庫(kù)中獲取患者息肉及病理信息，多次手術(shù)患者以第一次為主。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②患者有完整結(jié)腸鏡資料及病理資料；③病理符合進(jìn)展期腺瘤性息肉患者，術(shù)后6～12個(gè)月定期復(fù)查結(jié)腸鏡；④有血脂檢查且術(shù)前3月內(nèi)未服用降脂藥物；⑤患者均簽署結(jié)腸鏡檢查知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①大腸切除術(shù)后；②潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩?。虎鄄l(fā)大腸黑變??；④家族腺瘤性息肉??；⑤既往精神疾病患者。

1.3 手術(shù)方法

所有患者術(shù)前三天腸道清潔均使用聚乙二醇電解質(zhì)散，術(shù)中使用奧布卡因凝膠，由經(jīng)驗(yàn)豐富醫(yī)師操作根據(jù)患者具體息肉情況用內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)(EMR)或者內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(ESD)切除息肉。術(shù)后病理均送至我院病理科。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象的一般資料分析

復(fù)發(fā)組中男性概率(65%)、吸煙概率(47%)、飲酒檢出率(56%)>未復(fù)發(fā)組檢出率，P<0.05。復(fù)發(fā)組中BMI(25.62±3.43)、甘油三酯的均值(1.81±1.07)>未復(fù)發(fā)組均值，P<0.05。復(fù)發(fā)組中HDL-C均值(1.30±0.38)<未復(fù)發(fā)組HDL-C均值(1.44±0.31)，P<0.05。具體見表1。

表1 研究對(duì)象的一般資料分析

2.2 研究對(duì)象的息肉特征分析

復(fù)發(fā)組中直腸部位檢出率(12%)<未復(fù)發(fā)組直腸部位檢出率(24%)，P<0.05。復(fù)發(fā)組息肉數(shù)量≥3個(gè)檢出率(50%)>未復(fù)發(fā)組(20%)，P<0.05。具體見表2。

表2 研究對(duì)象的息肉特征分析 [n(%)]

2.3 進(jìn)展期腺瘤性息肉復(fù)發(fā)的相關(guān)因素多因素回歸性分析

根據(jù)基線納入有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析后，甘油三酯水平升高(OR=1.626；95%CI=1.044～2.533；P=0.032)、年齡(OR=1.087；95%CI=1.043～1.133；P=0.001)、吸煙(OR=5.222；95%CI=1.674～16.289；P=0.004)、息肉數(shù)量≥3枚(OR=1.962；95%CI=1.373～2.803；P=0.001)、BMI高(OR=1.147；95%CI=1.020～1.291；P=0.022)是進(jìn)展期腺瘤性息肉切除術(shù)后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素，P<0.05。具體見表3。

表3 進(jìn)展期腺瘤性息肉復(fù)發(fā)的多因素回歸性分析及預(yù)測(cè)分析

2.4 ROC模型預(yù)測(cè)

將進(jìn)展期腺瘤性息肉復(fù)發(fā)的五個(gè)危險(xiǎn)因素進(jìn)行造模:回歸模型預(yù)測(cè)概率(PRE)曲線=甘油三酯×0.606+數(shù)量≥3個(gè)×0.649+吸煙×0.663+年齡×0.617+BMI×0.627。采用ROC曲線進(jìn)行評(píng)估，最終模型的曲線下面積為0.811(95%CI：0.754～0.868,P<0.001)，根據(jù)約登指數(shù)最大值對(duì)應(yīng)的最佳預(yù)測(cè)截?cái)嘀禐?.68、敏感度60.3%、特異性88.4%。同時(shí)將甘油三酯、吸煙、年齡、BMI、數(shù)量≥3個(gè)分別造模預(yù)測(cè)，并計(jì)算曲線下面積，約登指數(shù)對(duì)應(yīng)的最佳預(yù)測(cè)截?cái)嘀?、敏感度、特異性。具體見表4。

表4 ROC模型預(yù)測(cè)值

圖1

3 討論

預(yù)防大腸息肉復(fù)發(fā)是降低結(jié)直腸癌發(fā)生有效途徑。本研究比較了進(jìn)展期腺瘤性息肉切除術(shù)后復(fù)發(fā)和未復(fù)發(fā)患者的臨床基線特征。觀察到在年齡、性別、息肉數(shù)量、吸煙、飲酒、甘油三酯、BMI、HDL-C和息肉部位在直腸方面存在顯著差異。調(diào)整基線影響進(jìn)行多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)BMI較高、年齡、吸煙、息肉數(shù)量≥3枚、甘油三酯升高是大腸進(jìn)展期腺瘤性息肉術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。將上述結(jié)果進(jìn)行回歸造模，ROC曲線預(yù)測(cè)，其ROC曲線下面積值0.811，提示有較好預(yù)測(cè)意義。

國(guó)內(nèi)外有許多實(shí)驗(yàn)確認(rèn)大腸息肉發(fā)生以及復(fù)發(fā)和年齡、吸煙相關(guān)[9]。這與本次研究一致。隨著年齡增加，老年人群容易焦慮、腸道機(jī)能減退、便秘、睡眠不足影響腦腸軸正常功能等綜合因素間接刺激大腸黏膜，大腸黏膜細(xì)胞生長(zhǎng)速度大于結(jié)直腸息肉凋亡速度，結(jié)直腸息肉發(fā)生率增加[10]，同時(shí)也會(huì)增加腺瘤性息肉檢出率以及切除術(shù)后發(fā)生率。許多研究表明吸煙[11-12]是結(jié)直腸息肉復(fù)發(fā)的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，吸煙人群結(jié)腸息肉患病率是不吸煙人群3.40倍[13]。本次研究吸煙者的進(jìn)展期腺瘤性息肉復(fù)發(fā)暴露值是不吸煙未復(fù)發(fā)人群5.222倍。這可能和煙草燃燒釋放煙、苯、尼古丁、焦油刺激大腸黏膜有關(guān)[11]。

肥胖是結(jié)直腸息肉高危險(xiǎn)因素[14]，有研究[15]指出過(guò)多食用高脂低纖維飲食可增加腸道中性固醇以及膽汁酸的濃度，從而激活α-蛋白激酶C導(dǎo)致結(jié)直腸息肉復(fù)發(fā)并向腺瘤性息肉發(fā)展。本次數(shù)據(jù)提示BMI較高人群，更易在術(shù)后復(fù)發(fā)，這與本研究一致。國(guó)外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在肥胖的人群因內(nèi)臟面積大，器官內(nèi)的脂質(zhì)積聚，會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激和炎癥。如肝臟脂肪過(guò)多，胰島素抵抗[4]導(dǎo)致甘油三酯合成和糖異生增加，間接導(dǎo)致血清甘油三酯血偏高、高血壓和高血糖癥或更多釋放炎性因子如白細(xì)胞介素6、C-反應(yīng)蛋白等刺激大腸黏膜生成息肉及復(fù)發(fā)。因結(jié)直腸息肉包含非腺瘤性息肉，肥胖與結(jié)直腸腺瘤發(fā)生有關(guān)，但兩者之間具體機(jī)制是否同前還不清楚。

有研究調(diào)查了脂質(zhì)對(duì)結(jié)直腸息肉發(fā)展有影響。這些研究中的大多數(shù)結(jié)論是血清甘油三酯較高會(huì)結(jié)直腸腺瘤的檢出率增加，而較高的HDL-C水平卻是腺瘤性息肉的保護(hù)性因素[16-17]，這與本研究一致。本次數(shù)據(jù)中，多因素logistic回歸分析表明高甘油三酯是進(jìn)展期腺瘤性息肉切除術(shù)后復(fù)發(fā)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HDL-C與息肉復(fù)發(fā)無(wú)相關(guān)。其中原因可能是和肥胖機(jī)制一樣，先有脂肪堆積造成器官功能紊亂，血液中甘油三酯含量繼發(fā)增加最終導(dǎo)致炎性因子釋放刺激大腸黏膜?；蛘咭蜓褐懈视腿ズ枯^高，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致大腸腺瘤性息肉復(fù)發(fā)。血液中甘油三酯濃度過(guò)高可增加炎癥細(xì)胞因子如白介素6和腫瘤壞死因子-α，創(chuàng)造了一個(gè)促腺瘤復(fù)發(fā)或癌變環(huán)境[15,18]。研究表明，癌癥干細(xì)胞 (CSC) 是導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)的原因[19]。血液較高甘油三酯濃度會(huì)刺激CSC生長(zhǎng)，因此甘油三酯成為了腺瘤性息肉術(shù)后復(fù)發(fā)和癌變的一個(gè)關(guān)鍵因素。

目前臨床上針對(duì)預(yù)防息肉復(fù)發(fā)有較多途徑，比如口服低劑量阿司匹林[20]和能夠抑制復(fù)發(fā)通路及炎癥反應(yīng)，對(duì)腺瘤性息肉術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)有作用。王昊一項(xiàng)85例患者的前瞻性研究得出，阿司匹林預(yù)防腺瘤性息肉復(fù)發(fā)可能和抑制消化道激素 PGE2 表達(dá)和降低結(jié)腸腺瘤干細(xì)胞標(biāo)注物L(fēng)gr5的表達(dá)有關(guān)。實(shí)驗(yàn)中指出PGE2能擴(kuò)張血管，而阿司匹林抑制PGE2擴(kuò)張血管起到抑制腺瘤生長(zhǎng)作用。同時(shí)指出Lgr5作為腫瘤致癌因子，是腺瘤息肉生長(zhǎng)和切除術(shù)后復(fù)發(fā)重要標(biāo)志物，降低Lgr5表達(dá)便可抑制腺瘤性息肉切除術(shù)后復(fù)發(fā)。其他研究指出口服維生素D和鈣劑[21]能對(duì)腸道黏膜增殖、分化、屏障功能有影響，進(jìn)而有效降低術(shù)后2～4年結(jié)直腸腺瘤性息肉復(fù)發(fā)?？诜纂p胍可以降低術(shù)后高危腺瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[22]，二甲雙胍可以參與人體的細(xì)胞的凋亡、氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥。同樣口服葉酸[23]也能降低腺瘤性息肉復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。不同藥物作用機(jī)制不同，臨床上開展通過(guò)降脂療法來(lái)預(yù)防腺瘤性息肉術(shù)后復(fù)發(fā)的研究較少。這種思路在臨床上需要更多數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證。

本實(shí)驗(yàn)為回顧性研究，存在存在一定局限性，多數(shù)患者因未行血脂檢查被排除在外，因此整體樣本量偏小。后期擬開展前瞻性研究進(jìn)行驗(yàn)證，并將飲食及降脂藥物的干預(yù)納入研究。

綜上所述，甘油三酯升高、年齡、吸煙、息肉數(shù)量≥3枚、BMI偏高是大腸進(jìn)展期腺瘤性息肉切除術(shù)后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素，以上因素對(duì)該人群術(shù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)。