陳志強(qiáng) 于汝通 王軍 王磊 王健

(承德市中心醫(yī)院泌尿外科，承德 067000 )

泌尿道感染(urinary tract infections，UTI)為生殖系統(tǒng)的常見疾病，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)UTI約占院內(nèi)感染的20.8%～31.7%[1]。老年群體生理機(jī)能衰退，易患UTI，且病情易反復(fù)發(fā)作、纏綿難愈[2]。炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答及氧化應(yīng)激反應(yīng)異常是感染性疾病的共同病理生理特征[3]。加替沙星、頭孢呋辛均為臨床治療UTI常用抗感染藥物。研究證實(shí)，頭孢呋辛聯(lián)合左氧氟沙星治療UTI臨床療效顯著[4]。而第4代氟喹諾酮類藥物加替沙星較左氧氟沙星具有抗菌活性強(qiáng)、抗菌譜廣、生物利用度高、藥代動(dòng)力學(xué)性能好等優(yōu)勢(shì)[5]。頭孢呋辛聯(lián)合加替沙星能否進(jìn)一步提高療效尚未明確，故本研究初次嘗試探討頭孢呋辛聯(lián)合加替沙星治療老年UTI的療效，并分析其對(duì)血清、尿液中炎性因子、氧化應(yīng)激的影響，旨在為臨床提供參考依據(jù)。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2018年1月—2019年2月老年UTI患者118例，隨機(jī)數(shù)字表法分組，各59例。2組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、病程、病情程度、尿白細(xì)胞數(shù)、尿細(xì)菌數(shù)均衡可比(P＞0.05)，見表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批通過。

表1 2組一般資料比較Tab.1 Comparison of general information of 2 groups

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①均符合亞洲泌尿協(xié)會(huì)(urological association of Asia，UAA)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②經(jīng)中段尿細(xì)菌培養(yǎng)、血液細(xì)菌培養(yǎng)、尿涂片鏡檢細(xì)菌等檢查明確診斷；③無頭孢菌素、喹諾酮類藥物過敏史；④患者及家屬知情并簽署知情承諾書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①血肌酐≥442 μmol/L的慢性腎炎病例；②由于尿路解剖畸形而發(fā)病的病例；③合并心血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病；④近期接受其他抗菌藥物治療；⑤自身免疫系統(tǒng)病變；⑥精神系統(tǒng)疾病。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組

給予加替沙星(南京圣和藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041417)治療，0.2 g/次，靜滴，2 次/d。

1.3.2 觀察組

于對(duì)照組基礎(chǔ)上加用頭孢呋辛(海南金抗制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20067361)，1.5 g頭孢呋辛+250 mL 0.9%氯化鈉注射液，靜滴，滴注時(shí)間＞1 h，2 次/d。2組均持續(xù)治療7 d。

1.3.3 檢測(cè)方法

尿細(xì)菌培養(yǎng)、尿白細(xì)胞鏡檢：無菌收集中段尿液，取0.01 mL接種血平板及葡萄糖肉湯基，置35℃培養(yǎng)24 h，觀察細(xì)菌計(jì)數(shù)；留取0.2 mL尿沉渣標(biāo)本采用日本Olympus CH2光學(xué)顯微鏡進(jìn)行顯微鏡鏡檢尿白細(xì)胞。血清及尿液指標(biāo)檢測(cè)：采集靜脈血5 mL，離心(時(shí)間15 min，半徑8 cm，轉(zhuǎn)速3500 r/min)，取血清；留取晨起中段尿10 mL，離心棄去殘?jiān)Ａ羯锨澹陨虾Ｎ魈粕锕久嘎?lián)免疫吸附試驗(yàn)法(ELISA)試劑盒測(cè)定組織因子(TF)、白介素-12(IL-12)、白介素-1β(IL-1β)；以南京建成生物研究所的TBA試劑盒測(cè)定晚期蛋白氧化產(chǎn)物(AOPP)、丙二醛(MDA)。

1.4 觀察指標(biāo)

①治療效果。②治療前后細(xì)菌學(xué)變化情況。③癥狀改善情況(尿路疼痛、尿急、尿頻)。④治療前后血清、尿液中炎性因子(TF、IL-12、IL-1β)水平。⑤治療前后血清、尿液中氧化應(yīng)激指標(biāo)(MDA、AOPP)水平。⑥不良反應(yīng)(皮疹、惡心、上腹部不適)。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)

臨床癥狀與體征、尿檢及細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果均顯示正常為顯效；臨床癥狀與體征明顯減輕，尿檢結(jié)果輕微異常，細(xì)菌學(xué)檢查為陰性為有效；臨床癥狀與體征無明顯變化，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常為無效。將顯效、有效計(jì)入總有效。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采取Bartlett方差齊性檢驗(yàn)與夏皮羅-威爾克法檢驗(yàn)，均確認(rèn)具備方差齊性且近似服從正態(tài)分布，以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果

觀察組顯效39例，有效17例，無效3例，總有效率94.92%(56/59)；對(duì)照組顯效30例，有效18例，無效11例，總有效率81.36%(48/59)。觀察組總有效率高于對(duì)照組(χ2=5.187，P=0.023)。

2.2 細(xì)菌學(xué)變化情況

治療前，兩組尿白細(xì)胞鏡檢、尿細(xì)菌培養(yǎng)相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療7 d后兩組尿白細(xì)胞鏡檢、尿細(xì)菌培養(yǎng)低于治療前，觀察組低于對(duì)照組(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后細(xì)菌學(xué)變化情況比較Tab.2 Comparison of bacteriological changes between the two groups before and after treatment

2.3 癥狀改善情況

治療前，兩組尿路疼痛、尿急、尿頻評(píng)分相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；兩組治療7 d后尿路疼痛、尿急、尿頻評(píng)分低于治療前，觀察組低于對(duì)照組(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組癥狀改善情況Tab.3 The improvement of symptoms in the two groups

2.4 炎性因子水平

兩組治療前血清、尿液中TF、IL-12、IL-1β水平相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；兩組治療7 d后血清、尿液中TF、IL-12、IL-1β水平低于治療前，觀察組低于對(duì)照組(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后炎性因子水平比較Tab.4 Comparison of the levels of inflammatory factors between the two groups before and after treatment

2.5 氧化應(yīng)激指標(biāo)

治療前，兩組血清、尿液中MDA、AOPP水平相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療7 d后兩組血清、尿液中MDA、AOPP水平低于治療前，觀察組低于對(duì)照組(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較Tab.5 Comparison of oxidative stress index levels between the two groups before and after treatment

2.6 不良反應(yīng)

觀察組發(fā)生皮疹2例，惡心3例，上腹部不適2例，總發(fā)生率11.86%(7/59)；對(duì)照組發(fā)生皮疹1例，惡心2例，上腹部不適2例，總發(fā)生率8.47%(5/59)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異(χ2=0.371，P=0.542)。

3 討論

UTI發(fā)病率僅次于呼吸道感染而位于老年感染性疾病的第2位[7]。65歲以上達(dá)20%，70歲以上達(dá)33.33%，80歲以上的可高達(dá)50%[8]。老年UTI患者由于免疫自隱及免疫監(jiān)視失調(diào)，對(duì)外界侵襲的抵抗力降低，加之抗生素藥物使用頻繁，造成真菌雙重感染，且極易出現(xiàn)耐藥性，給臨床治療帶來困難[9]。因此，尋找安全、有效的治療措施具有重要臨床意義。

目前，針對(duì)老年UTI的治療主要以抗生素抗菌治療為主。喹諾酮類抗生素以細(xì)菌DNA為靶，通過妨礙DNA旋轉(zhuǎn)酶，造成染色體不可逆損害，抑制細(xì)菌細(xì)胞分裂，具有抗菌譜廣、生物利用度高、抗菌作用強(qiáng)的特點(diǎn)，臨床應(yīng)用廣泛。前列腺包膜屏障可對(duì)藥物滲入產(chǎn)生影響，故能在前列腺中達(dá)到有效濃度的抗生素有限，而喹諾酮類抗生素對(duì)前列腺組織滲透性良好，是在前列腺中濃度較高的藥物。在尿液或泌尿系統(tǒng)中濃度較高、有效濃度持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，治療UTI較其他抗生素效果更佳。加替沙星是第4代氟喹諾酮類藥物，其無酶誘導(dǎo)作用，可直接進(jìn)入血液循環(huán)，有著較高血藥濃度，由于其C7位哌嗪基結(jié)構(gòu)不同于以往氟喹諾酮類藥物，故抗菌譜明顯擴(kuò)大，且經(jīng)C8位甲氧基可減少光敏反應(yīng)，提高藥物安全性。加替沙星可抑制細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶IV和DNA旋轉(zhuǎn)酶，阻礙細(xì)菌DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄及修復(fù)，具有較高抗菌活性[10]。體外試驗(yàn)及臨床使用結(jié)果均表明，加替沙星對(duì)革蘭陰性菌(大埃希菌、奇異變形桿菌和淋病奈瑟菌等)、革蘭陽(yáng)性菌和其他微生物均具有抗菌活性[11]。王琦等[12]研究表明，與第三代氟喹諾酮類藥物左氧氟沙星相比，加替沙星治療UTI療效確切，能夠調(diào)節(jié)血清炎性因子表達(dá)，減輕臨床癥狀。頭孢呋辛是第二代頭孢菌素，通過結(jié)合細(xì)菌細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)，抑制細(xì)胞分裂和生長(zhǎng)，可用于敏感菌所致的UTI、呼吸道感染、皮膚和軟組織感染、耳鼻喉科感染等[13]。與其他頭孢菌素相比，頭孢呋辛鈉突出優(yōu)點(diǎn)在于對(duì)耐藥菌所產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。曹譯丹等[14]研究顯示，頭孢呋辛聯(lián)合左氧氟沙星治療UTI療效顯著，可改善血清和尿液炎癥因子表達(dá)。目前，頭孢呋辛聯(lián)合加替沙星能否進(jìn)一步提高療效尚未明確，故本研究初次嘗試采用頭孢呋辛聯(lián)合加替沙星治療老年泌尿道感染患者，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療可降低尿白細(xì)胞鏡檢和尿培養(yǎng)細(xì)菌數(shù)量，促進(jìn)癥狀改善，提高總有效率。提示二者聯(lián)用可發(fā)揮協(xié)調(diào)效用，充分發(fā)揮藥物有效成分，促進(jìn)機(jī)體對(duì)多種病原菌的清除能力，進(jìn)而控制臨床癥狀。為進(jìn)步明確頭孢呋辛聯(lián)合加替沙星的療效，其作用機(jī)制的研究為目前研究的一大熱點(diǎn)。

UTI病程中炎癥反應(yīng)的激活以多種炎癥細(xì)胞因子的大量分泌為特征[15]。TF是跨膜前凝血糖蛋白和白細(xì)胞受體超家族成員，病原菌細(xì)胞表面成分、前炎性白細(xì)胞與活化宿主細(xì)胞釋放的膜微粒均可誘導(dǎo)TF表達(dá)[16]。故感染發(fā)生時(shí)，TF大量釋放。IL-1β具有直接致炎活性，可直接促進(jìn)炎性反應(yīng)級(jí)聯(lián)激活[17]。IL-12具有免疫刺激作用，可刺激細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答能力[18]。研究顯示，UTI患者普遍存在TF、IL-12、IL-1β高表達(dá)情況[19]。可見上述指標(biāo)在UTI病情進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，故測(cè)定其表達(dá)可為療效評(píng)估提供一定參考。本研究數(shù)據(jù)顯示，頭孢呋辛聯(lián)合加替沙星可降低老年UTI患者血清、尿液中TF、IL-12、IL-1β水平，減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，抑制病情進(jìn)展?？赡茉?yàn)轭^孢呋辛聯(lián)合加替沙星發(fā)揮協(xié)調(diào)效用，抗菌譜進(jìn)一步擴(kuò)大，促進(jìn)病原菌清除，加強(qiáng)機(jī)體炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)。

在UTI病程中，感染狀態(tài)能夠增加氧自由基(OFR)大量生成、蓄積，導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)過度激活[20]。AOPP、MDA是OFR蓄積后與脂質(zhì)、蛋白質(zhì)發(fā)生氧化反應(yīng)的產(chǎn)物，其生成量可反映氧化應(yīng)激程度[21]。本研究數(shù)據(jù)顯示，頭孢呋辛聯(lián)合加替沙星可進(jìn)一步降低血清、尿液中MDA、AOPP水平，緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)老年UTI患者康復(fù)。考慮與聯(lián)合用藥促進(jìn)病原菌清除，迅速控制感染狀態(tài)有關(guān)。此外，頭孢呋辛聯(lián)合加替沙星并未增加不良反應(yīng)，安全性高。

綜上可知，頭孢呋辛聯(lián)合加替沙星治療老年UTI患者，可降低尿白細(xì)胞鏡檢和尿培養(yǎng)細(xì)菌數(shù)量及血清、尿液中炎性因子、氧化應(yīng)激指標(biāo)水平，促進(jìn)癥狀改善，療效顯著，且安全性高。但本研究樣本量有限，且未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，故頭孢呋辛聯(lián)合加替沙星治療老年UTI的遠(yuǎn)期療效及作用機(jī)制有待更多多中心、大樣本長(zhǎng)期研究進(jìn)步分析。