0 引言

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是起源于肝臟上皮組織的惡性腫瘤,約占原發(fā)性肝癌的75%-85%,具有高致死率和高轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率的特性

.HCC為高度異質(zhì)性腫瘤,具有高度侵襲性、表型耐藥和代謝紊亂等生物學(xué)特征,多層次制約了總體臨床治療效果

.因此,迫切需要探究HCC發(fā)生發(fā)展機(jī)制、新治療策略和潛在生存預(yù)后預(yù)測模型,以指導(dǎo)臨床個體化治療方案的制訂.

鐵死亡是近年來發(fā)現(xiàn)的一類新型鐵離子依賴性調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡模式,其主要是通過鐵離子的積累、自由基的產(chǎn)生、脂肪酸供應(yīng)與脂質(zhì)過氧化物增加等途徑誘導(dǎo)細(xì)胞死亡

.目前研究表明

,鐵死亡在HCC的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要調(diào)控作用,鐵死亡基因靶向治療有可能成為治療HCC的新手段.長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA,lncRNA)在基因表達(dá)過程中發(fā)揮著關(guān)鍵調(diào)控作用,與鐵死亡過程存在著密切關(guān)系

.目前HCC中基于鐵死亡基因作為生物標(biāo)志物研究鮮見,本研究旨在通過探究鐵死亡相關(guān)lncRNA與HCC患者預(yù)后之間的關(guān)系,構(gòu)建生存預(yù)后預(yù)測模型,為其個體化治療和免疫研究提供依據(jù).

另外，質(zhì)量表由按順序排列的質(zhì)量表頁組成，每一頁記載著一個或多個質(zhì)量項。根據(jù)工序與質(zhì)量項的對應(yīng)關(guān)系，可以得出這樣的結(jié)論：一個質(zhì)量表頁對應(yīng)一個或多個質(zhì)檢類工序，而當(dāng)某個質(zhì)檢類工序?qū)?yīng)的質(zhì)量項較多時，可能對應(yīng)多個質(zhì)量表頁。

1 材料和方法

1.1 材料 通過癌癥基因組圖譜(TCGA,https://portal.gdc.cancer.gov)數(shù)據(jù)庫下載HCC患者正常樣本和腫瘤樣本轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)及其臨床相關(guān)信息,資料截止至2021-10-29.轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)共得到HCC腫瘤樣本374例,正常樣本50例;臨床相關(guān)樣本共370例,其中臨床信息完整樣本350例.轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)通過Perl軟件注釋并區(qū)分為mRNA和lncRNA.鐵死亡基因表達(dá)數(shù)據(jù)與mRNA取交集獲取,其中鐵死亡基因通過鐵死亡數(shù)據(jù)庫(Ferrdb)獲取.通過共表達(dá)分析方法獲得與鐵死亡基因密切相關(guān)的lncRNA(r＞0.5,

＜0.05).

1.2 方法

1.2.1 HCC預(yù)后相關(guān)鐵死亡相關(guān)lncRNA篩選:利用R軟件(4.1.2版)對共表達(dá)分析方法獲得的鐵死亡相關(guān)lncRNA進(jìn)行差異分析.具體篩選標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定為|logFC|＞1,

＜0.05.差異鐵死亡相關(guān)lncRNA與臨床相關(guān)信息中生存時間和生存狀態(tài)合并,利用“survival”包對合并數(shù)據(jù)進(jìn)行單因素Cox回歸分析(

＜0.05),獲得各個差異鐵死亡相關(guān)lncRNA風(fēng)險值(hazard ratio,HR).單因素Cox回歸分析獲得lncRNA進(jìn)一步行多因素Cox分析,獲得HCC各樣本風(fēng)險評分和影響HCC患者的關(guān)鍵鐵死亡相關(guān)lncRNA.

1.2.3 預(yù)后風(fēng)險評分模型驗證:本研究利用三種方式對基于鐵死亡相關(guān)lncRNA預(yù)后風(fēng)險評分模型進(jìn)行驗證.利用R軟件“survival”和“survminer”包對高低風(fēng)險組進(jìn)行Kaplan-Meier生存分析,并繪制相關(guān)生存曲線.單多因素Cox回歸分析,驗證風(fēng)險評分能否作為評估HCC患者生存預(yù)后的獨立風(fēng)險因子.利用R軟件“timeROC”包驗證風(fēng)險評分模型的特異性和靈敏度,并繪制受試者工作特征曲線(receiver operator characteristic curve,ROC).

1.2.4 免疫功能分析:整合預(yù)后風(fēng)險評分模型中11個鐵死亡相關(guān)lncRNA的表達(dá)量及相應(yīng)樣本風(fēng)險評分.利用ssGSEA富集分析評估高低風(fēng)險組中免疫反應(yīng)情況.

采用

檢驗分析鐵死亡相關(guān)lncRNA在正常樣本和腫瘤樣本中的表達(dá)差異.共表達(dá)分析采用皮爾遜相關(guān)系數(shù)(Pearson correlation coefficient)法.生存曲線通過Kaplan-Meier方法繪制,運用對數(shù)秩檢驗(Logrank test)進(jìn)行分析.

2 結(jié)果

根據(jù)上述原理分析,結(jié)合甲烷氣體的吸收曲線,本文選擇中心波長為1 330 nm的DFB半導(dǎo)體激光器(綿陽全光通信科技有限公司的DF-14-DFB1310)作為發(fā)射光源,采用數(shù)字鎖相放大器提取一次諧波和二次諧波,并利用其比值計算甲烷氣體濃度,實現(xiàn)方案如圖1所示。

A1組(濃度為1. 25%的大豆卵磷脂稀釋液)低溫保存綿羊精液精子活率均高于其他濃度組(P<0. 05)；A1組低溫保存綿羊精液精子活率第9 d(0. 53±0. 06)、12 d(0. 46±0. 09)與C組第9 d(0. 55±0. 03)、12 d(0. 49±0. 07)差異不顯著(P﹥0. 05)，且頂體完整率相當(dāng)(P﹥0. 05)；A1組低溫保存第9 d的精液進(jìn)行人工授精,受胎率64. 3%與C組65. 6%差異不顯著(P>0. 05)。表明1. 25%濃度的大豆卵磷脂稀釋液能夠進(jìn)行綿羊精液低溫長時間有效保存。

2.2 HCC預(yù)后相關(guān)關(guān)鍵鐵死亡相關(guān)lncRNA篩選結(jié)果HCC中呈差異表達(dá)鐵死亡相關(guān)lncRNA,與生存時間和生存狀態(tài)合并后,納入單因素Cox回歸分析.篩選條件設(shè)置為

＜0.05,統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)49個lncRNA與生存預(yù)后顯著相關(guān).多因素Cox回歸將單因素Cox回歸分析結(jié)果再次進(jìn)行篩選,共得到11個lncRNA.結(jié)果如表1所示.

2.3 預(yù)后風(fēng)險評分模型構(gòu)建結(jié)果 根據(jù)多因素Cox回歸分析篩選得到lncRNA構(gòu)建預(yù)后風(fēng)險評分模型.風(fēng)險評分計算方法為11個lncRNA表達(dá)水平與風(fēng)險系數(shù)的乘積.具體風(fēng)險評分模型為:風(fēng)險評分=LINC01224*0.569+SREBF2-AS1*0.430+NRAV*0.153+KDM4A-AS1*0.654+ZFPM2-AS1*0.043+SNHG20*(-0.287)+SNHG4*0.232+MKLN1-A S*0.982+P T O V1-A S1*(-0.502)+L I N C009-42*0.023+ZNF232-AS1*0.066.

2.4 預(yù)后風(fēng)險評分模型驗證結(jié)果 根據(jù)預(yù)后風(fēng)險評分模型,計算各個樣本的風(fēng)險值.風(fēng)險值中位數(shù)(0.852)作為截斷值,根據(jù)截斷值將370例HCC樣本分為高、低風(fēng)險組,每組各185例.Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示,高、低風(fēng)險組平均生存時間分別為(1.76±1.85)年和(2.50±2.04)年,兩組生存時間存在顯著差異(

＜0.001),見圖1.Cox回歸分析評價預(yù)后風(fēng)險評分模型對HCC生存狀態(tài)的影響.單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示,風(fēng)險評分模型與生存時間和生存狀態(tài)顯著相關(guān)[風(fēng)險比(hazard ratio,HR)=1.211;95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)=(1.159-1.266);

＜0.001].進(jìn)一步行多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示,預(yù)后風(fēng)險評分模型是預(yù)測生存情況的獨立危險因子(HR=1.190;95%CI=1.135-1.247;

＜0.001),見表2.ROC分析結(jié)果顯示,風(fēng)險評分模型預(yù)測HCC患者1年、2年和3年生存率的ROC曲線下面積(area under curve,AUC)分別為0.784、0.780和0.743,如圖2.ROC曲線進(jìn)一步分析,臨床特征與風(fēng)險評分模型對HCC患者生存率的影響,結(jié)果提示風(fēng)險評分模型和TNM分期對HCC患者生存具有顯著影響,AUC值分別為0.784和0.672,風(fēng)險評分模型優(yōu)于TNM分期,如圖3.

乘客使用手機(jī)模擬銀行卡直接進(jìn)出站并延遲扣款，不需要聯(lián)機(jī)到后臺進(jìn)行賬戶認(rèn)證，根據(jù)進(jìn)出站交易配對結(jié)算票款。容易產(chǎn)生單邊交易，進(jìn)出站交易不匹配不能結(jié)算票款。通常采用車站級服務(wù)器或云端服務(wù)器控制用戶的進(jìn)出站狀態(tài)，需要對所有車站進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)改造，改造難度大、后臺壓力較大、票務(wù)優(yōu)惠策略邏輯處理難度較大。目前廣州地鐵和上海磁浮線都已開通ODA應(yīng)用。

3 討論

HCC是我國常見的惡性腫瘤,目前其發(fā)生和發(fā)展的具體分子機(jī)制尚不明確.近年來研究發(fā)現(xiàn),鐵死亡基因和lncRNA在多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要調(diào)控作用,如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

、肺癌

、卵巢癌

和胰腺導(dǎo)管腺癌

等,并構(gòu)建了相關(guān)模型預(yù)測預(yù)后.然而,鐵死亡相關(guān)lncRNA在HCC分子層面中的機(jī)制尚不明確,同時預(yù)測模型構(gòu)建方面研究較少.

鐵死亡在HCC發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮著重要調(diào)控作用.目前研究已證實,胱氨酸-谷氨酸反向轉(zhuǎn)運體(system XC)和GPX4可以調(diào)控鐵死亡.Tang等研究表明,索拉菲尼是常見的鐵死亡誘導(dǎo)劑,其可以通過抑制system XC系統(tǒng)和影響GSH,誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡

.腫瘤抑制基因p53亦可以通過調(diào)控鐵死亡,影響HCC的發(fā)展.Chen等

研究提示,p53可以通過調(diào)控SLC7A11轉(zhuǎn)錄,影響system XC系統(tǒng)活性,誘發(fā)肝癌細(xì)胞鐵死亡.此外,miRNA-214、BRCA1相關(guān)蛋白1等分子均可影響肝癌細(xì)胞鐵死亡

.

2.1 鐵死亡基因及相關(guān)lncRNA提取結(jié)果 TCGA數(shù)據(jù)庫下載得到HCC腫瘤樣本(374例)和正常樣本(50例)的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)和臨床相關(guān)信息.Ferrdb數(shù)據(jù)庫下載得到鐵死亡基因259個,并提取鐵死亡基因表達(dá)量.按照FDR＜0.05且logFC＞1標(biāo)準(zhǔn)分析,篩選得到差異表達(dá)鐵死亡基因共84個,表達(dá)上調(diào)及下調(diào)基因數(shù)目分別為71個和13個.按照r＞0.5且

＜0.05篩選標(biāo)準(zhǔn),共表達(dá)分析得到鐵死亡相關(guān)lncRNA共233個,其中呈差異表達(dá)的lncRNA共147個.

本研究通過利用生物信息學(xué)技術(shù),分析了233個鐵死亡相關(guān)lncRNA.最終得到11個鐵死亡相關(guān)lncRNA,并成功構(gòu)建了HCC生存預(yù)后預(yù)測模型.我們得出,高風(fēng)險組總體生存率顯著低于低風(fēng)險組(

＜0.001).預(yù)測HCC患者1年、2年及3年生存率的ROC曲線下面積均大于0.7,提示該模型具有較好的特異性和敏感性.我們進(jìn)一步通過檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),11個預(yù)后lncRNA均與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切.Sun等

研究顯示,LINC01224通過調(diào)控MiR-193a-5p/CDK8軸影響胃癌細(xì)胞凋亡和腫瘤進(jìn)展.Chen等

通過將KDM4A-AS1過表達(dá)肝癌細(xì)胞株Hep3B移植到裸鼠皮下,發(fā)現(xiàn)過表達(dá)組腫瘤組織內(nèi)Ki-67、N-鈣粘蛋白和波形蛋白表達(dá)水平較敲減組明顯升高,腫瘤負(fù)荷明顯增大.進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),KDM4A-AS1通過調(diào)控KPNA2/HIF-1α信號通路,促進(jìn)肝癌的發(fā)生和發(fā)展.提示KDM4A-AS1在HCC發(fā)揮促癌作用.Ren等研究發(fā)現(xiàn)

,甲狀腺癌組織中ZFPM2-AS1較癌旁組織顯著升高;同時體外實驗研究提示,ZFPM2-AS1過表達(dá)可以促進(jìn)甲狀腺癌細(xì)胞株SW579增殖和侵襲.Xing等

通過分析30對卵巢癌組織,發(fā)現(xiàn)SNHG20在卵巢癌組織中呈過表達(dá)狀態(tài);SNHG20過表達(dá)促進(jìn)SKOV3和A2780細(xì)胞株增殖和侵襲.以上研究均提示,鐵死亡相關(guān)lncRNA在惡性腫瘤的進(jìn)展過程中發(fā)揮著重要調(diào)控作用.然而,鐵死亡相關(guān)lncRNA目前在HCC中的研究罕見,其影響HCC發(fā)生及發(fā)展的分子機(jī)制和其在HCC臨床實踐中的指導(dǎo)作用有待進(jìn)一步探究.

近年來研究表明,鐵死亡在惡性腫瘤免疫調(diào)控過程中發(fā)揮著重要作用.鐵死亡在T細(xì)胞、B細(xì)胞、粒細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞調(diào)控中發(fā)揮著重要調(diào)控作用

.Wang等在腫瘤小鼠模型中研究發(fā)現(xiàn),CD8+T細(xì)胞通過分泌干擾素γ誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞中SLC3A2 和SLC7A11的表達(dá),從而降低腫瘤細(xì)胞對胱氨酸的攝取,致使腫瘤細(xì)胞發(fā)生鐵死亡

.Muri Jonathan等實驗表明,敲除B1細(xì)胞和邊緣區(qū)B細(xì)胞中鐵死亡關(guān)鍵調(diào)控基因GPX4,可以誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡,從而影響B(tài)細(xì)胞的免疫應(yīng)答

.本研究分析提示,鐵死亡相關(guān)lncRNA可以通過調(diào)控免疫細(xì)胞溶解活性、Ⅱ型干擾素應(yīng)答及MHC Ⅱ類分子途徑影響HCC免疫狀態(tài),從而影響HCC患者預(yù)后.

4 結(jié)論

綜上,本研究篩選得到11個與HCC患者預(yù)后關(guān)系密切的鐵死亡相關(guān)lncRNA,其構(gòu)成的預(yù)后風(fēng)險評分模型對HCC患者預(yù)后具有較好的預(yù)測價值.同時與其它臨床指標(biāo)相結(jié)合,可能為制定個體化治療方案或隨訪方案提供更多的理論依據(jù).本課題組下一步擬設(shè)計分子實驗,驗證鐵死亡相關(guān)lncRNA在HCC發(fā)生、發(fā)展中的確切分子機(jī)制.

根據(jù)穩(wěn)態(tài)分析計算結(jié)果，可以看出2種工況的管道壓力均滿足設(shè)計要求，但各支管處出水壓力均較高，工況1管道末端壓力為83 m，工況2末端出水壓力水頭達(dá)70.6 m。

2.5 免疫功能分析 高低風(fēng)險組ssGSEA富集分析結(jié)果顯示,高風(fēng)險組中免疫細(xì)胞溶解活性和Ⅱ型干擾素應(yīng)答呈抑制狀態(tài),而高風(fēng)險組中MHC Ⅱ類分子途徑呈高反應(yīng)狀態(tài),均具有統(tǒng)計學(xué)差異(

＜0.05),如圖4.

復(fù)方冬蟲夏草口服液對載脂蛋白E基因敲除小鼠動脈粥樣硬化的影響 …………………………………… 胡抗遠(yuǎn)等（14）：1912

肝細(xì)胞癌是我國高發(fā)惡性腫瘤之一,70%-80%首診時已是晚期,居我國惡性腫瘤相關(guān)死亡原因第三位.盡管近年來,外科手術(shù)治療、介入治療、化學(xué)藥物治療等傳統(tǒng)方法和靶向、免疫治療等創(chuàng)新療法均取得了顯著進(jìn)步,但是肝細(xì)胞癌患者總體生存期仍待進(jìn)一步提升.因此,探究肝細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制、新治療策略和潛在生存預(yù)后預(yù)測模型,來指導(dǎo)臨床個體化治療顯得十分迫切.

江蘇蘇北有些地方水稻還在零星追肥，都在嚴(yán)陣以待打好3次防治總體戰(zhàn)。第一次7月底到8月上旬，沿太湖、沿江地區(qū)以“兩遷”害蟲、紋枯病為主，其他地區(qū)紋枯病、鉆心蟲為主攻對象；第二次8月中旬，主攻紋枯病、稻縱卷葉螟、稻飛虱、螟蟲等；第三次8月下旬到9月上中旬，主攻稻曲病、穗稻瘟、紋枯病及“兩遷”害蟲、螟蟲等，3個攻堅戰(zhàn)忙得不可開交，理“藥”不理“肥”無可厚非??！

本研究通過生物信息學(xué)方法,探究鐵死亡相關(guān)lncRNA與肝細(xì)胞癌患者預(yù)后之間的關(guān)系,并構(gòu)建生存預(yù)后預(yù)測模型,為其個體化治療和免疫研究提供依據(jù).

鐵死亡是一種鐵依賴性的、非細(xì)胞凋亡性的新型細(xì)胞死亡方式.研究表明,鐵死亡基因及其相關(guān)lncRNA可以調(diào)控多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程,如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、肺癌、卵巢癌和胰腺導(dǎo)管腺癌等,并初步構(gòu)建了相關(guān)模型預(yù)測預(yù)后.然而,鐵死亡相關(guān)lncRN肝細(xì)胞癌分子層面中的機(jī)制尚不明確,同時預(yù)測模型構(gòu)建方面研究較少.

檢索癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)庫,獲取肝細(xì)胞癌患者正常樣本和腫瘤樣本轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)及其臨床相關(guān)信息.采用共表達(dá)分析方法獲得與鐵死亡基因密切相關(guān)lncRNA.采用單、多因素Cox回歸分析方法獲取與肝細(xì)胞癌患者預(yù)后密切相關(guān)鐵死亡相關(guān)lncRNA,構(gòu)建基于鐵死亡相關(guān)lncRNA預(yù)后風(fēng)險評分模型,并進(jìn)行驗證.

分析癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)庫下載數(shù)據(jù),篩選共獲得147個鐵死亡相關(guān)lncRNA.單、多因素Cox回歸分析分別獲得49個和11個與HCC生存預(yù)后相關(guān)的鐵死亡相關(guān)lncRNA.生存分析結(jié)果顯示,高風(fēng)險組生存率顯著低于低風(fēng)險組(

＜0.001).獨立預(yù)后分析結(jié)果表明,模型風(fēng)險評分是預(yù)測HCC患者預(yù)后的獨立風(fēng)險因素.免疫功能分析結(jié)果提示,高風(fēng)險組中免疫細(xì)胞溶解活性和Ⅱ型干擾素應(yīng)答呈抑制狀態(tài),而高風(fēng)險組中MHC Ⅱ類分子途徑呈高反應(yīng)狀態(tài).

鐵死亡相關(guān)lncRNA模型風(fēng)險評分是預(yù)測肝細(xì)胞癌患者預(yù)后的獨立風(fēng)險因素.機(jī)制可能時通過調(diào)控免疫細(xì)胞溶解活性、Ⅱ型干擾素應(yīng)答及MHC Ⅱ類分子途徑發(fā)揮調(diào)控作用.

2.2.2 噪音 Kahn［18］等認(rèn)為，噪聲主要來自談話、監(jiān)護(hù)報警、呼吸機(jī)等，這3類噪聲分別占噪聲總量的26%、20%和8%。噪音超過60分貝就會導(dǎo)致患者煩躁不安、刺激患者的交感神經(jīng)，使心率加快、血壓升高、壓力感和焦慮感加重，疼痛感加劇，使患者感到抑郁、頭痛、幻覺、入睡困難和晝夜睡眠節(jié)律倒轉(zhuǎn)［19］。

編輯出版學(xué)學(xué)科的制度化沒有達(dá)到根深蒂固的程度，加上體系重構(gòu)是學(xué)科發(fā)展的必然要求，不可抗阻，因此重構(gòu)的阻力是可以克服的。學(xué)科體系結(jié)構(gòu)是描述一個學(xué)科體系構(gòu)成的基本邏輯層級，是一種框架性描述，結(jié)構(gòu)化的學(xué)科體系的優(yōu)點在于可以根據(jù)學(xué)科邏輯起點知識的變遷規(guī)律與外界對知識的現(xiàn)實需求與時俱進(jìn)的進(jìn)行調(diào)整，一條線索是知識的變遷演進(jìn)，一條線索是知識的規(guī)訓(xùn)與權(quán)利。從結(jié)構(gòu)層面看，學(xué)科體系建構(gòu)可秉持“三三”原則——三個方面、三個維度，即體系上可以大致劃分為知識體系、學(xué)科課程體系、人才培養(yǎng)體系三個方面；話語生產(chǎn)又分為知識生產(chǎn)、規(guī)則生產(chǎn)和價值生產(chǎn)三個維度。

鐵死亡相關(guān)lncRNA模型有望成為臨床評估肝細(xì)胞癌患者預(yù)后的評分工具之一,同時該模型中相關(guān)lncRNA可能成為肝細(xì)胞癌靶向或免疫治療的潛在靶點.

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