喬玉成

（西安翻譯學院 體育學院，陜西 西安 710105）

盡管近百年來運動裨益健康已得到累積證據(jù)的充分證明，但對其分子機制仍不十分清楚。為什么運動過程中局部肌肉收縮能夠引起全身健康效應，骨骼肌如何與身體其他器官進行溝通和交流，身體所有的器官/組織/細胞如何對運動作出響應，組織細胞對運動的響應如何轉(zhuǎn)化為健康益處，一直是學者們感興趣的科學問題。傳統(tǒng)觀點認為，神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫網(wǎng)絡在健身運動中的整合調(diào)控機制在維持機體代謝穩(wěn)態(tài)方面起重要作用[1]，但難以解釋運動器官——骨和骨骼肌為什么能對全身各系統(tǒng)器官發(fā)揮調(diào)控作用，器官與器官之間如何產(chǎn)生相互影響。近20 年來的研究表明，運動能夠引起骨骼肌和身體其他器官分泌運動因子（exerkines），并通過特定的信號網(wǎng)絡系統(tǒng)在全身器官或組織之間進行“對話”（crosstalk），進而產(chǎn)生健康效應。運動因子、器官（組織）“對話”概念的提出為理解運動健康促進機制提供了全新的視角?；诖?，本文對運動因子的概念、類別、作用進行梳理、定義，并就器官（組織）“對話”的形式，以及運動因子如何從骨骼肌或其他器官（組織）中分泌、如何釋放到循環(huán)并被攜帶到其他器官（組織）中、如何在其他器官（組織）中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用等生理功能進行討論，旨在為認識運動健康促進機制提供一個新的解釋框架，為充實、完善運動健身理論提供參考。

1 核心概念釋義

（1）運動因子。運動因子是Safdar 等[2]在2016 年引入運動生理學的一個概念，主要指任何因運動（或響應運動）而釋放到循環(huán)中的生物活性物質(zhì)[肽、核糖核酸（RNA）、微核糖核酸（miRNA）]。運動因子除可由骨骼肌分泌外，也可由其他器官或組織（如脂肪、骨、肝）分泌。運動因子可以自分泌信號機制作用于細胞自身，實現(xiàn)“自我對話”，也可與鄰近（旁分泌信號）和遠處（內(nèi)分泌信號）器官（組織）的細胞交互作用。例如，運動引致骨骼肌分泌的 IL-6 既可介導肌組織，增加肌肉中的葡萄糖攝取和脂肪酸氧化，也可作為內(nèi)分泌因子作用于脂肪組織（Adipose Tissue），以增加脂肪組織的分解。目前對運動因子的定義比較混亂，張星等[3]認為，作為運動因子必須同時具備3 個條件：①運動時產(chǎn)生或運動促進釋放的生物活性物質(zhì)；②從組織細胞釋放作用于鄰近細胞或進入血液循環(huán)作用于其他器官或組織細胞；③可影響接受細胞的生長或功能活動，通常介導運動所引起的健康效應。此外，運動因子可以直接分泌到循環(huán)中，也可以通過外泌體等細胞外囊泡（Extracellular Vesicles，EVs）運輸，其分子靶點和受體遍布全身，包括骨骼肌、脂肪組織、肝臟、胰腺、骨骼、心臟、免疫細胞和腦等[4]。

（2）細胞外囊泡和外泌體。細胞外囊泡是一種由細胞釋放的各種囊泡結(jié)構(gòu)的統(tǒng)稱，包括凋亡小體、微囊泡和外泌體。外泌體是體積最小的細胞外囊泡，封裝有核酸、肽、信使核糖核酸（mRNA）、miRNA 和線粒體脫氧核糖核酸（mtDNA）[5]，并能將運動因子攜帶至受體細胞，與受體細胞膜蛋白和受體相互作用[4]，誘導其他細胞發(fā)生生物反應和多種生理適應過程[6]。研究[7]發(fā)現(xiàn)，在運動過程中，循環(huán)中細胞外囊泡數(shù)量可增加2～4 倍，并在運動后4 h 恢復到運動前的水平。

（3）對話。對話的字面意思是指2 個或2 個以上的人之間的談話、交流和溝通。人體細胞之間的信息既可通過相鄰細胞的直接接觸來實現(xiàn)，也可通過細胞分泌各種化學物質(zhì)對其他器官進行調(diào)節(jié)，而這一切是通過信息（信號）轉(zhuǎn)導通路實現(xiàn)的。對哺乳動物（包括人類）而言，信息（信號）轉(zhuǎn)導通路通常由分泌釋放信息物質(zhì)的特定細胞、信息物質(zhì)（包括細胞間與細胞內(nèi)的信息物質(zhì)和運載體、運輸路徑等）以及靶細胞（包括特異受體）等構(gòu)成。目前已知運動誘導的肌因子（myokines）、脂因子（adipokines)、骨因子（osteokines）、肝因子（hepatokines）均可作為信號分子與其他器官（組織）進行交流，并通過與體內(nèi)受體（包括骨骼肌、脂肪組織、骨骼、肝臟、腎臟、腦和胰腺等）結(jié)合發(fā)揮全身生物學效應[7]，進而對代謝穩(wěn)態(tài)和疾病進展產(chǎn)生積極或消極影響，這種過程被稱為“對話”。事實上，身體活動時骨骼肌收縮釋放的肌因子會引起全身幾乎所有組織的變化，其他器官釋放的細胞因子也會作用于骨骼肌，以維持全身穩(wěn)態(tài)。如此復雜的過程在很大程度上依賴于器官（組織）間的“對話”，這種機制為理解運動健康促進原理建立了新的框架。

2 運動因子分類

2.1 按結(jié)構(gòu)分類

（1）肽。肽由一個氨基酸分子中的氨基與另一個氨基酸分子中的羧基縮合形成，相對分子質(zhì)量在50～5 000。運動誘導的屬于肽類的運動因子包括IL-6、IL-8、IL-15、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、白血病抑制因子（LIF）、成纖維細胞生長因子21（FGF-21）、卵泡抑素樣1（FSTL1）、肌聯(lián)蛋白15（CTRP15）、血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A）、鳶尾素（Irisin）等[8]。其功能將在2.2 詳述。

（2）miRNA。miRNA 是近年來發(fā)現(xiàn)的單鏈、內(nèi)源性、非編碼分子，在各種生理情況下具有調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄后基因表達的作用。研究[9]表明，單個miRNA 可以靶向數(shù)百個基因，又可以被多個miRNA 靶向，從而使其調(diào)控潛力具有巨大的復雜性和靈活性。miRNA 參與生命中的一系列重要過程，包括早期胚胎發(fā)育、細胞死亡和增殖、細胞凋亡、細胞分化和腫瘤發(fā)展[6]。其中，運動誘導的miR-29a、miR-29c、miR-1、miR-214 和miR-26a具有心臟保護作用[10]，miR-378、miR-132、miR-184、miR-338-3p 與增強胰腺β 細胞功能相關(guān)[11]。

（3）代謝物。在運動科學研究中，對動物和人類血液的分析揭示了代謝物各種子集的變化，包括乳酸、支鏈氨基酸的副產(chǎn)物、三羧酸循環(huán)中間體、葡萄糖-6-磷酸、琥珀酸、蘋果酸、富馬酸、甘油和泛酸[2,12]。盡管部分報告描述了耐力運動對全身循環(huán)代謝物變化的影響，但只有少數(shù)研究認識到這些代謝物具有激素樣功能的信號調(diào)節(jié)作用[13]。

2.2 按來源分類

（1）肌因子。肌因子又稱肌肉因子、肌細胞因子、肌動蛋白或肌動因子，指骨骼肌響應運動由肌纖維產(chǎn)生、表達和釋放并發(fā)揮自分泌、旁分泌或內(nèi)分泌作用的細胞因子和其他肽[5]。迄今為止，雖然使用靶向和探索性蛋白質(zhì)組學方法鑒定出的細胞因子已達 600 多種，但其中絕大多數(shù)仍未得到充分表征。Murphy 等[14]提出，作為肌因子必須滿足以下條件：①來自骨骼肌細胞；②通過經(jīng)典途徑或細胞外囊泡分泌；③以內(nèi)分泌和/或旁分泌方式誘導生物學功能。目前定義比較明確、與運動有明確循證關(guān)系的肌因子如表1 所示。

（2）脂因子。脂因子指由脂肪細胞響應運動分泌的細胞因子，在脂質(zhì)積累、脂肪代謝、能量穩(wěn)態(tài)以及炎癥和胰島素敏感性方面發(fā)揮調(diào)節(jié)作用（表2）。

（3）骨因子。骨因子是骨細胞響應運動分泌的激素樣活性物質(zhì)，在能量代謝、減少炎癥因子、維持骨量和肌肉質(zhì)量方面發(fā)揮調(diào)節(jié)作用（表3）。

表1 運動誘導的肌因子及其功能Table 1 Exercise-induced myokines and their functions

表2 運動誘導的脂因子及其功能Table 2 Exercise-induced adipokines and their functions

表3 運動誘導的骨因子及其功能Table 3 Exercise-induced osteokines and their functions

（4）肝因子。肝因子是肝臟響應運動釋放的激素樣細胞因子，在減少炎癥因子、胰島素抵抗、能量穩(wěn)態(tài)和代謝性疾病中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用（表4）。

3 器官（組織）間“對話”

運動/身體活動作為一種強大的生理刺激，可以引起身體多個器官釋放運動因子，以旁分泌和內(nèi)分泌形式對靶器官產(chǎn)生影響（圖1）。例如，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)可促進神經(jīng)再生、增強突觸可塑性、重塑樹突形態(tài)和增強認知功能[15]，在代謝系統(tǒng)中可改善全身糖脂代謝和外周胰島素敏感性[16]等。

3.1 骨骼肌—器官（組織）“對話”

運動誘導的肌因子可以作為信使通過不同的信號轉(zhuǎn)導途徑與身體多個器官或組織進行“對話”（圖2），對機體的代謝穩(wěn)態(tài)和疾病發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生積極影響，包括減少肥胖、增強心肺功能、增加腦血流量、調(diào)節(jié)全身葡萄糖穩(wěn)態(tài)和脂質(zhì)代謝、提高胰島素敏感性、誘導WAT 褐變、改善腦功能、刺激成骨細胞分化、防止氧化應激以及控制血壓和增強心臟收縮力等。

表4 運動誘導的肝因子及其功能Table 4 Exercise-induced hepatokines and functions

圖1 運動誘導器官（組織）間“對話”示意Figure 1 Schematic diagram of the "crosstalk" between exercise-induced organs (tissues)

圖2 骨骼肌—器官（組織）“對話”示意Figure 2 Schematic diagram of skeletal muscle-organs (tissues) "crosstalk"

3.1.1 骨骼肌—骨骼肌“自對話”

人在40 歲左右會出現(xiàn)持續(xù)的肌肉萎縮，導致肌肉質(zhì)量和力量發(fā)生退行性變化。此外，廢用/失重（如石膏固定、住院/臥床休息、太空飛行）或創(chuàng)傷（如脊髓損傷）、疾?。ㄈ缟窠?jīng)退行性變性和肌萎縮側(cè)索硬化癥）會加速肌肉的丟失。經(jīng)常參加體育鍛煉可促進肌纖維變粗、肌肉發(fā)達、力量增加，而這一切與運動過程中骨骼肌分泌的肌因子對自身的作用有關(guān)。在運動過程中，骨骼肌收縮會以自分泌方式釋放肌因子，并參與肌肉質(zhì)量的調(diào)節(jié)[5]。其中：肌肉素（Musclin）、LIF、IL-4、IL-6、IL-7 和IL-15 可直接參與控制肌肉質(zhì)量、肌肉增殖和修復過程；IL-6 可通過調(diào)節(jié)衛(wèi)星細胞誘導骨骼肌肥大；IL-1 可通過AMPK（AMP 活化蛋白激酶）和Akt 途徑減少肥胖和增加瘦體質(zhì)量。最近的研究綜述[17]表明，在運動過程中，IL-6、IL-10、IL-15 會以肌因子的形式分泌，通過PI3K/Akt 和JAK/STAT 通路，在減少炎癥因子、增加肌肉肥大和促進蛋白質(zhì)合成方面發(fā)揮作用。LIF 作為一種多效性細胞因子，具有增加成肌細胞存活率的作用，對肌生成有積極影響。另外，有研究[18]發(fā)現(xiàn)，間歇運動可增加肌肉中LIF/LIFR 的表達，并刺激STAT3 信號以逆轉(zhuǎn)小鼠的肌肉萎縮。Myostatin作為一種肌因子，具有抑制骨骼肌生長的作用[19]，并與骨骼肌質(zhì)量成反比[20]。阻力和耐力訓練可降低老年男性的Myostatin，進而逆轉(zhuǎn)或延緩老年性肌肉丟失[21]。

3.1.2 骨骼肌—脂肪組織“對話”

研究[5]表明，肌因子可通過內(nèi)分泌的方式靶向人體的脂肪組織，參與與運動相關(guān)的脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)，具有促進脂肪分解、誘導WAT 褐變、減少內(nèi)臟脂肪組織質(zhì)量的功能。缺乏身體活動會導致內(nèi)臟脂肪組織質(zhì)量增加，而運動鍛煉/訓練會減少內(nèi)臟脂肪組織的體積和質(zhì)量。研究[5]表明：運動誘導的IL-6 可以通過AMPK 激活機制增強脂肪分解和脂肪氧化，刺激脂肪組織的脂肪分解和脂質(zhì)動員，為肌肉收縮提供能量并節(jié)省葡萄糖[22]；Irisin 可刺激解耦聯(lián)蛋白1（UCP1）表達，促進WAT 褐變[23]； METRNL 能夠刺激與米色脂肪細胞產(chǎn)熱相關(guān)的基因表達[24]，并進一步刺激能量消耗，改善葡萄糖耐量[25]。此外，運動過程中還有一些其他肌因子也參與了WAT 褐變，如BAIBA、Follistatin、FGF-21等[26]。運動還可以間接調(diào)節(jié)Leptin 和Adiponectin 水平，進而影響脂肪組織代謝[27]。

3.1.3 骨骼肌—骨骼“對話”

骨骼肌與骨骼在發(fā)生學上密切相關(guān)，在解剖生理學上相互聯(lián)系、相互影響，對人體的運動和新陳代謝起著至關(guān)重要的作用。既往研究[28]顯示，肌肉和骨骼之間的耦合通過機械轉(zhuǎn)導完成，機械轉(zhuǎn)導要求施加到肌肉的機械力傳遞到骨以啟動骨形成。近年來研究[28]表明，骨骼肌與骨骼之間也可通過肌因子、骨因子進行“對話”。其中運動誘導的肌因子IL-6、Irisin、Myostatin和FGF-21 對骨骼的合成/分解代謝具有不可替代的作用[28]。因此，肌肉廢用和/或肌肉萎縮導致的骨質(zhì)疏松癥也可通過運動時骨骼肌衍生的肌肉因子來調(diào)節(jié)[5]。同時，骨因子OCN 和SOST 已被證明分別誘導肌肉合成代謝和分解代謝[29]。

運動誘導的肌因子多以旁分泌方式對骨骼產(chǎn)生靶向作用[30]。對動物和人體的研究證實：肌因子IL-6可刺激成骨細胞分化，激活骨骼系統(tǒng)中多種信號級聯(lián)反應，并在病理狀態(tài)和炎癥條件下維持骨骼的正常生長[31]；BAIBA 作為一種骨保護因子，可防止活性氧誘導的骨細胞死亡和骨質(zhì)流失[32]。運動誘導的Myostatin表達下調(diào)可減少破骨細胞形成和骨質(zhì)破壞，促進骨骼修復和愈合[33]。Irisin 可以促進SOST 的生成[34]，對保持皮質(zhì)和小梁骨礦物質(zhì)密度、防止小梁骨體積分數(shù)急劇下降、防止后肢懸吊小鼠肌肉質(zhì)量下降和保持纖維橫截面積具有有益作用[35]。肌肉來源的IGF-1 可以作用于表達IGF-1 受體局部的成骨細胞，從而促進骨形成[36]；睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子（CNTF）以性別特異性方式抑制成骨細胞分化和骨質(zhì)形成[37]。此外，包括IL-6、IL-7和MCP-1 在內(nèi)的其他肌因子也可以各種方式影響骨代謝[38]。

3.1.4 骨骼肌—肝臟“對話”

來自肝臟的循環(huán)葡萄糖和從脂肪組織釋放的游離脂肪酸（FFA）被認為是骨骼肌的主要燃料[5]。因此，骨骼肌—肝臟“對話”可能在調(diào)節(jié)全身代謝穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮作用。有報道[5]稱，IL-6 在運動期間會增加肝臟葡萄糖的產(chǎn)生和輸出。Irisin 被認為是影響肝臟代謝最重要的肌因子之一，可通過抑制肝細胞中的甾醇調(diào)節(jié)結(jié)合蛋白2（SREBP2）以減少脂質(zhì)積累和降低膽固醇水平，進而抑制脂肪生成[38]；也可通過維持糖異生和糖原之間的平衡，在控制葡萄糖穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮作用[39]；還可通過PI3K-Akt-Foxo1 途徑減少糖異生，通過 PI3KAkt-糖原合酶激酶（GSK3）途徑增加糖生成，增強葡萄糖穩(wěn)態(tài)，進而提高胰島素敏感性[39]。CTRP15 可通過控制細胞自噬發(fā)揮維持能量穩(wěn)態(tài)的生理功能，還可通過上調(diào)脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白基因表達增加肝臟脂肪酸攝取，改善全身脂質(zhì)代謝[40]。FGF-21 能通過抑制糖尿病動物肝臟中的糖異生，刺激葡萄糖吸收并減少葡萄糖釋放[41]。BAIBA 可通過激活過氧化物酶增殖物激活受體α（PPAR-α）減少肝臟脂肪生成，通過AMPK 途徑減弱肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激和細胞凋亡，從而改善2 型糖尿病（T2DM）小鼠的葡萄糖/脂質(zhì)代謝紊亂[42]。這些發(fā)現(xiàn)表明，肌因子主要通過肝細胞中的不同途徑調(diào)節(jié)葡萄糖吸收、糖異生、糖生成、膽固醇合成、脂質(zhì)攝取和脂肪生成，在調(diào)節(jié)肝臟葡萄糖和脂質(zhì)代謝中發(fā)揮重要作用。

3.1.5 骨骼肌—腦“對話”

腦在全身傳入信號（神經(jīng)遞質(zhì)、激素、營養(yǎng)素以及運動背景下的肌肉信號）的整合中起著核心作用，并能將下游傳出信息發(fā)送到外周代謝器官。研究[43]發(fā)現(xiàn)，肌因子中的組織蛋白酶B（CTSB）、Irisin、BDNF 和FGF-21 等在骨骼肌—腦“對話”中具有重要作用，可能是運動引發(fā)的神經(jīng)保護作用、增強神經(jīng)可塑性、改善情緒和認知的關(guān)鍵介質(zhì)。

越來越多的證據(jù)表明，運動釋放的肌因子（CTSB、Irisin、IL-6）可以調(diào)控大腦認知功能（包括學習、記憶和情緒），對減輕壓力、焦慮和抑郁也有積極影響[44]。從病理生理學上看，運動可影響齒狀回的神經(jīng)發(fā)生，增加突觸可塑性[45]，可在增強腦組織抗氧化能力、改變神經(jīng)營養(yǎng)因子狀態(tài)、減少氧化應激方面發(fā)揮積極作用[46]，而這一切都可能與運動誘發(fā)的肌因子在骨骼肌和大腦之間的直接“對話”有關(guān)。其中：運動誘導的IL-6 增加可能會抑制食欲，進而改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)；CTSB 可穿過血腦屏障（BBB）進入腦中，刺激BDNF 產(chǎn)生，并具有調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生、改善記憶、學習、情緒等認知功能的作用[47]。運動可誘導骨骼肌中的 PGC1 α 上調(diào)，增強神經(jīng)元Ⅲ型纖連蛋白域蛋白5（FNDC5）的表達，刺激海馬中BDNF的生成，改善學習、記憶[47]。Irisin 可刺激神經(jīng)元增殖和分化，通過激活Akt 和ERK1/2 信號通路對腦神經(jīng)起保護作用[48]；LIF 可影響大腦疾病和損傷中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和功能[49]。VEGF 具有促進腦血管生成、增加齒狀回的微血管密度、增加腦血流量以及增強向大腦輸送富氧血液的作用[50]。

3.1.6 骨骼肌—胰腺“對話”

現(xiàn)有證據(jù)表明，骨骼肌誘導的肌因子在胰島素刺激的葡萄糖代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用[51]，其機制可能與運動誘導的肌因子參與了β 細胞的運動適應過程有關(guān)。研究[5]表明，IL-6 是在運動環(huán)境中產(chǎn)生的最具特征的肌因子之一，它能與胰島β 細胞進行“對話”，增強原代胰島β 細胞增殖和葡萄糖介導的胰島素分泌。早在2011 年，Ellingsgaard 等[52]觀察到肌肉收縮釋放的IL-6 可誘導腸L 細胞和胰腺α 細胞分泌胰高血糖素樣肽1（GLP-1），從而促進胰島素分泌。近年來研究[53]發(fā)現(xiàn)，Apelin 作為一種肌因子，不僅可以提高胰島素敏感性和葡萄糖處理能力，也可以促進T2DM 大鼠內(nèi)源性胰腺β 細胞增殖，還可以通過減少中性粒細胞募集和胰腺星狀細胞活性減少炎癥和纖維化。運動誘導的趨化因子C-X3-C 基序趨化因子配體1（CX3CL1）對培養(yǎng)β 細胞中葡萄糖刺激的胰島素分泌有正向調(diào)節(jié)作用[54]。此外，過氧化物酶體增殖物激活受體γ 共激活因子1-α（PGC1α），Irisin 可以增強人和大鼠胰腺β 細胞中的胰島素生物合成和葡萄糖刺激的胰島素分泌[55]；運動誘導的肌因子FST 可在T2DM 模型的胰腺中高度表達，并可通過中和激活素（Activin）和Myostatin刺激胰島增殖、維持胰島質(zhì)量，以保護胰腺β 細胞的功能[56]。

3.1.7 骨骼肌—心血管“對話”

研究[57]發(fā)現(xiàn)，肌肉質(zhì)量和功能與心血管疾病風險有關(guān)。體育鍛煉/運動可通過肌肉釋放肌因子增強血管內(nèi)皮功能，改善線粒體生物合成，并增加骨骼肌和心肌中代謝酶活性等以改善心血管健康，降低心血管疾病風險。研究表明：運動誘導的肌因子Dermcidin 可通過控制心肌細胞凋亡調(diào)節(jié)心肌細胞的存活和功能[58]；FSTL1 可通過減弱心內(nèi)膜形成，促進內(nèi)皮細胞功能并刺激血運重建；CTRP15 負責保護心臟免受缺血再灌注損傷；Apelin 可以同時支持心臟功能并防止心肌肥大向心力衰竭轉(zhuǎn)變[59]。此外，運動誘導的肌因子還具有調(diào)節(jié)全身毛細血管的功能。例如，ANGPTL4 具有調(diào)節(jié)血管生成和血管通透性的作用[60]，F(xiàn)STL1 會對血管修復過程產(chǎn)生有益影響[61]。運動能上調(diào)miR-342-5p、miR-119 的循環(huán)水平，這有助于其對心肌缺血/再灌注損傷的心臟保護作用[4]。來自嚙齒動物的數(shù)據(jù)表明，運動也能對脂肪組織中的內(nèi)皮功能和血管生物學指標產(chǎn)生積極影響[62]。

3.1.8 骨骼肌—皮膚“對話”

Crane 等[63]研究發(fā)現(xiàn)：耐力運動可以改善小鼠和人類與年齡相關(guān)的皮膚變化；運動可通過骨骼肌AMPK途徑調(diào)節(jié)肌肉IL-15 的表達；肌肉AMPK 的降低可導致皮膚結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，而IL-15 注射模擬了運動對小鼠皮膚的一些抗衰老作用。該研究支持運動通過涉及肌肉IL-15 的機制延緩皮膚衰老的觀點。

3.2 脂肪組織—器官（組織）“對話”

在過去20 年里，人們對脂肪組織的理解發(fā)生了根本性變化。脂肪組織已經(jīng)從能量儲存組織（主要儲存甘油三酯）演變?yōu)榛钴S的內(nèi)分泌組織。研究表明，脂肪組織作為一種高度活躍的內(nèi)分泌組織能響應運動/身體活動產(chǎn)生和分泌多種脂肪因子（如Adiponectin、Visfatin、Leptin、MCP-1、TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-10、TGF-β 等），并以旁分泌/內(nèi)分泌的方式將信息傳遞到身體的其他器官[64]，通過改變脂肪因子譜，調(diào)節(jié)脂肪組織穩(wěn)態(tài)，干擾肝臟的正常信號通路對周圍組織和遠距離器官進行調(diào)節(jié)，對改善身體的能量和代謝穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要[65]。見圖3。

圖3 脂肪組織—器官（組織）“對話”示意Figure 3 Schematic diagram of adipose tissue-organs (tissues) "crosstalk"

3.2.1 脂肪組織—脂肪組織“自對話”

脂肪組織由不同的細胞類型組成。除了成熟的脂肪細胞外，脂肪組織中還存在其他細胞類型，如前脂肪細胞、內(nèi)皮細胞、肥大細胞、成纖維細胞和巨噬細胞等。其分泌的脂因子不僅可通過旁分泌和內(nèi)分泌的形式影響身體其他器官（組織），也可通過自分泌的形式對脂肪組織自身產(chǎn)生影響。

眾所周知，巨噬細胞分泌的細胞因子（如TNF-α）會影響脂肪細胞的代謝和分泌功能，且這種“對話”和“溝通”是雙向的，因為脂肪細胞衍生因子（如Leptin）也可調(diào)節(jié)脂肪組織中的免疫細胞功能。研究[66]表明，脂肪生成中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子是PPAR-c 和CCAAT 增強子結(jié)合蛋白（C/EBPs）。肥胖發(fā)生中促炎性脂因子的分泌不僅會損害其他器官，還會損害脂肪組織內(nèi)的脂肪生成。從巨噬細胞和脂肪細胞釋放的細胞因子（如TNF-α 和IL-6）已被證明可抑制脂肪細胞分化。

運動誘導的脂因子變化在多種生物過程中具有重要作用，包括但不限于食欲和飽腹感、胰島素作用、脂質(zhì)代謝、血壓、凝血和繁殖[64]。高脂肪飲食和久坐生活方式可改變脂肪組織形態(tài)（即脂肪細胞肥大和增生），進而導致脂肪組織低灌注、炎癥細胞浸潤和炎癥脂肪因子異常分泌。運動可激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)并刺激肌因子釋放，影響脂肪組織的質(zhì)量、功能和代謝表型[67]。

此外，在哺乳動物中，脂肪組織主要以2 種形式存在：WAT 和BAT。WAT 的主要功能是儲存和釋放能量，而BAT 的主要功能是產(chǎn)生熱量以維持核心體溫。在BAT 中，熱量產(chǎn)生是UCP1 介導ATP 合成解偶聯(lián)發(fā)生的[68]。運動會增加能量消耗和熱量產(chǎn)生，進而下調(diào)BAT 活性和WAT 褐變，而這一切與運動誘導的調(diào)節(jié)BAT 活性和/或WAT 褐變的脂因子有關(guān)。研究[63]表明，12 周的力量和耐力運動干預可增加正常體質(zhì)量參與者和糖尿病前期患者皮下WAT 中UCP1 的mRNA 表達。

3.2.2 脂肪組織—骨骼肌“對話”

作為胰島素刺激葡萄糖處理的主要目標，骨骼肌在胰島素敏感性中起關(guān)鍵作用。脂肪組織質(zhì)量增加與胰島素抵抗密切相關(guān)。在代謝疾病中，骨骼肌胰島素抵抗是脂肪組織功能障礙導致的促炎性脂肪因子、細胞因子和趨化因子以及FFA 釋放增加所致[66]。此外，脂肪細胞衍生的miR-27a 可以通過PPAR-γ 抑制誘導骨骼肌中的胰島素抵抗，表明脂肪組織來源的miR-27a 可能在肥胖引發(fā)的骨骼肌胰島素抵抗發(fā)展中起關(guān)鍵作用[69]。

研究[70]發(fā)現(xiàn)，來自脂肪組織的一些miRNA 可以調(diào)節(jié)骨骼肌細胞中的脂質(zhì)代謝和胰島素信號傳導。肥胖小鼠表現(xiàn)出高水平的miR-130 與BMI 相關(guān)。這種miRNA 調(diào)節(jié)骨骼肌中的脂質(zhì)代謝，抑制PGC1α 的表達，從而促進線粒體脂肪酸氧化和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（GLUT-4）表達，并增加胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運[71]。外泌體中的miR-227a 和miR-27a 能夠通過下調(diào)PPAR-γ信號傳導、改變骨骼肌細胞和脂肪細胞中的 PI3K/Akt活化來降低GLUT-4 表達，從而導致胰島素抵抗[72]。此外，miR-27a 已被描述為可介導巨噬細胞浸潤和核因子kappa B（NF-κB）的激活，誘導骨骼肌細胞炎癥，最終通過改變胰島素受體底物1 抗體（IRS1）和GLUT-4表達來影響胰島素信號傳導[72]。

研究[29]表明，運動誘導的脂肪因子變化可以調(diào)節(jié)肌肉和骨骼代謝，而運動介導的脂肪分解肌因子（IL-6、Irisin、LIF）的釋放可通過促進脂肪細胞褐變來刺激產(chǎn)熱，并通過降低全身性低度炎癥，改善機體的新陳代謝。

3.2.3 脂肪組織—肝臟“對話”

肝臟是脂因子的主要靶器官。miR-99b 或miR-141-3p 是從脂肪庫中釋放的[70]，miR-99b 能夠通過與肝臟中mRNA 的3 個主要非翻譯區(qū)（3'UTR）結(jié)合調(diào)節(jié)FGF-21 的表達[70]。此外，在全身低度性炎癥中，Leptin可以上調(diào)IL-6 和TNFα，并下調(diào)Adiponectin；高瘦素血癥會導致瘦素抵抗，從而限制肌肉脂肪酸（FA）氧化并減少脂肪組織中的脂肪分解[73]，而這種病理生理學反應可被身體活動有效抵消[74]。

3.2.4 脂肪組織—胰腺“對話”

T2DM 是由于胰腺β 細胞無法分泌足夠的胰島素來補償增加的胰島素抵抗。在疾病的早期階段，胰島素抵抗可通過增加β 細胞功能和質(zhì)量得到補償。隨著疾病的發(fā)展，由于細胞凋亡加速，β 細胞的功能和質(zhì)量發(fā)生惡化。因此，維持β 細胞功能和質(zhì)量是預防T2DM發(fā)病的關(guān)鍵[66]。

以前認為脂肪組織和胰腺之間的相互作用僅限于胰島素介導的葡萄糖攝取，從而導致脂肪細胞中甘油三酯的儲存增加?，F(xiàn)在公認肥胖個體脂肪組織中的促炎性脂肪因子分泌失調(diào)可導致低度慢性炎癥和胰島素抵抗[5]。研究[2]發(fā)現(xiàn)，脂肪組織中分泌的脂因子會因急性和慢性耐力運動而發(fā)生改變，這些運動可通過內(nèi)分泌樣作用影響胰腺β 細胞功能和T2DM 的病理生理學變化。

3.2.5 脂肪組織—血管組織“對話”

內(nèi)皮功能障礙是動脈粥樣硬化發(fā)展的關(guān)鍵步驟，其特征是抗動脈粥樣硬化分子一氧化氮（NO）的生物利用度降低、血管穩(wěn)態(tài)受損導致血管收縮增加、白細胞黏附、血小板活化、平滑肌增殖等病理生理變化[75]。更重要的是，脂因子（如Adiponectin、Leptin 和Visfatin等）已被公認為動脈粥樣硬化血栓形成疾病的促進劑。研究[76]表明，Adiponectin 可靶向血管內(nèi)皮，通過與T-鈣黏蛋白結(jié)合而引發(fā)器官保護功能。肥胖誘導的T-鈣黏蛋白與Adiponectin 的結(jié)合可減少內(nèi)皮細胞外囊泡的分泌。這會影響內(nèi)皮健康和脂肪組織細胞與遠處器官之間的細胞間通信，從而影響全身能量穩(wěn)態(tài)[76]。運動誘導的脂因子可激活血管內(nèi)皮細胞中抗炎信號通路，通過釋放經(jīng)典的血管活性因子（如NO 或血管緊張素Ⅱ）、控制纖溶因子（如PAI-1 和血管活性脂肪因子）促進血管穩(wěn)態(tài)[77]。運動誘導的Adiponectin 可在血管壁中發(fā)揮抗炎和抗動脈粥樣硬化的作用[66]。

3.2.6 脂肪組織—骨骼“對話”

脂肪細胞和成骨細胞來自共同的祖細胞——多能間充質(zhì)基質(zhì)細胞。多能間充質(zhì)基質(zhì)細胞可以分化成脂肪細胞或成骨細胞譜系，這取決于存在的調(diào)節(jié)因子。PPAR-γ 通路驅(qū)動向脂肪細胞生成通路分化，同時抑制成骨細胞通路，而激活骨轉(zhuǎn)錄因子RUNX2（runt-related transcription factor 2）和Osterix（成骨細胞特異基因）則有利于骨細胞的形成[78]。臨床研究表明，肥胖和瘦體重的減少與老年肥胖成年人骨礦物質(zhì)密度（BMD）降低、脂肪因子水平升高和虛弱程度呈正相關(guān)，全身性低度炎癥與BMD 呈負相關(guān)[79]，肥胖患者骨折發(fā)生率的增加源于脂肪組織體積膨脹產(chǎn)生的促炎性細胞因子導致的骨質(zhì)流失[80]。對931 項研究的薈萃分析[81]表明，Leptin 與BMD 呈正相關(guān)，Adiponectin 與BMD 呈負相關(guān)。多變量分析結(jié)果顯示，Adiponectin 是脂肪量與BMD 之間關(guān)聯(lián)的重要介質(zhì)[79]，而運動誘導的脂因子（IL-6、C 反應蛋白、Adiponectin、Leptin 等）的變化則能對骨轉(zhuǎn)換和BMD 產(chǎn)生有益影響[29]，并且這種表型可以通過體育鍛煉恢復[82]。

3.2.7 脂肪組織—腦“對話”

越來越多的證據(jù)表明，Leptin、Adiponectin、Apelin、Visfatin 等由脂肪組織產(chǎn)生并釋放到循環(huán)系統(tǒng)的脂因子可以穿過BBB 在大腦中廣泛表達[65]。Leptin 作為一種靶向下丘腦的內(nèi)分泌激素，可調(diào)節(jié)能量平衡、飽腹感、新陳代謝和體質(zhì)量，其信號傳導還可參與海馬神經(jīng)的可塑性變化[65]。Adiponectin 可促進胰島素敏感性，而Adiponectin 缺乏會加劇胰島素抵抗[83]。Leptin 和Adiponectin 途徑可以調(diào)節(jié)細胞增殖、存活和突觸可塑性，而Apelin、Visfatin 等脂因子對神經(jīng)炎癥機制具有深遠影響[65]。研究發(fā)現(xiàn)，體育鍛煉不僅可以通過誘導這些脂因子分泌，改善血脂、脂肪組織炎癥和胰島素抵抗來有效減輕肥胖和代謝綜合征，而且可以有效對抗Leptin 抵抗[43]，增強海馬神經(jīng)發(fā)生[84]，改善記憶缺陷和淀粉樣蛋白沉積，減少抑郁癥狀，恢復成人神經(jīng)發(fā)生，改善突觸可塑性和認知功能[85]。

3.3 骨骼—器官（組織）“對話”

像骨骼肌、脂肪組織一樣，骨骼也具有內(nèi)分泌功能——產(chǎn)生和分泌骨因子。運動誘導的骨因子除了通過自分泌形式調(diào)節(jié)骨骼穩(wěn)態(tài)、引導骨細胞適應和修復，使整個骨骼系統(tǒng)不斷適應變化的外環(huán)境外，還可通過內(nèi)分泌的形式對非骨器官產(chǎn)生影響[86]，在調(diào)節(jié)全身穩(wěn)態(tài)、能量代謝和認知功能等方面發(fā)揮重要作用（圖4）。

圖4 骨骼—器官（組織）“對話”示意Figure 4 Schematic diagram of bone-organs(tissues) "crosstalk"

3.3.1 骨骼—骨骼“自對話”

骨骼是一個不斷重塑的動態(tài)器官。骨組織中的成骨細胞和骨細胞分泌的骨因子可以自分泌的方式對成骨細胞、破骨細胞和血管生成發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，從而影響骨的形成[87]。其中，OCN 是由骨細胞分泌的一種活性多肽，對羥基磷灰石具有高親和力，并負責其在骨骼中的鈣磷儲存[88]，在調(diào)節(jié)骨代謝中起重要作用。FGF-23由成骨細胞和骨細胞產(chǎn)生，可以調(diào)節(jié)磷酸鹽代謝[87]。骨細胞分泌的SOST 可抑制Wnt/β-catenin 信號通路，進而抑制成骨細胞分化、增殖，具有強有力的抑制骨形成的作用[89]。骨保護素（OPG）通過與核因子κ-B 配體受體致活劑（RANKL）結(jié)合并阻止其與RANK 的相互作用對骨骼起保護作用[34]。

研究[86]表明，骨細胞可通過響應機械刺激機制精細調(diào)節(jié)SOST 水平。免疫組織化學分析發(fā)現(xiàn)，機械負荷與SOST 陽性骨細胞染色減少、骨形成、骨體積的增加有關(guān)[34]。此外，還有證據(jù)表明，運動可調(diào)節(jié)RANK/RANKL/OPG 通路，進而對骨骼健康產(chǎn)生有益影響[34]。

3.3.2 骨骼—骨骼肌“對話”

如本文3.1.3 所述，骨骼肌響應運動所分泌的肌因子可顯著影響骨代謝和修復。同時，骨響應運動所分泌的骨因子也可向骨骼肌細胞發(fā)出信號，調(diào)控骨骼肌的結(jié)構(gòu)和功能。有研究[34]指出，身體活動通過機械應力可同時調(diào)節(jié)骨因子和肌因子的分泌，在骨骼—骨骼肌“對話”中發(fā)揮核心作用。在運動過程中，一方面，骨因子OCN、OPG 和FGF-23 釋放增加而SOST 分泌降低，另一方面身體活動刺激肌肉組織產(chǎn)生的IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-15、Irisin 和BAIBA 增加而Myostatin 分泌降低。這些機械和生化信號確保了骨骼和骨骼肌之間的通信[34]。因此，骨骼和骨骼肌不僅在生理學上相互依存（如肌肉發(fā)達與高骨量并存），在病理學上也存在相互作用（如骨質(zhì)疏松癥和肌肉減少癥）[90]。

骨源性OCN 可向骨骼肌細胞發(fā)出信號，促進葡萄糖和脂肪酸的攝取和利用，同時刺激骨骼肌分泌 IL-6；IL-6 再次反饋給骨細胞以增強OCN 的釋放[84]。羧化不足的OCN 可導致收縮后葡萄糖攝取的胰島素依賴性增加，而缺乏OCN 的小鼠肌肉量減少。OCN 有助于運動過程中骨骼肌的營養(yǎng)吸收和分解代謝[88]，運動誘導的OCN 足以逆轉(zhuǎn)小鼠衰老過程中發(fā)生的骨骼肌功能下降[34]。骨骼肌質(zhì)量的維持取決于合成代謝和分解代謝之間的平衡，它們共同決定了肌肉蛋白質(zhì)的水平。Mera 等[91]觀察到，老年小鼠肌肉纖維中的OCN信號可促進蛋白質(zhì)合成，而其他肌肉合成代謝激素可激活 PI3K/Akt/mTOR 通路，從而刺激蛋白質(zhì)合成和骨骼肌肥大，表明OCN 對運動過程中刺激骨骼肌中Akt磷酸化起關(guān)鍵作用[92]。

骨源性FGF-23 是FGF 家族的獨特成員，不僅可以調(diào)節(jié)磷酸鹽和維生素D 的代謝，而且參與骨骼肌的多種適應性變化。研究[86]表明，慢性運動可以上調(diào)骨骼肌中FGF-23 mRNA 的表達，增強骨骼肌中的線粒體功能。此外，F(xiàn)GF-23 給藥可顯著降低骨骼肌中的ROS水平。這些結(jié)果表明，F(xiàn)GF-23 在骨骼肌健康中起重要作用。

SOST 是一種非常有效的成骨Wnt 信號傳導抑制劑，對骨細胞具有特異性。然而，近年來研究發(fā)現(xiàn)，血清SOST 水平與骨骼肌質(zhì)量呈負相關(guān)[93]，并證明骨骼肌是OCN 的新來源。這一令人驚訝的發(fā)現(xiàn)將骨骼—骨骼肌“對話”的復雜性提高到一個更高的水平，因為肌肉中產(chǎn)生的SOST 可以與骨骼中產(chǎn)生的SOST 協(xié)同作用，并加劇以骨骼和骨骼肌同時喪失為特征的病理狀況的典型脆弱狀態(tài)，如骨質(zhì)疏松癥[34]。另有研究[90]發(fā)現(xiàn)，運動可以下調(diào) SOST 和Dkk-1（Dickkopf-1）的血清水平，這標志著骨骼肌和骨骼之間可以通過運動產(chǎn)生重要聯(lián)系。

3.3.3 骨骼—腦“對話”

作為機械敏感器官，骨骼在生物力學、身體—環(huán)境關(guān)系和神經(jīng)系統(tǒng)通信中扮演著重要角色。運動誘導的骨因子不僅能夠?qū)崿F(xiàn)與周圍神經(jīng)系統(tǒng)（PNS）的間接“對話”，而且能穿過BBB 與大腦進行直接“對話”。

研究[86]表明，大腦是OCN、LCN2、SOST、Dkk-1和FGF-23 等骨因子的重要靶點，運動對大腦產(chǎn)生的一些有益影響可能與這些骨因子與大腦之間的“對話”有關(guān)。因此，通過運動刺激骨因子的釋放有助于改善大腦的結(jié)構(gòu)和功能。

動物研究[94]表明，OCN 是大腦發(fā)育和發(fā)揮功能所必需的。在懷孕期間，母體循環(huán)中的OCN 可穿過胎盤并調(diào)節(jié)胎兒大腦發(fā)育。OCN 的循環(huán)水平和大腦的認知功能與年齡密切相關(guān)，這表明OCN 可能也是遏制與衰老相關(guān)的認知衰退所必需的[86]。有文獻[86]報道，OCN 可以穿過BBB 直接作用于腦干和海馬，影響血清素、多巴胺和去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)的合成，并抑制主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）的合成。因此，OCN 可能對學習、記憶和認知功能的調(diào)節(jié)產(chǎn)生積極影響。臨床研究[95]發(fā)現(xiàn)，血漿OCN、執(zhí)行功能和認知功能之間存在正相關(guān)關(guān)系。此外，還有研究報道，低水平的OCN 與中年女性通過磁共振成像觀察到的腦微結(jié)構(gòu)變化有關(guān)[96]，有氧運動和聯(lián)合運動均可增加小鼠和人血清OCN 水平[97]。據(jù)此可以推測，OCN 可能是調(diào)節(jié)運動促進大腦健康的因素之一，運動誘導的OCN 可能會在運動預防焦慮和抑郁、改善與年齡相關(guān)的認知衰退、防治阿爾茨海默?。ˋD）中具有潛在的治療調(diào)節(jié)作用[86]。

研究[86]表明，在正常情況下，循環(huán)血液中至少50%的LCN2 由成骨細胞釋放。LCN2 具有多種生理調(diào)節(jié)功能，其中包括調(diào)節(jié)中性粒細胞對病原體的反應、腎小管細胞氧化應激、胰島素釋放和能量代謝，以維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)。LCN2 還可以穿過BBB，與下丘腦神經(jīng)元中的黑皮質(zhì)素4 受體結(jié)合以抑制食物攝入[87]。另外，目前已經(jīng)證明SOST 與低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5 和6（LRP5/6）結(jié)合并抑制Wnt 信號傳導，而Wnt信號可調(diào)節(jié)突觸可塑性和記憶，并與AD 等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機制有關(guān)[86]。Dkk-1 在小鼠海馬中的過度表達會導致學習和記憶受損，Dkk-1 蛋白表達增加可能會導致腦缺血、癲癇和神經(jīng)退行性病變過程中的腦細胞死亡[86]，而長期運動會降低Dkk-1 的血清水平[98]，進而對腦的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生有益影響。

盡管上述證據(jù)表明，運動誘導的骨因子能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)進行“對話”，但骨骼和神經(jīng)系統(tǒng)之間的“對話”是雙向交流的，除腦可以接受骨因子的調(diào)節(jié)外，骨骼也可以直接接受周圍神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，間接接受中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。研究[86]表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)對骨骼的調(diào)節(jié)機制主要是通過下丘腦-垂體釋放激素來介導的。例如：促卵泡激素（FSH）和促甲狀腺激素（TSH）可以直接調(diào)節(jié)骨重塑；催乳素（PRL）可通過抑制成骨細胞增殖和骨礦化調(diào)節(jié)骨骼穩(wěn)態(tài)；促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）可通過刺激成骨細胞增殖促進骨形成；生長激素（GH）可通過刺激調(diào)節(jié)骨骼發(fā)育IGF-1 和直接作用于骨細胞來間接刺激骨生成，而抗利尿激素（ADH）和催產(chǎn)素（OT）可以通過相反的方式調(diào)節(jié)骨代謝；褪黑激素通過促進成骨細胞分化和生成來調(diào)節(jié)骨穩(wěn)態(tài)；下丘腦弓狀核（ARC）產(chǎn)生的神經(jīng)肽Y（NPY）可通過外周位點的特異性效應調(diào)節(jié)骨穩(wěn)態(tài)[86]。

3.3.4 骨骼—胰腺“對話”

目前已證實，至少有2 種骨因子（OCN 和LCN2）與葡萄糖和能量代謝有關(guān)。OCN 可刺激胰腺β 細胞產(chǎn)生和分泌胰島素，而LCN2 主要通過激活大腦中抑制食欲的信號來影響能量代謝。此外，還有研究[34]表明，SOST 可抑制Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路，在胰島素抵抗、炎癥因子減少和代謝紊亂中發(fā)揮核心作用。

OCN 可分為羧化完全骨鈣素（cOCN）和羧化不全骨鈣素（uOCN）。其中，uOCN 可進入循環(huán)系統(tǒng)激活包括胰腺、腦和睪丸等多組織生物學功能[99]。多項臨床研究[29]表明，運動后uOCN 增加，其效應包括增加胰島素分泌和敏感性以及葡萄糖攝取。橫斷面研究[97]表明，抗阻訓練可引起uOCN 增加，同時降低HbA1c、胰島素抵抗和血糖。

3.3.5 骨骼—腎臟“對話”

骨源性FGF-23 是血清磷酸鹽水平的重要調(diào)節(jié)劑，它可以通過控制磷酸鈉轉(zhuǎn)運蛋白的表達和插入腎臟的近端小管膜增加磷酸鹽的排泄[86]，并可通過與腎臟中的FGFR1 和共受體Klotho 的復合物結(jié)合，抑制磷酸鹽再吸收并抑制1,25(OH)2D3的產(chǎn)生[87]，還可通過下調(diào)1α-羥化酶（維生素D 激活酶）調(diào)節(jié)腎臟中的磷酸鹽排泄和腸道磷酸鹽的攝取[90]。

3.3.6 骨骼—血管組織“對話”

骨骼在很大程度上是一種機械敏感器官。在骨穩(wěn)態(tài)和再生過程中，成骨細胞和軟骨細胞釋放的血管內(nèi)皮生長因子A（VEGFA）可促進內(nèi)皮細胞（ECs）的增殖、存活和遷移。內(nèi)皮細胞是表達VEGF 受體2（VEGFR2）的主要細胞群。血小板衍生的生長因子-BB（PDGF-BB）是破骨細胞前體分泌的血管生成因子，可以誘導H 型血管形成，從而刺激骨形成[87]。研究[100]表明，機械負荷刺激后這些因子在血漿中質(zhì)量濃度升高。此外，運動后釋放的成骨因子IGF-1、FGF-23 和Follistatin 相關(guān)蛋白1（FSTL1）也可改善血管系統(tǒng)的內(nèi)皮功能，并與心血管疾病的改善有關(guān)[4]。

3.4 肝臟—器官（組織）“對話”

肝臟是機體能量代謝的中心器官，介于能量儲存和利用之間，因此在生理（運動、禁食、食物攝入）和病理生理（代謝綜合征、糖尿病、肥胖、惡病質(zhì)）條件下都會受到挑戰(zhàn)。運動期間肝臟受胰高血糖素與胰島素比率變化的影響，會釋放多種肝因子（FST、SeP、Fetuin-A、ANGPTL4、FGF-21、IGF-1、IGFBP1 等），直接或被包裹在外泌體中釋放到血液[101]，并被血液循環(huán)攜帶至肝外組織或器官，通過提高胰島素敏感性、增加葡萄糖攝取、降低血漿甘油三酯濃度、調(diào)節(jié)膽固醇穩(wěn)態(tài)，改善炎癥和線粒體功能，重新平衡自身和其他器官，在調(diào)節(jié)能量平衡中發(fā)揮作用，以維持糖脂代謝穩(wěn)態(tài)。見圖5。

圖5 肝臟—器官（組織）“對話”示意Figure 5 Schematic diagram of liver-organs (tissues) "crosstalk"

3.4.1 肝臟—肝臟“自對話”

肝因子可以自分泌方式作用于肝臟自身。運動可通過促進脂肪分解增加FFA 的釋放，并增加胰高血糖素與胰島素的比例，從而導致肝臟cAMP 水平升高。在肝臟中，過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）等轉(zhuǎn)錄因子和其他轉(zhuǎn)錄因子被激活，導致肝因子NGPTL4、FGF-21 和FST 轉(zhuǎn)錄活性的產(chǎn)生和釋放增加。通過PPAR 的脂肪酸信號傳導可能有助于肝臟中FGF-21和ANGPTL4 的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，其效應包括增加肝脂肪氧化、減少肝脂肪生成[101]。

研究發(fā)現(xiàn)，運動對肝臟FGF-21 表達有直接影響[102]，有氧運動可增加FGF-21 mRNA 在肝臟中的表達[103]，自主跑輪運動可減輕小鼠肝臟炎癥、降低高胰島素血癥和肝臟脂肪酸水平[104]。這些研究表明，肝臟在運動期間可以自分泌的方式對自身的代謝進行調(diào)節(jié)。

3.4.2 肝臟—腦“對話”

在生理學上，由FGF-21 受體（FGFR1c、FGFR2c或FGFR3c）和單通道跨膜蛋白β-Klotho 組成的復合物可通過FGF-21 信號作用于下丘腦背側(cè)調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律行為的腦迷走神經(jīng)復合體[105]。FGF-21 可以進入大腦并激活下丘腦-垂體-腎上腺軸釋放皮質(zhì)酮，進而刺激肝臟糖異生，通過下丘腦室旁核中的FGF-21 受體發(fā)出信號調(diào)節(jié)單糖攝入和對甜食的偏好[106]。FGF-21 還被證明可以通過改善海馬突觸可塑性和大腦FGF-21 信號傳導來預防肥胖大鼠的認知功能下降[107]。在病理學上，IGF-1 可能在酒精性肝?。ˋLD）并發(fā)的抑郁癥中起作用[47]。

在下丘腦中，F(xiàn)GF-21 發(fā)出的信號可以調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律行為和葡萄糖的攝入。另有證據(jù)表明，運動誘發(fā)的FGF-21 釋放對神經(jīng)元具有直接保護作用[43]。還有文獻[108]報道，嚙齒動物運動訓練后中樞和外周IGF-1 水平也有所增加，進而促使海馬中的BDNF、突觸可塑性標志物（如突觸素和突觸后密度蛋白）表達，并對健康大鼠的空間和厭惡性記憶產(chǎn)生積極影響。

3.4.3 肝臟—脂肪組織“對話”

肝源性FGF-21 在脂肪組織中能對能量消耗和全身葡萄糖代謝產(chǎn)生深遠影響。血管生成素樣蛋白3、4 或8（ANGPTL3/4/8）可促進人類肝脂肪變性，并作用于脂蛋白脂肪酶（LPL）以調(diào)節(jié)血漿脂質(zhì)水平[109]。此外，肝臟在脂質(zhì)過載的情況下，還可通過直接分泌miRNA 調(diào)節(jié)脂肪組織代謝[110]。

運動或體力活動可以通過影響肝因子釋放防治代謝紊亂和脂肪生成。目前已觀察到FGF-21、Fetuin-A、ANGPTL4 和FST 參與肝因子和脂肪之間的“對話”機制[111]。研究表明，運動誘導的FGF-21 可能會增加脂肪組織褐變[101]，改善全身胰島素敏感性，控制血糖，增加脂肪組織脂肪分解及能量消耗[112]，還可在運動調(diào)節(jié)脂肪組織Adiponectin 釋放、防止血管炎癥和動脈粥樣硬化斑塊形成方面發(fā)揮積極作用[113]。

ANGPTL4 可在人和小鼠的脂肪組織和肝臟中高度表達。它可通過抑制脂蛋白脂肪酶活性調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，從而減少甘油三酯衍生的脂肪酸進入組織并刺激脂肪組織的脂肪分解[114]，同時它也是支持血管生成的重要細胞因子[60]。運動誘導的ANGPTL4 可作為肝臟衍生的信號傳遞到外周組織，可在脂質(zhì)分配、FFA 攝取或釋放，以及改善葡萄糖代謝中發(fā)揮作用，并可與降低T2DM 風險和改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)聯(lián)系起來[115]。Ingerslev 等[116]報告，單腿運動可使受試者脂肪組織和肝臟中的ANGPTL4 mRNA 表達增加，進而在代謝性疾病中發(fā)揮調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的作用。還有文獻[117]報道，在運動期間血漿ANGPT4 水平僅略微增加，而在運動后增加更為明顯，并與運動強度和持續(xù)時間相關(guān)。因此，ANGPTL4 可能有助于運動后脂肪組織的脂肪分解，但這種作用會隨著時間的推移而消散[118]。

3.4.4 肝臟—胰腺“對話”

肝臟和胰腺在葡萄糖代謝和體內(nèi)平衡中起互補作用，這種互補作用在很大程度上依賴于肝臟和胰腺之間的“對話”。研究[119-121]表明，作為能量儲存以及葡萄糖和脂質(zhì)代謝的重要器官和全身能量穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器官，肝臟可以通過與多個組織的相互作用感知和應對營養(yǎng)過剩和缺乏，在胰島素抵抗和T2DM 發(fā)生發(fā)展中具有核心作用。肝臟分泌的ANGPTL8 可控制胰腺β 細胞增殖和質(zhì)量增加[119]；肝細胞衍生的Kisspeptin1（KISS-1）在胰高血糖素的控制下，能轉(zhuǎn)運到胰腺并與胰腺β 細胞中大量表達的KISS-1 受體相結(jié)合，從而抑制cAMP 的產(chǎn)生和胰島素分泌[120]。FGF-21 能夠誘導胰島素敏感性和體質(zhì)量減輕[47]；ANGPTL4 能抑制胰脂肪酶，進而減少脂肪的吸收，還可作用于WAT，刺激脂肪分解并降低脂蛋白脂肪酶（LPL）的活性 ，減少脂質(zhì)在WAT 中的積累[16]。

研究[121]表明，運動誘導的肝因子FGF-21 的增加可通過胰高血糖素的機制引起全身FGF-21 水平增加。在T2DM 動物模型中，爬梯運動后FGF-21 水平顯著增加[122]。Lee 等[123]報告，12 周的運動可降低血糖異?；颊叩腇etuin-A 水平，并改善葡萄糖代謝。Fetuin-A 水平的降低可以預測巨噬細胞和脂肪組織中與炎癥TLR4（Toll-like receptors 4）信號傳導相關(guān)的基因表達的改變?；谶@一證據(jù)，通過運動下調(diào)TLR4導致的Fetuin-A 降低可能是肥胖、NAFLD、NASH 和T2DM 患者運動誘導抗炎作用的潛在機制。此外，運動誘導的FST 可以調(diào)節(jié)胰腺的胰島素和胰高血糖素分泌[101]。長時間的耐力運動促進胰高血糖素與胰島素的比例和FFA 的增加，通過激活ATF4/cAMP/ PPARα 和cAMP 信號通路，觸發(fā)FGF-21、FST 和ANGPTL4的產(chǎn)生和釋放[111]。這表明，運動誘導的肝因子產(chǎn)生和釋放對改善胰腺功能和糖脂代謝具有重要意義。

3.4.5 肝臟—骨骼肌“對話”

肝源性FST 作為一種多功能分子，可以作為肝臟與胰腺、骨骼肌或脂肪組織聯(lián)系的紐帶。運動可以觸發(fā)肝因子的分泌，包括FGF-21、FST、ANGPTL4 和熱休克蛋白72（HSP72）等。FST 與Myostatin、胰島素、IGF 以及睪酮協(xié)同作用在調(diào)節(jié)肌肉肥大中意義非凡[124]，而ANGPTL4 可調(diào)節(jié)肌肉中的脂肪酸攝取[101]。研究[111]表明，單次耐力運動可以顯著增加肝臟FGF-21 mRNA 的表達。薈萃分析[125]表明，無論體質(zhì)量如何，在急性運動后循環(huán)FGF-21 質(zhì)量濃度都會暫時增加。此外，在10 周內(nèi)進行有氧運動會增加肝臟和骨骼肌中HSP72 的表達，從而改善T2DM 大鼠的全身胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝[126]。

此外，運動誘導的肝因子還可與骨骼、腎臟、心臟、血管組織、腸、眼、皮膚等器官或組織進行“對話”。然而，目前尚缺乏令人信服的證據(jù)，限于篇幅不再贅述。

4 結(jié)論與展望

隨著對運動在人類健康和疾病發(fā)生發(fā)展中作用的關(guān)注，運動誘導的細胞因子作為調(diào)控身體代謝穩(wěn)態(tài)的新機制，已成為當代體育科學和運動醫(yī)學研究的熱點。然而，迄今為止，人們對運動因子及其與器官（組織）之間“對話”作用的認識還十分有限。最初認為，骨骼肌作為一種具有內(nèi)分泌功能的器官，可響應運動而產(chǎn)生和釋放肌因子進入血液循環(huán)，對全身其他器官產(chǎn)生影響。但根據(jù)近年來文獻報道可知，骨骼、脂肪組織、肝臟也可被視為內(nèi)分泌器官或組織，響應運動分泌骨因子、脂因子、肝因子，與肌因子一起構(gòu)成復雜的“運動因子網(wǎng)絡”，通過“對話”或“交互作用”機制對代謝信號轉(zhuǎn)導途徑進行調(diào)控，以維持身體的代謝穩(wěn)態(tài)。運動因子、器官（組織）“對話”概念的提出進一步拓寬了人們對運動健康促進機制的認識，可能會為運動生理學研究開辟一條全新的路徑。

運動作為一種“多效藥”和“復方藥”，可同時影響身體多個器官，而身體不同器官（組織）也會同時對運動作出響應，其機制除經(jīng)典的神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫網(wǎng)絡調(diào)控外，運動誘導的肌因子、骨因子、脂因子、肝因子等運動因子在器官（組織）之間“多層次”“多路徑”的“對話”作用不可小覷。了解運動因子如何從骨骼肌、骨骼、脂肪組織和肝臟分泌和釋放，以及它們?nèi)绾巫饔糜谶h端靶器官，將有助于建立運動、新陳代謝和健康之間的聯(lián)系，可以為運動裨益健康提供新的證據(jù)。然而，身體內(nèi)的細胞因子數(shù)以千計，許多新的運動因子仍有待確定。本文描述的運動因子可能只是“冰山一角”，但就這些運動因子而言，仍有一些問題需要進一步闡明：①運動因子釋放的確切機制；②運動誘導運動因子釋放的量效關(guān)系；③急性運動、慢性運動、耐力運動、抗阻運動與運動因子釋放的關(guān)系；④基線健康水平對運動因子釋放的影響；⑤運動因子“對話”的精確調(diào)控機制；⑥運動因子的協(xié)同作用。相信隨著研究的深入，運動因子復雜“對話”的本質(zhì)必將浮出水面，以進一步揭開運動裨益健康的神秘面紗。